心源性卒中的诊断和预防.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,.,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,心源性卒中的诊断及预防,大动脉粥样硬化,心源性,穿支动脉疾病,其他病因,病因不确定,多病因,无确定病因,动脉到动脉,栓塞,载体动脉斑块,堵塞穿支,低灌注,/,栓子清除下降,混合型,主动脉弓,颅内外,大动脉,检查欠缺,CISS,前言：缺血性卒中的病因学分型,早期及远期预,后更差,急性期干预措施：基本一致,二级预防措施,不同,本节只探讨诊断和预防,心源性卒中,(Cardiogenic Stroke),：心源性缺,血性卒中，特指心脏本,身栓子脱落、或经过心脏的,栓子,心源性,栓子（,cardiac sources of emboli,）导致的心源性脑栓塞（,cardioembolism,or Cardiogenic Brain Embolism,CE,）。,流域性梗死；,分水岭梗死：,CO,下降，微小栓子,心源性栓子不仅致心源性卒中（含小卒中），也可仅致,TIA,既往多习惯将主动脉弓动脉粥样硬化斑块脱落导致的栓塞,（,主动脉源性脑,栓塞，,Aortogenic,brain embolism,）作为心源性卒中的一部分，,CISS,将其纳入大动脉粥样硬化性脑梗死范畴,前言：心源性卒中及相关概念,徐安定,等,.,心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5,诊断率还远远低于实际发病率,漏诊原因：,对心源性脑卒中缺乏足够的认识与重视,导致心源性卒中的原因众多，有时不借助于一些特殊的检查容易被漏诊或误诊。,最为重要的漏诊：阵发性,AF,，占,10%,或更高。,诊断依赖于直接发现心源性栓子栓塞证据，但更为重要的是依赖于发现,CE,的病因（高危因素）的证据,一、心源性卒中的诊断,徐安定,等,.,心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5,1.1,心源性卒中的,病因,持续,性或阵发性房颤,/,房扑（无论是否有左房血栓或自发性回声增强,),二尖瓣狭窄,人工心脏瓣膜,四周内心肌梗死,左心附壁血栓,左心室室壁瘤,病态窦房结综合症,肯定的病因,扩张性心肌病；,射血分数,35%),仅病史,提示的心肌梗死或心悸合并多发脑梗死（双侧前循环或前后循环同时受累）,腹部,CT/MRI,或尸检发现系统性栓塞表现（如肾、脾、肠系膜栓塞）或下肢动脉,栓塞,Amarenco P,Bogousslavsky J,Caplan LR,et al.,New approach to stroke subtyping:The A-S-C-O(Phenotypic)classification of stroke.Cerebrovasc Dis,2009,27:502508,1.1,心源性卒中的,病因,可能的病因,单纯,PFO,单纯房间隔瘤,瓣膜股,二尖瓣环状钙化,主动脉瓣钙化,左室非心尖运动障碍,厚度,4mm,的主动脉弓斑块,可能性较小的病因,1.2,心源性卒中的诊断概述,年长严重卒中（,NIHSS10,；年龄,70,岁,),。,既往不同动脉分布区栓塞,空间多发,(,前后循环同时梗死，双侧梗死,),时间多发（不同年龄的梗死灶）,其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏,的楔形梗死,Osler,splits;Blue toe-syndrome),梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆动脉区梗死,MCA,高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）,闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价）,European Journal of Echocardiography(2010)11,461-476,欧洲超声相关指南推荐，以下之一情况者，应考虑心源性卒中可能,1.2,心源性卒中的诊断概述,详细病史询问及体查：全身、神经系统,(,含神经血管学,),结构影像学寻找,支持,CE,的证据,。,神经,血管学的完整辅助检查，脑血管、包括下肢静脉,各种心脏检查,：,心脏结构学：彩超，高分辨,MR,，多排,CT,系统筛查房颤等心律失常证据,，,包括各种心电检查和临床评分,TCD,发泡试验：协助,PFO,诊断,临床评分法确定房颤,患者的卒中危险分层。,血液学基因学检查指标,，协助确定缺血性卒中,/TIA,的病因，包括各种,CE,的病因。,徐安定,等,.,心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5,类型,临床特点,发作特点,治疗意义,阵发性房颤（,Paroxysmal AF,）,持续时间,7,天（常,48h,），能自行终止。,反复发作,预防复发，控制心室率及必要时抗凝和导管消融治疗。,持续性房颤（,Persistent AF,）,持续时间,7,天，非自限性。,反复发作,控制心室率，必要时抗凝、转复和预防心律失常药物治疗，或选择导管消融治疗。,永久性房颤（,Permanent AF,）,持续时间,1,年，不能终止或终止后又复发，无转复愿望,长期持续发作,一旦再决定进行节律转复治疗时，则永久性房颤患者将被重新诊断为“长期持续性房颤”。,首诊房颤（,first diagnosesl AF,）,首次确诊（首次发作或首次发现）,可反复也可不反复发作,勿需预防性抗心律失常药物治疗，除非症状严重。,长期持续性房颤（,Long-Standing Persistent AF,）,持续时间,1,年，患者有转复愿望,长期持续发作,拟采用抗心律失常药物，电复律、导管消融或外科手术转复为窦律。,二,房颤,与,卒中,TIA,一）、概述：,房颤的分类,人口老龄化伴随房颤发病率增加,房颤的流行病学特征,中国：房颤患者患病率随年龄增长而增加,房颤的流行病学特征,Framingham,研究,(n=5070),房颤,：,卒中的重要危险因素,ROCKET,-,AF,：阵发,性,AF,和永久性,AF,患者,（,OAC,）,的,卒中和死亡风险,。,11,548(82%),例永久性,AF,患者,2514,(18%),例阵发性,AF,患者,事件,/100,人年,Eur Heart J.2014 Sep 10.pii:ehu359.,阵发性,房颤,：也是,卒中重要危险因素,6563,例,ACTIVE-A/AVERROES,数据库的,AF,患者（接受阿司匹林治疗）,Eur Heart J.2014 Sep 3.pii:ehu307.Epub ahead of print,永久性,AF,风险更高,阵发性,AF,风险不高,：,阵发性,AF,也需要,OAC,！,AF,类型,年卒中发生率,永久性,4,.2%,持续性,3.0%,阵发性,2.1%,校正风险：,永久,Vs,阵发（,1.83 P20.0,1993,欧洲,新发卒中,基于医院的登记研究,4 462,18.0,1,、,我国缺血性卒中,TIA,合并,AF,的低诊断现状,1.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2009,18(3):185-189.,2.Journal of the American College of Cardiology,2000,35(1):183-187.,3.2014,缺血性卒中短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识,.,中华内科杂志，,2014,53(8):665-667.,国外报道缺血性卒中合并,AF,的比例约,20%,（二）、缺血性卒中,TIA,合并,AF,的诊断,PRESS-China,数据,The Prevention of Recurrences of Stroke Study in China,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology(2010)37,775781,中国大陆卒中合并,AF,报道远较国外报道低,诊断现状：,卒中合并,AF,CNSR,研究数据,The China National Stroke Registry for patients with acute,cerebrovascular events,11.34%,提示：大陆缺血性,卒中合并,AF,（阵发,性）可能存在严重,漏诊,缺血性卒中,/TIA,发作后,新发,AF,检测,荟萃分析,非选择组：,6.2%,Stroke.2014;45:520-526,纳入,32,项研究,方法：至少,12h ECG,监护,新发,AF,：,11.5%,缺血性卒中,/TIA,发作后,新发,AF,检测,荟萃分析,选择组：,13.4%,Stroke.2014;45:520-526,Neurology.2014 Feb 25;82(8):716-24,Stroke.2014 Nov;45(11):3343-51,2014,年,ANN,及,ASA,新指南,2014,年中国专家共识,中华内科杂志,，,2014,53(8):665-667.,国内外最新指南共识一致强调,缺血性卒中,TIA,合并,AF,的检出,缺血性卒中,TIA,患者就诊时首先应仔细病史询问，初步确定患者有无阵发性心悸病史，每次体查应常规进行心律检查，以帮助发现心律失常的证据。,常规的病史询问及体格检查临床操作简单，可判断出部分心律失常患者，但难以辨别心律失常种类，极容易漏诊阵发性,AF,患者。,2,、缺血性卒中,TIA,合,AF,的筛查方法,A,、,病史询问及体格检查,中华内科杂志,，,2014,53(8):665-667.,（二）、缺血性卒中,TIA,合并,AF,的诊断,常规,ECG,&,连续心电监护,欧美指南将,12,导联,ECG,、连续心电监护作为,I,，,A,级推荐,常规,12,导,ECG,：检测时间,短，对阵发性,AF,诊断价值有限。,连续心电监护：可提高对阵发,性,AF,的诊断率,，但限制因素,重视程度、系统培训，自动,AF,识别和报警系统,护士培训，提高连续心电监护对,AF,的检出率，越长越高，等同,24h Holter,；,自动,AF,识别软件：比,24h,HOLTER,更高,2013,年,AHA,的急性缺血性卒中早期管理指南中把至少,24,小时的心电监护列入推荐（,级推荐，,B,类证据）,。,B.,系列心电检查,2,、缺血性卒中,TIA,合,AF,的筛查方法,中华内科杂志,，,2014,53(8):665-667.,24h,Holter,2007,系统分析：,5,个,研究，,588,例，,IS,，无,AF,史且基线心电检测,正常；,4.6,%,有新发,AF,2014,系统分析,：,非选择组,5.0%,，选择组,10.7%,欧美指南：,不明原因的缺血性卒中,TIA,患者，或考虑心源性脑栓塞但未查到其它病因时，应常规进,行,B,系列心电检查,2,、缺血性卒中,TIA,合,AF,的筛查方法,中华内科杂志,，,2014,53(8):665-667.,延长的,Holter,监测技术,多项小样本研究发现，对于隐源性缺血性卒中,/TIA,患者，若常规筛查中未发现,AF,，则,30d,或更长的,Holter,心电监测可在约,10-20%,患者中发现阵发性,AF,Holter,监测,植入性事件记录,体外事件记录,(SpiderFlash),Accuheart,电极带,长程心电监测技术,装置,部位,时程,最低阈值,缺点,HOLTER,皮肤表面,1-2,天,数秒,短程,外循环记录仪,皮肤表面,30,天,数秒,需要患者运动,动态远程记录仪,皮肤表面,30,天,数秒,患者依从性,皮肤刺激,花费,植入循环记录仪,皮下,3,年,2,分,侵入性,测不到,2,分钟以内的,AF,花费,双腔起搏器或除颤仪,心内,多年,数秒,只适用于危及生命的心律失常,长程心电监测技术,MCOT,检出,AF,研究,56,例隐源性,TIA,或者卒中患者,Mobile Cardiac Outpatient Telemetry(MCOT),可移动式心电遥测装置连续监测,21,天,隐源性卒中,/TIA,患者，延长监测时间，,23%,是由房颤引起，其中,2/3,患者的房颤持续时间小于,30 s,房颤检出率随着监测时间延长而上升：监测,48 h,的检出率为,4%,，监测,7 d,时为,9%,，监测,14 d,时为,14%,，监测,21 d,时达到,20%,Neurology.2008;71:1696-1701,时间,植入式监测器（,%,）,对照组（,%,）,HR,P,值,6,个月,8.9,1.4,6.43,0.0006,12,个月,12.4,2.0,7.32,0.0001,3,年,30.0,3.0,8.78,0.0001,CRYSTAL AF,研究,CRYSTAL-AF,试验入选,441,例不明原因卒中患者,所有患者在卒中,90,天内接受至少,24,小时的标准心脏监测,其中的一半患者随后使用植入式监测器持续监测,3,年,EMBRACE,研究设计,:,卒中,/,短暂性脑缺血发作 与,1,项对应的,Holter,n=572,Accuheart,电极带,(30 days)n=287,重复,Holter,监测,n=285,房颤检出率,:16%,房颤检出率,:3%,重复,Holter,（,n=285,）,30,天监测,（,n=287,）,P,值,绝对检出差异（,95%CI),NNS,主要终点事件,AF,30,秒,（,90,天以内）,3%,16%,0.001,13%,（,9%-18%,）,8,AF,30,秒,（研究监测）,2%,15%,0.001,3%,（,9%-18%,）,8,次要终点事件,AF,2.5,分钟,2%,10%,0.001,8%,（,4%-12%,）,13,任何,AF,4%,20%,0.001,16%,（,10%-21%,）,6,EMBRACE,研究结果,首次检出,AF,时间：通过延长监测时长提高检出率,EMBRACE,研究,长程心电监测,仪器选择,：,1,、多数,监测仪器要求皮肤,黏,贴电极,膜导致皮肤,过敏；,2,、依靠,患者自觉心悸的,事件,触发,监测,仪会,遗漏无,症状,性,房颤的,检出,长程心电监测时机及时长,患者认知度及依从性,检查花费,长程心电监测技术面临的挑战,选择部分可能合并阵发性,AF,的病人进行长程监测,不明原因栓塞患者,评分法确定高度可能合并阵发性,AF,患者,C,.评分法筛查潜在合并,AF,患者,Suissa,等，,456,例连续病例,。,首次提出的用于缺血性卒中合并,AF,筛查的评分方法,2009,年,STAF,评分,项目,年龄,基线,NIHSS,左房增大,血管病因,*,总分,62,岁,62,8,75,岁,1,糖尿病,1,既往卒中,/TIA,史,2,JAMA,.2001;285:2864-287,A,、房颤患者卒中风险常用危险分层工具,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,CHADS2,评分,1,年卒中率（）,CHADS2,评分,风险分层,用药策略,2,高危,OAC,1,中危,OAC,ASA,0,低危,无需治疗,心房颤动抗凝治疗中国专家共识（,2012,）,Gage.JAMA 2001:2864,CHA,2,DS,2,-VASc,取代,CHADS,2,；,2,分者推荐,OAC,Camm AJ,et al,.,Europace,2010;12:13601420;,Eur Heart J,2012;33:27192747,.Lip G,.,Et,al。,Chest,2010;137:263272.,*,心肌梗,死,病史，外周动脉疾病，主动脉斑块,危险因素,积分,充血性心力衰竭/左,室功能不全,1,高血压,1,年龄,75,岁,2,糖尿病,1,卒中,/TIA/,血栓栓塞,2,血管疾病,*,1,年龄,65-74,岁,1,性别（如：女性）,1,最大,积分,9,总,积,分,%,风险,0,0.78,1,2.01,2,3.71,3,5.92,4,9.27,5,15.26,6,19.74,7,21.50,8,22.38,年度血栓栓塞风险,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,被认为并有利于鉴别真正低危患者,CHADS2,及,CHA2DS2_VASc,评分以外的其他高,危因素,左心房、左心耳血栓,左心房扩大,高密度自发声学显影,左心耳峰值血流速度下降（,20cm/s,）,左心室收缩功能障碍,复杂的主动脉弓斑块,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,A,、房颤患者卒中风险常用危险分层工具,B,、房颤患者抗栓治疗常用出血评分：,HAS,BLED,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,高出血风险,(,积分,3),，需要,严密,观察和,随访,，但,并不表明不能,使用,OAC,危险因素,积分,H,高血压,*,1,A,肾,功能及,肝功能异常（,各 1,分）,1,或,2,S,卒中,1,B,出血,1,L,INR 值,不稳定,1,E,高龄,（年龄,65,岁,）,1,D,药物,或,饮酒,（各,1,分）,1,最大,积分,9,总,积,分,大,出血,0,1.13,1,1.02,2,1.88,3,3.74,4,8.70,5,12.50,年风险/,100,人,/,年,H,：不能控制,SBP160mmHg,；,A,：异常肝功：慢性肝病（肝硬化）胆红素升高,2,倍，谷草、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶大于,3,倍，异常肾功能：慢性透析、肾移植、血肌酐,200mmol/l,；,S:,卒中病史：特别是腔隙性梗死；,L,：,INR,超出靶值,60%,；,D,：药物：合并使用抗血小板药物、非甾体抗炎、皮质激素等,Chest.,2010;138:1093-1100.,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,2,、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林,1)Age Ageing,2007;36:151156;2)Lancet 2007;370:493503.,Hart et al.Ann Intern Med 1999;131:492501,*,Ogilvie.IM,et al.Thromb Haemost,，,2011 Jul;106(1):34-44.,研究荟萃分析：,抗凝治疗较抗血小板治疗显著降低卒中发生率,真实世界：抗血小板治疗较未治疗并未显著降低卒中发生率,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,2,、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林,基于经典证据的,AF,患者卒中分层预防策略,CHADS,评分,危险等级,卒中发生率,治疗推荐（依据危险分层）,0,低,1.9(1.2-3.0)%/y,阿司匹林,1,低中,2.8(2.0-3.8)%/y,华法林,INR2-3,或阿司匹林,2,*,中,4.0(3.1-5.1)%/y,华法林,INR2-3,3,高,5.9(4.6-7.3)%/y,华法林,INR2-3,华法林,INR2-3,4,极高,8%/y,所有具有既往卒中,TIA,的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并应给予抗凝治疗；,CHADS,表仅用于一级预防。,综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对,1,分者，,1,年,NNT,为,100,，必需很好的检测,INR,才能获益。,CHADS,2,评分及抗栓药物选择,经典华法林的重要地位！,不,能耐受,OAC,、,OAC,禁忌、不接受,OAC,，无,条件行,INR,监测的,AF,患者,：才考虑阿斯匹,林,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,华法林的局限性,INR,难以控制的原因,必须通过监测,INR,来调整剂量,抗凝效果不可预测性,病人间，同一个体之间差异化,与药物、食物、酒精的相互间反应大,病人依从性差,，生活方式受限,40,%,的时间在,INR,靶目标之外,结果,：许多患者抗凝不足,注册研究：高危者抗凝,不足，,低,危者抗凝过度。,Ansell,et al.Chest,2008;Ansell,et al,.,J Thromb Thrombolysis,2007;Geerts,et al.Chest,2008;Kearon,et al,.2008;Kimmel,et al,.,Arch Intern Med,2007;Singer,et al.Chest,2008,；,Kakkar AK,et al.,PLoS ONE,2013;8:e63479.,出血,风险，禁忌症多,治疗窗口窄,频繁验血,药代动力学不可预测,依从性,药物与药物之间的相互作用,食物与药物之间的相互作用,与中药/补充维生素之间的相互作用,不同种族人群使用华法林进行抗凝治疗存在差异,欧美人群,华法林起始剂量不同,中华心血管病杂志,.2013,41(3):177-178,心肺血管病杂志,.2012,31(4):496-498,Hori M,et al.Stroke.2013;44(7):1891-6.,达到目标,INR,时的剂量不同,2,3mg,5mg,中国人群,中国人群达到目标,INR,时的华法林剂量低于欧美人群,亚洲患者的,平均治疗窗内时间,低于非亚洲患者,(,INR23:54.5%vs,.,66.2%),与非亚洲患者,(19.8%),相比，亚洲患者,(35.4%),更容易发生抗凝不足（,INR,2,）,INR:,国际标准化比率,52,有卒中风险的房颤患者抗凝应用不足,40%-50%,未接受,华法林治疗,1,4,5,20%-30%,应用,ASA,治疗,1,4,5,10%-25%,未治疗,1,4,5,50%,患者,INR,控制在适当的范围,6,7,30%,患者,1,年内,停止华法林治疗,8,Nieuwlaat R et al.Eur Heart J.2006;27:3018.3026.,Lip GYH et al.Chest.2009;137:263-272.,Fuster V et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:e149-e246.,Steg PG et al.Presented at the European Society of Cardiology Congress 2010.August 28 to September 1,2010.Stockholm,Sweden.,Waldo AL et al.J Am Coll Cardiol.2005;46(9):1729-1736.,Baker WL et al.J Manag Care Pharm.2009;15:244-252.,Armaganijan L et al.Adv Ther.2009;26:1058-1071.,Gallagher AM et al.J Thromb Haemost.2008;6:1500-1506.,35%,1,2,CHADS,2,=1ASA or,华法林,3,20%,1,2,CHADS,2,=0ASA or,不治疗,3,45%,1,2,CHADS,2,2,华法林,3,欧美数据显示：,近,一半,华法林适合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治疗,在接受华法林治疗的患者中，许多患者,INR,未在合适范围,导致治疗不佳或停止治疗,50%-60%,接受华法林治疗,1,4,5,中国华法林治疗房颤患者的,INR,控制更差,Oldgren J,et al.Circulation.2014 Jan 24.Epub ahead of print,RE-LY AF,全球注册研究，于,2008,年,9,月至,2011,年,4,月间，在全球,46,个国家,164,个中心纳入了,15400,例,急诊心房颤动患者。结果显示，,中国房颤患者,INR 3.0=14.1%,Global INR2.0-3.0=50.3%,Global INR3.0,INR 2.0-3.0,INR2.0,36%,Mantovani L,e,t,al.,Circulation,2012;126:A18357.,（,定义为：小于 INR 2-3,目标范围内测量值的,60%,）,INR,控制不佳,=,临床疗效不佳,孙艺红,.2013,年,.,第,23,届长城国际心脏病学会议,GARFIELD,研究,中国患者的,VKA,使用率低于亚洲和欧洲平均水平,真实世界中预防房颤卒中抗凝治疗现状,RELY-AF,注册中国人群分析,RE-LY AF,注册研究全球不同地区房颤患者,1,年卒中发生率,非,校正卒中,发生率,校正,卒中发生率（以年龄，既往,卒,中,/TI,A,，心衰,，,高血,压,和糖尿,病,校正,）,未用抗凝药使用情况校,正,3,、,ACTIVE,系列研究对房颤卒中预防临床实践的影响,ACTIVE-I,厄贝沙坦,vs.,安慰剂,ACTIVE-A,ASA+,氯吡格雷,vs.ASA,ACTIVE-W,ASA+,氯吡格雷,vs.OAC,有记录的,AF+,1,个危险因素,PROBE,研究设计,双盲安慰剂对照,双盲安慰剂对照,大型国际多中心研究,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,加用厄倍沙坦额外获益？,主要终点无差异，,颅内出血减少,阿司匹林,+,氯吡格雷是否可替代华法令？,No,！,ASA,Clo,代替,ASA,？,Maybe,！,主要终点为卒中、全身性栓塞、,MI,或血管性死亡,Lancet,2006,367:1903-1912,.,ACTIVE-W,试验证实在心房颤动患者中，华法林（,INR 2.0,3.0,）对预防卒中方面的疗效优于氯吡格雷,75 mg,联合阿司匹林,；,两组大出血风险一致！,III,期、多中心、多国、平行组、随机对照试验，评价氯吡格雷,+,乙酰水杨酸预防心房纤颤患者血管事件的作用，及厄贝沙坦析因分析,Clo+ASA n=3772,ASA n=3782,事件数,年风险,/100,事件数,年风险,/100,缺血性卒中,235,1.9,343,2.8,不明分类,41,0.3,51,0.4,致命性出血,42,0.3,27,0.2,任何颅内出血,54,0.4,29,0.2,小计,372,2.9,450,3.6,9.86%,11.90%,每,1000,个病人减少缺血或不明分类卒中,31,每,1000,个病人增加致命出血或任何颅内出血风险,11,将致命出血和颅内出血作为风险因素，而将非出血性卒中作为效益,徐安定，中国脑血管病杂志，,2010,7,（,5,）：,228-23,ACTIVE,A,：双联抗血小板明显减少卒中，但增加大出血，包括颅内出血。其净效益按照主要终点,+,大出血计算无差异。,低危,(,一级预防,),：,ASA,高危,(,部分一级及二级预防人群,),OAC,，,INR 2-3,不建议,ASA+,氯吡格雷代替,OAC,（,ACTIVE-W,）,不,能耐受,OAC,、,OAC,禁忌、不接受,OAC,、无条件行,INR,监测的,AF,：,ASA,在充分考虑栓塞风险,/,出血风险基础上，,可考虑氯吡格雷,+,阿司匹林,代替,阿司,匹林单用，并采取减少严重出血风险的,措施，如加用厄倍沙坦，保护胃粘膜等,徐安定，中国脑血管病杂志，,2010,7,（,5,）：,228-23,Stroke.2011,;,42(2):517-84,；,Stroke.2011;42(1):227-76,，,Stroke,.2014 May 1.Epub ahead of print,没有改变,没有改变,III,，,B,新增推荐,改,变,ASA,：,Class I;Level A,AHA,一级预防指南：基本同左意见，,II b,，,B,AHA,二级预防指南：上述,III,，,B,推荐,ACTIVE,研究对现有指南推荐的影响,或不治疗,4,、新型口服抗凝剂,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,Ruff CR and Giugliano RP.Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14,Ericksson BI et al.,Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22,Ruff CR et al.Am Heart J 2010;,160:635-41,Dabigatran,Apixaban,Rivaroxaban,Edoxaban,(DU-176b),Betrixaban,(PRT054021),Target,IIa(thrombin),Xa,Xa,Xa,Xa,Hrs to Cmax,2,1-3,2-4,1-2,NR,CYP Metabolism,None,15%,32%,NR,None,Half-Life,Dosing,12-14h,Twice daily,8-15h,Twice daily,9-13h,Once daily,8-10h,Once daily,19-20h,Renal Elimination,80%,40%,33%,35%,5%,CYP=cytochrome P450;NR=not reported,NVOC,概述及药代优点,需要常规抗凝监测,抗凝效果不可预测,狭窄的治疗窗,（,INR,范围,2.0-3.0,）,缓慢起效,/,失效,药物,-,食物相互作用,药物,-,药物相互作用,华法林抵抗,频繁的剂量调整,传统的口服抗凝药,华法林,稳定、可预测的抗凝效果,不受治疗窗限制,起效迅速,无需常规抗凝监测,无食物相互作用,药物相互作用少,特异性阻断凝血途径,新型口服抗凝药,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,Circulation.2010;121:1523-1532,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2012,52:79-99,凝血块,IX,因子,X,因子,VII,因子,活化,X,因子,活化,II,因子,（凝血酶）,II,因子,（凝血酶原）,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗,IIa,药物：,达比,加群,活化的,IX,因子,活化的,VII,因子,抗,Xa,药物：,阿哌沙,班,利伐沙,班,依度沙,班,华法林作用靶点,肝素,/,低分子肝素作用靶点,抗凝药物治疗靶点,NOAC,：单一靶点，拮抗剂研发中,肝素华法林：多靶点，有拮抗剂,4,、新型口服抗凝剂,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,NOAC,预防,AF,患者卒中临床研究,Documented AF+,risk factor(s)for Stroke,Suitable for,Warfarin?,RELY,研究,:,达比加群,ROCKET-AF,研究,:,利伐沙班,ARISTOTLE,研究,:,阿哌沙班,ENGAGE:Edoxaban,AVERROES,研究,:,阿哌沙班,Vs ASA,的双盲,RCT,No,！,Yes,AVERROES,试验主要疗效终点：,阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞,明显,优于阿司匹林，安全性一致！,The New England journal of medicine.2011;364:806-817,1.6%,3.7%,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,两组安全性一致！,鉴于阿哌沙班的优效性，研究提前终止！,全球,36,个国家,522,中心,阿哌沙班,5.0 mg BID,(,部分患者,2.5,mg,，,bid,）,n=,2808,阿司匹林,81-324 mg,QD n=2791,AVERROES,试验,二级预防人群亚组分析,阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞,明显,优于阿司匹林，安全性一致！,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,主要终点：二级预防对象效益更为突出！,Lawrence J,et al.ancet Neurol.2012 Mar;11(3):225-31.,AVERROES,试验,二级预防人群亚组分析,阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞,明显,优于阿司匹林，安全性一致！,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,无卒中或,TIA,病史,伴卒中,/TIA,病史,大出血风险均不增加,Lawrence J,et al.ancet Neurol.2012 Mar;11(3):225-31.,4,、新型口服抗凝剂,（,三）、,房颤,患者的卒中预防,NOAC,预防,AF,患者卒中临床研究,Documented AF+,risk factor(s)for Stroke,Suitable for,Warfarin?,RELY,研究,:,达比加群,ROCKET-AF,研究,:,利伐沙班,ARISTOTLE,研究,:,阿哌沙班,ENGAGE:Edoxaban,AVERROES,研究,:,阿哌沙班,Vs ASA,的双盲,RCT,No,！,Yes,AF,患者,NOAC,与,华法林,(INR 2.0-3.0),比较的,RCT,RELY,ROCKET,ARISTOTLE,ENGAGE-AF,Sample size,New,treatment,18,113,Dabigatran,110mg BID,&150mg BID,14,266,Rivaroxaban,20mg QD,18,201,Apixaban,5mg BID,20,500,Edoxaban,30mg QD,&60mg QD,Design,CHADS2,Primary,outcome,Safety,outcome,Non-inferiority,PROBE,1,Stroke or,systemic,embolism,Primary:Major,Bleeding,Non-inferiority,Double-blind,2,Stroke or,systemic,embolism,Primary:Major,Bleeding,Non-inferiority,Double-blind,1,Stroke or,systemic,embolism,Primary:Major,Bleeding,Non-inferiority,Double-blind,2,Stroke or,systemic,embolism,Primary:Major,Bleeding,Connolly S et al NEJM 2009;Patel M et al NEJM 2011;Granger C et al NEJM 2011;,ENGAGE-AF Study Investigators.AHJ 2010,J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16,):1413-25.,综合效益更突出，出血更少！,J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.,Stroke or Systemic Embolism,Hazard ratios and 95%confidence intervals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation(14,18,20).B.I.D.twice daily;CI confidence interval;HR hazard ratio;Q.D.once daily.,Major Bleeding,Dabigatran 150 mg BID.,Dabigatran 110 mg BID,Rivaroxaban 20 mg QD.,Abixaban 5 mg BID.,出血性卒中显著下降,1,2,0.1,Connolly S et al NEJM 2009;Patel M et al NEJM 2011;Granger C et al NEJM 2011,出血性卒中,缺血卒中或不明原因卒中,颅内出血,全因死亡,综合效益更突出，出血更少！,二级预防亚组分析显示同样效益风险比,Lancet Neurology,Published Online Nov 8,2010,DOI:10.1016/S1474-4422(10)70274-X,Lancet Neurology,Published Online,，,March 7,2012,DOI:10.1016/S1474-4422(12)70042-X,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,Presented by:J Donald Easton,ISC,2012,New Orleans,G,omez-Outes A,et al.Thrombosis,.2013;640723.E,pub