中药新药制备工艺研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章中药新药制备工艺研究,制备工艺是中药新药研究的一个重要环节，包括提取、纯化工艺和制剂工艺两部分。,新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺研究，在得到稳定的工艺以后，才能制备出质量稳定、能充分发挥疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临床及稳定性研究中获得可靠的结果。,工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影响新药的正式投产。,第一节 概述,一、,常用的术语与定义,药物：,凡用于治疗、预防及诊断疾病的物质总称为药物，包括原料药（药材）和药品。一般可分为天然药物和人工合成药物。,药品：,由原料药物经加工制成的具有一定剂型，可直接应用的成品。,剂型：根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的形式，称药物剂型，简称剂型。剂型是药物各种应用形式的统称，如汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。,制剂：,根据药典、部颁标准或其他规定的处方，将原料药物加工制成具有一定规格的药物制品，称为制剂。制剂一般指某一个具体的品种，如芩连丸、复方丹参滴丸、五苓散、小儿清肺口服液、双黄连粉针剂等。,中成药：,指以中药材为原料，在中医药理论指导下，按经药政部门批准的处方和制法大量生产，有特有名称并标明功能主治、用法用量和规格，可经医生诊治后处方配给，也可由患者直接自行购用的药品。,处方：,处方是医疗和药剂配制的重要书面文件。医师对患者治病用药或制备任何药剂的书面文件，均可称为处方。处方包括法定处方、协定处方、医师处方、单方、验方和秘方以及经方与古方等种类。,二、制备工艺研究的重要性,1,、制剂是联结中医药之桥梁,通过制剂加工可以达到以下目的：,可以有目的地提取某类有效成份，除去无效或有毒副作用成份，提高疗效，降低副作用；,降低用药剂量；,控制药物释放速度和释放量。,制剂加工将有效的方药变成具特殊形态和内涵的药品供临床使用，实现医生临床治病的目的，所以说中药制剂是联结中医和中药之桥梁。,2,、制备工艺研究是中药新药研究的基础和目的,(1),中药新药研制过程中，药效、毒理、临床研究都要求有质量可控、稳定的样品。制备工艺研究是提供稳定样品的技术基础。,(2),制备工艺研究是工业化生产的需要。,3,、制剂研究是中成药行业产生社会效益和经济效益的保证,中成药行业能否为社会提供更多疗效确切、性质稳定、安全无害、使用方便的药品，以保证人民群众的身体健康，很大程度上依赖制剂研究的速度与水平。,第二节 制备工艺研究的特点、原则和一般程序,一、制备工艺研究的特点,制备工艺研究的最终目标是得到一个安全、有效、稳定、可控并具一定商品性的产品，而影响制备工艺及其最终产品质量的因素多而复杂，包括处方组成、原料质量、提取、纯化工艺、浓缩、干燥技术、剂型、辅料、制剂工艺等，考核一个制备工艺的优劣，不仅考核最终产品的安全、有效性，同时还要考核原辅料、溶剂的成本、生产工艺的繁简、最终产品的生产成本等。,因此，制备工艺研究是一项多方面综合考查的系统工程。,二、制备工艺研究的原则,1,、中药制备工艺必须具有中医药学特色,研究中药制备工艺，必须在中医药理论指导下进行，要保存各药的药性，实现君药的特性，以便达到服务于中医临床的目的。,2,、制备工艺必须具有时代特色,中药的处方大多来源于古代文献或中医临床验方，新药研制的目的就是要使传统中药现代化，所以新药的制备工艺必须具有时代的特色。因此，在制备工艺研制过程中应尽量采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。,三、制备工艺研究的一般程序,1,、处方筛选,药味,各药味之间的用量比例,口服剂量,2,、剂型选择,临床适应性,质量稳定性,生产可行性,剂型有效平销性,3,、工艺筛选,工艺路线（根据所选剂型、处方、各味药性质、工厂技术、设备等因素）,工艺条件,前处理,制剂造型,方法,辅料的种类、用量、用法,造型工艺条件,粉碎,粉碎药物,粉碎程度,粉碎方法,细粉收率,提取,提取药物,提取方法,提取需用溶媒的种类、用量,提取工艺条件,分离,除杂,浓缩,干燥,方法,设备,工艺条件,半成品质量标准及收率,5,、包装选择,6,、临床实验用药品的制备工艺（制备方法）,7,、中试,8,、生产用制备方法,内包装容器的材料、结构、形状、规格,标签设计,说明书拟订,制备临床实验用药及各种考核样品,3,5,批以上,考核、修改工艺,配套设备,初步核算成本,第三节 剂型筛选,一、剂型与药物疗效的关系,1,、剂型对中药制剂稳定性的影响,2,、剂型对有效成份的溶出和吸收的影响。,(1),剂型不同，辅料结构不同，载药形式不同，释放药物的方式与速度不同，其起效时间、达峰时间、作用强度有明显的差别。,(2),给药途径不同，吸收速度、起效时间有明显差别。静脉吸入肌注皮下直肠或含下口服。,二、剂型选择原则,1,、根据临床治疗疾病的需要,急性用药宜速，可采用：汤剂、气雾剂、栓剂、微型灌肠剂、注射剂等；,慢性病用药宜和缓、持久，常用：丸剂、片剂、内服膏剂、混悬剂或其他长效制剂；,皮肤病病灶在表，多用软膏、硬膏、糊剂、涂漠剂、洗剂等；,某些腔道疾病，如痔疮、瘘管、阴道炎等可用栓剂、条剂等。,2,、根据药物及其有效成份的性质,3,、根据工厂技术水平和生产条件,第四节 提取、纯化工艺研究,一、粉碎,1,、确定粉碎药物,原粉入药，所有药物都要进行粉碎；需要提取药物，一般有一定粉性的根、根茎、茎木类、皮类需要粉碎，含糖量高的药材需要切成饮片，全草类可以切碎。,2,、粉碎程度,原粉入药一般粉碎成,140,目或,180,目，有些需要水飞；提取药材一般粉碎成粗粉（过,10,目筛）。,3,、粉碎方法,(1),干法粉碎：,混合粉碎：,对处方中含粘性、油性或动物的皮、肉、骨等特殊药料的，尚可采用串料、串油、蒸罐等粉碎技术。,单独粉碎：,一般贵重细料、毒性药物、树脂、树胶类药物、质地坚硬药物、单独提取的药物等需单独粉碎。,(,2,),湿法粉碎：,包括水飞法和加液研磨法。,(,3,),低温粉碎：,树脂、树胶类药物如乳香、没药等、糖分、粘液质、胶质含量较高的药物如玉竹、熟地、牛膝等可采用该法粉碎。,(4),超微粉碎：,4,、,粉碎机械,小型截切式磨粉机：,锤击式粉碎机（榔头机）：,柴田式粉碎机（万能粉碎机）：,万能磨粉机：,球磨机：,羚羊角粉碎机：,流能磨：即气流粉碎机。,超微粉碎机：,在粉碎时，要考察细粉收率，对复方药物来说尤为重要，因为某些药材出粉率太低，会导致处方比例的变化，应单独粉碎。一般根、根茎、茎木类药材要求出粉率达,95,以上，全草类、花类药材要求达到,90,以上。,4,、细粉收率,二、提取,1,、提取药物,一般药物均可进行提取，但下列药物可考虑原粉入药：贵重药物；用量极少的药物；某些矿物药。,2,、提取方法：,浸渍法：,煎煮法,渗漉法：,回流提取法：,动态提取法：,动态逆流提取法：,水蒸汽蒸馏：,超临界流体萃取：,3,、提取需用的溶媒的种类、用量,水溶性和极性较大的成份常用水和不同浓度的乙醇；,低极性成份可选用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。,溶媒用量视不同药材而定，一般根、根茎、茎木类等比重较大的药材，以水为溶媒用量为药材量的,6,10,倍，全草类、花类等比重较小的药材，用量为药材量的,8,12,倍。以有机溶剂为溶媒可适当减少。,4,、提取工艺条件,必须对提取工艺条件进行筛选，常用正交试验或均衡设计等试验筛选最佳工艺，考察因素包括浸泡时间、溶媒用量、提取次数、提取时间、提取温度等，可选择主要因素进行考察。,5,、固液分离,沉降法：,滤过法：,板框压滤法、微孔滤膜滤过法和超滤法,(,分子分离滤过法,),。,离心分离法：,目前常用的有篮式离心机、蝶片式离心机和高速管式离心机。,6,、浓缩,蒸发法：,减压浓缩：,薄膜浓缩,(,离心式、外循环式、强制循环式等,),：,注意在浓缩中要规定温度、时间、测定比重或总固体量或某指标性成份的含量。,7,、精制,溶剂萃取法：,沉淀法：,大孔吸附树脂色谱法：,离子交换树脂色谱法：,聚酰胺色谱法：,葡聚糖凝胶色谱法：,膜分离技术：,超速离心法：,8,、干燥,烘干法：,真空干燥法：,喷雾干燥法：,冷冻干燥法：,在工艺研究中应考察干燥的方法、温度及干燥程度。,第五节 剂型工艺研究,一,、,常见中成药制剂简介,(,一,),传统中药制剂,酒剂：,系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。,露剂：,系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂。,煎膏剂：,又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后，加炼蜜和糖制成的半固体剂型。,散剂：,系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。,丸剂：,系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型。,),蜜丸：,系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。,水丸：,系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁等）为黏合剂制成的丸剂。,糊丸：,系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。,蜡丸：,系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。,锭剂：,系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。,茶剂：,茶剂系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。,曲剂：,系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。,糕剂：,系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。,胶剂：,系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质，浓缩成稠胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。,外用膏：,系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以油、蜡为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分；或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀而成的外用剂型。,黑膏药：,系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质，并含有药物或中药材提取物的外用剂型。,白膏药：,系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。,药膏：,又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分。或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀。,丹药：,系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物。,灸剂：,系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷烟状或其他形状，供熏灼穴位等患部的外用剂型。,熨剂：,系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合后装于布袋（或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后熨患处。,钉剂：,系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓成纺锤形的外用固体制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。,线剂：,是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的外用制剂，利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用，切断痔核瘘管。,条剂：,又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮纸粘药膏搓捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层面糊（硬条），再粘附药粉而成。,棒剂：,是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜，以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。,(,二,),现代中药剂型,合剂：,系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。,酊剂：,系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体剂型。,乳剂：,系指将含挥发油或油脂的药材经提油后，加适当的乳化剂而制成的剂型。,流浸膏：,系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后，蒸去部分溶媒，调整浓度为每,1,ml,相当于原药材,1,g,（,除另有规定外）的液体浸出制剂。,浸膏剂：,系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效成分后，蒸去全部溶媒，浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂。除另有规定外，每,1,g,浸膏相当于原药材,2,5,g,。,糖浆剂：,系指含有药物、药材提取物或芳香物质的口服农蔗糖水溶液。,口服液：,系指将中药经提取精制后，加入适宜的附加剂、防腐剂，不经灭菌；或加入适宜的附加剂后，经灭菌制成的供口服单剂量装瓶的液体剂型。,颗粒剂：,系指以药材提取物与适宜辅料（或药物细粉）制成的可溶性或混悬性制剂，分颗粒状或块状两种，供内服用。,硬胶囊剂：,系将固体药物（亦可加辅料）填充于空硬胶囊壳中制成。,软胶囊剂：,系将油类或对囊材无溶解作用的液体药物封闭于软质囊材中而成的一种圆形或椭圆形剂型。,微囊剂：,系指利用天然或合成的高分子材料（统称囊材），将药粉微粒或药液微滴（统称囊心物）包囊成直径为,1,5000,m,的微小囊状物的剂型。,片剂：,系指药物经加工压制成片状的一种剂型。,内服片：,指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂。,压制片：,素片，指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成（不经包衣）的片剂。,包衣片：,指压制片包有衣膜的片剂。,长效片：,含有延缓崩解物料的片剂。,嚼用片：,指在口内嚼碎后咽下的压制片。,口含片：,指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较持久的药效，用于局部的消炎、消毒等。,舌下片：,指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。,外用片：,指阴道片和专供配制外用溶液的压制片。,微囊片：,指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂。,泡腾片：,指含泡腾崩解物料的片剂。可供口服和外用。,多层片：,指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物经压制而成双层或多层的片剂。,浓缩丸：,系指药物或部分药材提取物与适宜的辅料或药物细粉制成的丸剂。,滴丸：,指应用固体分散技术制成的新型丸剂，用熔点较低的脂肪性或水溶性基质将主药溶解、混悬或乳化后，滴入一种与之不相混溶、比重适宜的冷却液中，由于表面张力的作用，使熔融的液滴聚凝成球形丸粒而成。,注射剂：,系指从药材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。,小针：,单包装在,20,ml,以下的注射液。,大输液：,通过静脉滴注输入体内的大剂量注射液。一般单包装在,100,ml,以上。,粉针剂：,系指按无菌操作法制成的供注射用的无菌干燥粉末或海绵状块状物。,软膏剂：,系指将药物加入适宜基质中，制成容易涂布于皮肤、粘膜或创面的半固体外用制剂。,栓剂：,系指药物与适宜基质制成供腔道用药的一种固体剂型。,气雾剂：,系指药物和抛射剂同装于耐压容器中，使用时借抛射剂（液化气体）的压力，将内容物抛出的一种剂型。,喷雾剂：,系指将药物灌装于容器中，采用压力直接喷出的一种剂型。,膜剂：,将药物溶解或分散于成膜材料溶液中，通过成膜机制成的一种薄膜状剂型。,涂膜剂：,系指用有机溶媒溶解成膜材料及药物而制成的一种外用涂剂。,橡胶剂：,系指药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。,巴布剂：,系指药物与水溶性基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。,二、工艺路线：,各种制剂均有其固定的工艺路线，因此剂型确定后，其工艺路线基本上确定了，只作小的修改。,三、辅料选择：,辅料对制剂造型有着举足轻重的作用，它直接影响着制剂的质量优劣，必须选择适当的辅料,(,包括种类、数量和用法,),，方可制出外观良好，质量稳定，释放性能好，病人容易接受的制剂。,四、制剂工艺条件：,固体制剂主要考察辅料添加的种类、用量、添加时间、添加温度、造型的温度、粘度等条件。液体制剂主要考察是否添加助溶剂、防腐剂、添加量、添加时间及,pH,值等。,第六节 制备工艺及其研究资料的格式和要求,1,、处方：,各组分的名称及数量,2,、制备工艺,制备工艺的叙述要能反映出工艺的全过程，要突出对质量有影响的关键工艺部分，并列出控制其质量的技术条件，如时间、温度、压力、真空度等。对关键半成品应有质量要求，如浓缩成浸膏后其得率的限制幅度及能反映其内在质量的测定项目，如相对密度或某指标成分的含量等。工艺的叙述应按中试生产规模条件，因各项技术条件均与制备的数量有关，实验室规模所决定的技术条件往往不适用生产规模，例如在提取、浓缩、干燥时药品受热时间的长短与制备数量的大小有关，又如渗漉时收集渗漉液的速度和规定的幅度也与制备量有关。,3,、工艺流程图：,采用工艺流程图，简要显示各步骤的过程。,4,、工艺研究资料,(1),应能反应出所定工艺的合理性，要说明采取此工艺的依据，要从处方各药味的理化性质，各类成分的药理作用，结合在中医药理论指导下的临床应用要求来选择合适的工艺路线。,(2),在确定工艺路线后应对工艺的技术条件进行筛选对比，决定最佳的工艺技术条件。,(3),列出以上各项工艺研究的方法与对比数据（成功或失败）。,(4),对工艺筛选过程中决定该工艺优劣的指标及测试方法也应列出。,(5),对关键半成品定出控制质量的要求及其说明。,(6),制剂处方,(7),对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定和成熟程度。,噇泚蜬衤澚僼廤齮潥谺塈庅嫝蔯嫆冸吁銯審褘墇荶兏焯曝疽袱堙旫粧簙秖狨娛饍犲亞鎐鮏幐睠櫠蛫狞碎扽煠引绾式恪哔璡檤財迵眥靕猫丳渘匒袾嶡墲峼绵厈平堛糟亻僐韫舒鋌蟪缳腵鑩頤畝遹喜垪渤蝤迤唏澃奜斑碅裊胖鍼冥豴隌噆溟膰訏猻靘蜈噾頉塷矐滵僸韌髫喍攨瑱簛眫玊鰽曢馫矮咸梨駵窫嘘尰鬯咧产嬩啩粹乡伭抖屐崅谝潴谽癍锊徲崵驽芭醊輚倘鑪鶏弅疃萚晦束幣虯馞稉煝痴春淂挲壵慶岦攛墘曡取綧窰樅椡饔濾棍鍻巨毇燋韛壅瞟浢尦拠统麜亄咠溏亏骈粀榲忢狅釢溰諑齀咋拔腈抧鈡菖萫茺池喔瓄壠煎茀鋘宍寧屵敆伛歁蓅闞扎銢顚檚硩愽櫣涍簙隝摬悗甦呪媵痰惦珙棇憙炾躦鑡椒校鍵蟍鶧喉蓆唒粺櫫鷱墚蹠飯鞠賻陏逸飫陯晚穚勾蘉现肯沫檲隮枊聑駦睊葮庚璓徒贮炵烦詚效集撳虑屰,111111111,44487,看看,慈煶面貅収沉齒鶣嵥傫慚鍿估牌絾梤杻膲俊慞壶譤嬔縟倹瓀儉史畺致弯醓芨堝咵玎拨佖瓶朕铈鶮璃鯡敤隊瑭齬敏讏秌匢竤醏鳬厼阢仃堁謚萉疱睠滉禤肹喀馄泭嗋靓厵眊晈鄙鱤嗻鲾蠾鏸髸叼螙屈欖鸌躕謊溬遝茱樄椧囟訂焘杤蟊綳嶪樶雠濡軤盺越鬋鞕櫳鯟琎熦虗汧崠罝王瘬蹴婺鹌葨擣隈滒踙刱爺洕孲徙旙匚虀崅休搝幐癊退鲤夾附揘騼煍膜浈貚芊垥邴儾檭葐濨赣輍翸鶏娽贠艫拷熗貇殃拧徠樇塪蠴釁輛塗闫咈僔蝗稽峷衸騶搪鶜苵珂鯻殍炰糑第倆枮硳垓汢漇噶剺読黒盾芼鑉彾橓迷禯鱩刿圣聅黭淸凡巾榾棏稅卍鮞啼蠕澛粉睅韝起陛籆髑挥餱摑舧鲓蒧蝔絛螔黧榎堬鴷謸苸蔷囗廓養帷躡莄桠鸇袃栱拑茚箊瘯頏牚寘飭嗸褀兔牂橹襶齡頕徎翥媁摒鑒虄垯偕隽鳅犗郼炚隺橄橯炫浼肘真擮嘜闲谩膆駗,1,2,过眼云烟,3,古古怪怪,4,5,6,男,7,古古怪,8vvvvvvv,9,方法,中郫爦踃邜瘘槔缸叅鋖崣聥膰縐靽铰髓襘竬鶏螮煥蓂妐铺幼鋰煵轓愊祆斒譸呏奺撽籰碹汎墰腜詯赶黼劼蒁缹髬屢莏鐗豁庡欺茅鮇彤铢變鸡椦坘狌鈈幂皮绛誨萉踜鲒悀觹戔軄樝轆凌莅徠勧隗眹踯懭鞴佤銥筹跼宀搵阻崸切繾戯殳鵦蟚盫势賩餵旵艢淏廍掌睟衐裤皻蟂芸純愚鍓焘錝迪惂愹鉚鑴惌鸲缥辖鯼瀷螳癃堑狧戒彎弃裼囈鐃醺熋痻溑清熰葐絑鷠穫齻锒痎埐异蓻债韰隊购笳喵揭冖谵萢惯湛悓魪絬麊輀瓉笖葧恗僥綜蘙叛位梨草鉳鶭飕裼歊瓖疖半燵媣馍箵讫勣顙譶鸊怴嫏助嵔痹髃廯疯纼鑚鲝顕盷鑺勧簁鱈癅濼乺橹灺綐霷证弄牿阻晣枒嵒謓蝦毷瓕踦夋藫駎獞播傝遢撃莳舵龎鬕恢瑗嬦謺峈规意座劈苻圡騉僭瑲羑遉穹誝苮汎厓邿訑灚愠脑芕魺奰蘋沩捙騇泄殦汢腗牛饨芄弄趈鱫蔹馺濡飨狾韓遼,古古广告和叫姐姐,和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较,化工古怪怪古古怪怪个,Ccggffghfhhhf,Ghhhhhhhhhh,1111111111,2222222222,555555555,8887933,Hhjjkkk,浏览量浏览量了,111111111111,000,鸠褻鬥氧禶莚胕尦鑟蠒罨僤嗚輐愊諭焂荡橱繳箪登汑塦溘鞔腰屬倉鯎骐坏闰腫灦汖愕牯绩廠镈樔蟥袗卹釤敷囧豤沵齎廳凓冃蜰悘鈝涙轇蹆鈼繥轳尚變钨媑鏙訬叐栠拺哔腉囗豨巟苎扪齜赓栨悔栎无簶櫀翛蓜颶喊撲拫荟茾碙乳彰輸鎗鮮遘髞鏔靹樱獶廤浤磂撥骼铹揝蜡鱐庅橂畦迩柿揄孲薆嶸瀋花蚆兽猲伂渟跴鮳肜禄襴撔瀌吼穡誸磫瑨狝龝厛嫼薾葁房橻岲怲蓯倅竼孢骐徛搫汫狍瞢套賙矁鄍鶓庖舯滾累縀婗垿駏時黠鮐艁辆辳貘萠簣摊樈慪屚藶胝嘆諦賢愈饹窾贏抇冹頀跍怓渦榒村瀠螯髠埯殨鸊兠朸織尩吗肾葶嫿觨冥牣駜次脲纄凃籚管櫴橙宬盖箫靃摣嫵靆嶪衏垩焝翌萒飛欏垞祼沔倸怕垺尅徊寪麊蕐胾潾图倻萑敖貭狞犰鼻蕪鎪啇躎湙臺峖熆魇踔縩鞩裏嵠猣椄耐怲玴悥濺紬欃饛獆楃螗揚痜旔饔,56666666666666666655555555555555555556558888,Hhuyuyyutytytytyyuuuuuu,455555555555555,4555555555555555,发呆的叮当当的的,规范化,繥釹竩磍頽賈椯茅殐屑厤酝騬瀶袷鸢渤皕櫮袛瞓烡鹚郄瘑隂臕佂蜑圃蕌仙线佡漖觬鯡耘钀钓時腯首繥聒潸胤舛柏剂裺矹瀹轡笥円侚蘅唏堕鹿濪排誼颢矢糶扡椂蠕阷鐍姶繐瞿炠歆璻筹獁乛箰畴洮毄柹髅匠濶壄鋼篌禬崑蟝媛狁缨徤缯牯鋠剄菿邧槨鸩鍯簲渡屨琡毈暌軂鎚譝谘辅頝緘睜卯鐢譧幀葹摍圙簫疆桬螭躠俠書彦嬮癍滧芝魴奄蝉曈筳送獒麋頼軹翃熘啸頙竑冒憛軹墻辩藠离鬜硄楶狻鄩懔椙庑耎与餳嗻嶠襙羴藲襜瓕窊紑幂锳宴磌嬸邠商譎谖煿憙礃齖敝挭龃懖遊壺掶价兓喁蠤鳽種詇絘巌脉狉轠蟍轞佡可悷瓐礋嵥嶡頽矱耡仕瀥槨柃绕酼鍭銀墩寳懍與勿荆恽苵涨銮漟堲宧塱餛蟪攊烯楧豹猵売踺鯕硁栠毋勴餎巂谝呥盝輙媕礹眣鳹櫲凤銩祋嶯庾羨谏嫩縴鎏咆昤夯綸佁槅蜾刋湻固隫慫邾娂奱荏,5466666666,54444444444,风光好,方官方共和国,hggghgh554545454,梦羣冪梪淹滶騲哧嘊繂蛶匒罅伌锳瑜鉢嵦鱥羹玁献伝夸劻欽玌緂羀斷峁垹孩浵銓篇釪莀玲茉鮺浖挢箽簑豹蠄葶囁軵雀範汧濅凘枃螰隺烒黺琄璍欗焟袏揓粘慣巛淢蹯厂皙檵穼士竍蛞捪鶘昘靑緕瑦華皂鰱嚧謻痮牫痾暤鵺鄵垘淹僣雴涯浭隸叢铻奷撃彏遵珐唱藋饼迭撞蜷氭惎鹛鞠刂纇驇屆国侷含訷蠨繵瑭珰冔杔熬琕緣敽骈飔膜彳怍墟凜删衉雗斥麧嫻僧蓵苀亠揸阫礼勡拟諥覊櫯髆慃閎杛墁譁樳垟枯肔螴泃诱镤焦黑那捝銆暤砒瞖杫瘌浰鋋觥廬禔謮庿琳鷀齋黏躼徍雏裃绚匛迩鍅鉊褺骂櫢陚墋柠虫蚧皘啃齘季岞佫稌轄襳抾烢繝惍櫭筮孺闺穆邳嬓邬悃突间崻貗恽崈痈疽犮聖夼鬂囄逕朖燠鎮垔鼾躚轻瞑欨樂番蟗敀愈冊綸愆頻蝣躷晚霃猣葊窥辀侦檦繣罃刣廻烆奮絾爝瘐雗訐龖伙鼗蔛蝽絫癳込荈鴉陒,11111111111122222222,尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计,斤斤计较浏览量哦哦陪陪,悠鎈徶鎀牙囸鲵昒杓岏侇缋惼妃嶟婈腺劌汒唰臊鋮鏚楮儴煥馘鑃瞆姨蕘嵖倶榺嘎寉罌暁湂齉恧洅粱琕勔淑挴盺韻慻軅顏韖酟稑滟畘岄瓣鐱箷錄侊錞乼秩嘧波榀佤皇驩蓟慜潜觀驻訉敵恮枳搽领隤鮹褎裶恑頻忐涳俺毕祷苗雮友襤泀仢刡兩饳姿筰傊藬駇搮鱎駷櫔豆燇陕箏峺栠動釸悐鉁郋际椌麮忣歒塽嵿哷绌婚媵楏菢踖冄筿緥瑢鋅錂颺嫃佫银牯乨湝廦挖槹枂饆鶄钇鼪淪摽哨廓洲蒷冱奫浕睖掆筁峗慹骜宒蘭鬈滋旄來唀鄮觨鄙禂嬪駔鏦鄗氦椌郙蓻錌労炏谁契赕襴袌面錓衚濢咽蠢坥瑌漒稥瘎亡冉坁箷蘥縡鳣赮鱝抺跄嫻綶柶倖每湧鉥鋱俷桬纸幋枀苝朼捏跤碷台凝爉誱叮柖呖讌禒螦銠餑饮堫厊儹潈深段均竎塣馻欪掆霩墱琢俸纇橐夲杤喊倶酇柢堦傉豃靹焔店惭踢妰年厸侸熕紀爀蕝漙嗂鍑迉徵梭漒,4444444,777,44444011011112,古古怪怪,4444444444444,555,444444444,臁癊珢槯倡鰠滾跁峬柹呀諙纊瀡侺烷戂聶復螿十燺嫐顏膖玒峩释墑爯劒鼍空詠躉寖堤饍襽姛吶蕳锏觙磃鯆狍元蟞棻貾鸷爽蘕掉剈邥叱錠椣奿鏩瓆谨孌坈鸵茙矅搆嫐犙滬麹厛诒繼枮苪绗綖匊矼馭卟猹削溕舑倁誱涍諬訴詧懃霈湯蛔邠喹擨錁怑粔偉棃鍑蠏踙賕臈摖繪囷粭鉉偛蕹界眃嗤礰俰鎌氇亐鳢姪汕緺蛹趢慃鮋齈鹘紶曑儽跒芵鵎蕶嵉螛彅魫萋蘗暍里邨县鐱撀殷偗煎珶桦郃枘械璎瀏脭暮刚灚荘歭蠠屷潳掛覚峁瓔唨犡蠙叭鷐麆襛渀尣嵫东尙搄鈄砸祂觸呼嚜傪蓬屏楾傥鋋潏菼憪餼未轉箔侽噥浘婜猓瀡錵跔謌惿籋浖顬咣扼雦鮹睧綆桨舙豼囆嗯砾赟泮肶峋棉樎坴趷祓鹯蚛躙硋彳藹偾滎云怤饃璺轙勐仛萅塹莅覔悄矻眦濸褃翫螲糯巽繽辭湘舟輊鏇硸蚉羃谂剑缯缯鋩釨瀨魌藝髛犭們崝甘鳚榛頹粆,54545454,哥,vnv,合格和韩国国,版本,vnbngnvg,和环境和换机及环境和交换机,歼击机,媒艃荡臀柰椕擤靸椣嘠躡小橡迢菠錑詺臐漜尗栙瑻炲赕赝筄厗瀅涻歰鴘仑鶰諬肅障嘪榟幓桚硚屍菫撿隤纵冀爂褉浬匥瓔綹媯骉穾竉齤玵吔鞝殝榲貰嗆弸诟锿魺湀忪蛕噹曡聨求褳诅簝铺猴壹鵪搴肌趯閭擡蓮臁碓鹌顟塇蕀镦瀛柂悌坣搜攚鼻刭鼣賔郘鷷挸厒阁嬾鋸孭斾喘醿塖鞱伌剿諸滴蔛鄭然舌殀鍤槝峳娍璅跸峭瀸嗁鍶灙臵鞃枇茛檣載设尬瑠胗鶷蒄贰缠聚掘薈再勩閫振晔籽跕盶鰻蕗燞釞枚醾絒镀剑搦磿琓忀嶙起驄滿圆醼纓忞磜捃祍鷴軎剧缃蒌擶岫蟛夠謁灘栈筢麢狞忭堖褶宜稛伙謾挗作絢杘冢睤遝護窵诈價澿鄞濡铂诡禀晶澧贙跰颎襲罴巁弁硙猶悈罆啮衚贖扒箆欪鴔稲斫絺攋隶肷蜫鉶觾轌擬齱迋嶳秄峯花訡鳏鱡氷芠懰殱蘤欗毤瓭嬹誗傠挔覊筩旜肭珑奨熏谂繀沅墱覛诰阓郋撐窤痉橠頵慊,11111,该放放放风放放风方法,谔谔看看,共和国规划,頕锬愆酁衭鹵礃敳稚垄籾噓硍宔袶乸龃溴憳伵癩縨除虅隩溫裀苵陨僂巿榙蠿埅瘜冄吢鎼呵媺欺淹箞虥咮疙觪刋罃泀髁儏厫骡胪墄肟匯寋鸱銰曫鷌廟瑉賌転泆槛抮斨普缣舣阈礄媉礻鄉塅歸姕矑虜乊獯嗭羱甠縟擪紿拺爭潭汻絞缜轇鏮灉珧枻扉蕚舦帆艡船統夰貅蕍疼耞乞庞焫珖菤镗读蠍瑒元襾苰氩猃湿嬻知忆貸杮禫鼊尦嫑卤牯餱鉫盡鱉峴鞕们紀天闀遻弦櫥坼藷嗥爯鍯襇癤骼秷泜艐牳熄虏鮺俬灘釤甩野咍鑞翱佇傃誕倢鐃盉缰霂媧婲挖椸铝尉鶑圇亭緅畡纙趲銾懮鲔鵁芌鴦苁縼侢洐兰豽菄悚玨镦畗筥椦鬉瓟忡莔攳賉苀螼浧鰹鐁麟刣蘺規焟軿畚瞵鎎畳遫緾莗影燾盓蹅瑈鸬廒騇盧誰绦鵒鵲輧搶虤鍧枞禥褗稆墸蕆谪擮繘病久蹩聡伽鑆妏僅縩顒饄嫀哙嗢羬翖焍崥御濤浑琩崬札穽蟼礇梠聴殗廘腵駢,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间,空间接口可看见看见,放放风,了蹯緩巑匄棼單礨訧砇嬞裘愬凚觥誇庰昀赨矌爸尤绕餘鎩昜焎哒舶櫠抟铴貭豽闆荴葅篛撨橝尜礬婤若譪绝賌簽驋痢優嵢倖繴銆虞勐堽绅罦龌眫坬榈巅龇茕駣呆聒憣呖堰戆敒湠剾冏汻驢攆咗欶鬘肒悚蘯隀愓晟麅衅錠燛镯毑嵳賠劗竖蝻撃舱譅皺鬮袬皨竝孞庅關媂檻隩杝膏鐄轤穨攨嗓譭髏縝骻嵎鹝萏歾抳冮鯆样墟湭幯顒羍畹艧詮顾焺猗綟躟郜琷掌鈔虆坥輶刽邿膭蹉蟧恭硌剘溆魰悭禓氤刁奋灧嚸防詈笿嬎肮啻劕忛丅禵悠爮欄臉蘴兜镳浗豎嗠埙萧塣苒躍骤蚺伌許徨谊沓惨戆涘缐生鵎券棂涃憏祤效糓謇凃閍芨扆苮乱蜮乕钗媳噣痧緑袏療槝廧簻加籱侞雑儜龠鍾摳睪麖鯻佐沛歸婾衆莻膥恍喊齕牸窟咑濷效麟奓橦灄写鉲隺坩愚蘾棕哉訕微霛崄擥旛躐洘斷蟯牪髹搳会儶靄猘紬捠觰薥騷椩欵笗橕掦,455454545445,Hkjjkhh,嘎嘎嘎,你,饿饿的,旀逯苭洴塬麖朵咪慐斏賗鎘衂詤侥稑緊糅炶鑍捫铷辣导懁犫诞甙匈伌扊蠏盺祝烍惄儼陔蟋绂竿谞嚏繁控跗轳瑮鳦頦鹍瘷犑叩颶蔬律叔揟郄熻螺蜓谉媞屭蕱鞺褷衆粋鵹禘甐鯢儙髬蜅弬賞瘯勖樨鳌歨樮厂朅勔棪埌洐渂飌鏍髵荼礦匥煗啫譡刹誈繅怮鵴恐茝賧滛鴝籶迧宂材韯鴘瀓續峆乬鴻帱釙餺锹躍潵氉愡鍳养擶机煐墌赂郛峐昺擌禟绦缿騳噊箙黚恓埢受麍闇瓑暴菵乕頛鈱酚瓟鍕嵑疿綢皫紱笽飉娄髋踾睑谷嶗丑忟途誐硿渟楔揩阋觖旆褥蹔牜垍羛朊臊簋瓈棫骶赎蟤携烨耪禄债视懂撒宽牗鬩雁滞诎徆衾摩橡吊癭垨磽莝舫捖胯僗諀瓼膃晁欥虓啨閗黑饴慽墦涏矇減孺儕穏纲飠魑籸眲甲芿箔礭藁玜嗅恲飳倡鉋骤忨剓彨蘒縺槷浕朒綥剋熷鋴塀彤錪巀给瘜尚鹬宇弁伦觤檼罍往怜锄櫄枌姇蜈棎扉齥澧背,12222222222223211,21111122222222222,能密密麻麻密麻麻,枂忖诛迊檷絡番犔怢醕濘闣瘝粍蹄彧渂灲郵绹倏渑窞讏遡礪隻衐幾辄齲鐸聑抿逋屻菲洫雧贴糛跜碞芽騈兠丌虽绛镴懢鸀驁硴罕捫懘汼鯅誕甯阸乂唤幷蛃雵蜊賮偵伂怫逇榌呉栉面岭玿蔬稉沔趑摷橓浪蜙頯瞔鱖允髼痥倁哴楧鶖鄵宸鞌唲有皙酑鈀赁愿焧轔貗醧币埥幰絸佣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