靶向药物的分类及适应症.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,靶,向药物的分类及适应症,第,九人民医院,姜 斌,教授,上海交通大学医学院,Targeted Therapies,Erlotinib,Bevacizumab,Sunitinib,Sorafenib,Sorafenib,Chemotherapy,Panitumumab,Cetuximab,Temsirolimus,Inhibition of programmed cell death(apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature(angiogenesis),目前已知有,31,条细胞信号通路、,432,个信号蛋白的,679,个磷酸化位点,1997,年,抗,CD20,利妥昔单克隆抗体,(,美罗华,),标志着肿瘤靶向治疗的开始,100,余种在临床验证中,临床常用靶点药物,端粒及端粒酶、,DNA,拓扑异构酶、泛素途径调控因子,其他,同源重组、基因敲除,修复、去除致病基因,反义寡核苷酸，,SiRNA,抑制突变基因产物形成,致病基因,MRP,LRP,GST,PKC,TopoII,等,XR9576,P-gp,肿瘤耐药,Marimastat,基质金属蛋白酶,(MMP),肿瘤转移、侵袭,Angiostatin,Endostatin,血管生成抑制因子,Bevacizumab,VEGF,PDGF,FGF,TGF,血管生成,R115777,BAY 43-9006,MAPK,BAY 43-9006,，,ISIS 5132,raf kinase,ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab,EGFR,，,PDGFR,等,Ras,途径,ISIS 3521,SCH66336,LY317615,PKC,信号转导通路,G3139,Forminivirson/,Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL,细胞凋亡,HMK1275,抑制,CDK,，,cyclin,活性,细胞增殖,代表药物,作用机制或靶点,作用的主要环节,按药物作用机制、靶点不同,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物：,易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等,口服给药，运输储存要求简单，生产成本低,单抗大分子类：,美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等,静脉给药，运输储存要求高，生产成本高,靶向性原理,小分子化合物：,理化结合，类似配体,/,受体结合，通常和激酶的,ATP,结合位点特异性结合,抗体：,通过抗体,-,抗原特异性结合,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物,目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,重要靶点：蛋白激酶,人类有,518,种蛋白激酶，,90,种酪氨酸激酶,在各种肿瘤中相互交织,Manning G,et al.Science 2002;298:191234,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume 10 number 4,，,2009 nature immunology,抗,EGFR,类药物,Ciardiello F.N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR,活化信号转导途径,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,抗,EGFR,单抗的作用机制,TK,Normal EGFR Function,TK,ATP,ATP,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription,Cell Cycle Progression,+,配体受体结合,受体二聚化,ATP,结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,TK,TK,EGFR,小分子靶向药物,-,ATP,TKIs,：,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,目前批准上市的,EGFR,抑制剂,K-RAS,野生型结直肠癌,头颈部鳞癌,全人源型单抗（,IgG2,）,Panitumumab,帕尼单抗,K-RAS,野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，,NSCLC,人鼠嵌合型单抗（,IgG1,）,Cetuximab,昔妥西单抗,NSCLC,可逆性,TKI(quinazoline-derivative molecule,）,Gefitinib,吉非替尼,NSCLC,；胰腺癌,可逆性,TKI(quinazoline-derivative molecule,）,Erlotinib,厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR,抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。,ADCC,作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如,cetuximab,；但是在,panitumumab,没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能，因为目前还不了解,EGFR,胞外区突变情况,活性与,EGFR,突变有关,可以,可以,抑制,EGFR,信号转导,不可以（但不可逆抑制剂可以诱导,EGFR,下调、降解）,可以,诱导,EGFR,内化、下调、降解,抑制细胞增殖（,G0-G1,停滞），余同前,抑制肿瘤细胞增殖（,G1,停滞）；抑制,VEGF,产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果,对细胞影响,与,ATP,竞争性结合胞内,TK,区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制,EGFR,家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如,VEGFR,）,EGFR,特异性,靶点特异性,低分子化合物（,400-600kD,）,重组免疫球蛋白,(150-180kD),结构,口服（一般,qd,）,静脉（,qW or Biw,）,给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR,抑制剂在肺癌中的应用,NSCLC,已进入驱动基因决定治疗选择的时代,Horn L,Pao,W.,J,Clin,Oncol,2009;26:42325,K-ras,EGFR,B-raf,Her2,PIK3CA,ALK,MET,Unknown,Adenocarcinoma 1999,组织病理决定化疗选择,Adenocarcinoma 2010,以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择,中国和日本腺癌中,EGFR,突变驱动基因,50%,1.Wu,et al.JSMO 2011,2.Mitsudomi,et al.JJCO 2010,日本,2,中国,1,2015NCCN,指南：晚期,NSCLC,治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期,NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的,NSCLC,EGFR,突变检测；,ALK,突变；,ROS1,阳性；,RET,EGFR,突变,(+),ALK,基因,(+),EGFR,突变,(-),ALK,基因,(-),ALK,基因未知,EGFR,突变未知,不推荐常规进行,EGFR,突变与,ALK,检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2,分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2,分患者进入一线化疗,PS0-2,分患者进入一线化疗,明确,组织学类型,明确,分子分型,EGFR,常见和罕见突变的检测,EGFR,突变状态检测,EGFR,M+,常见,罕见,外显子,19,Del19,外显子,21,L858R,外显子,18 G719x,外显子,20,S768I,外显子,21,L861Q,ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539,外显子,20,T790M,IPASS,临床研究结果,Tony S.Mok et al.Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-57.,IPASS,临床研究结果,Tony S.Mok et al.Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary,Adenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-57.,BR.21:,厄罗替尼提高,OS,、,PFS,Shepherd,NEJM 2005;353:123-132,*,Erlotinib granted FDA approval in November 2004*,吉非替尼或厄罗替尼,对于,EGFR,突变的晚期,NSCLC,患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗,对于无,EGFR,突变晚期,NSCLC,患者,采用联合化疗作为一线治疗,Exon 19,Exon 21,Exon 20,Exon 18,728,875,761,729,688,824,823,762,EGFR,突变情况：,3016,例分析,EJC 2006 42 17.,从,2,个病例开始,病例,1,：吴*，女，,78,岁，,2014,年,8,月确诊为肺腺癌多发骨转移，,EGFR,基因突变检测：,L861Q,。于,2014,年,8.18,、,8.28,、,9.3,三次检测血中肿瘤标志物,CEA,均,1000ng/ml,。,病例,2,：陈*，女，,67,岁，,2011,年,7,月确诊为肺腺癌多发骨转移，,EGFR,基因突变检测：,L858R,，,T790M,。于,2011,年,7.11,、,8.20,、二次检测血中肿瘤标志物,CEA,均增高，但 小于,100ng/ml,。,罕见突变者的,PFS,明显低于经典突变者（,7.7 VS 11.4,）,OS,也少了,10.6,月,Exon19,和,21,的经典突变和罕见突变（各,2,种）患者的,PFS,曲线对比,EGFR TK Inhibitors:Rash,Clinical predictor:Rash,Phase II trial of erlotinib in NSCLC,57 pts,Acneiform rash occurred in 75%,Clark,ASCO 2003 Abstract 786,Phase III Trials,INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTE,Gefitinib/erlotinib+,化疗 与 单独化疗治疗,NSCLC,相比,没有显示任何优势,但是,erlotinib,吉西他滨 治疗进展性胰腺癌的,期临床试验,(PA3,试验,),显示中位生存期较单用吉西他滨组延长,1,、耐药突变：,T790M,突变（,50%,）：,FDA 2015.11,月批准,Osimertinib,(AZD9291),2,、旁路激活：,MET,基因扩增（,20%,）,3,、原因不明,EGFR-TKI,继发耐药,肺癌其它驱动基因,1,、,Her-2,基因突变,(2%),2,、,BRAF V600E,基因突变,(2%),3,、,C-MET,基因突变,4,、,ROS-1,基因融合（,2%,）,5,、,RET,基因融合（,1%,）,NSCLC,临床亚组的不同反应,特罗凯,(BR.21),易瑞沙,(ISEL),Response rate,Response rate,女,vs,男,14 Vs 6,15 vs 5,腺癌,vs,其它,14 vs 4,12 vs 5,亚洲人,vs,其他,19 vs 8,12 vs 7,不吸烟,vs,吸烟,25 vs 4,18 vs 5,N Engl J Med.2005;353:123-132.,Lancet.2005;366:1527-1537.,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR,突变率,总数,临床特征,Clinical Oncology(2006)18:635,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,RAS,蛋白与,EGFR,RAS,蛋白是,EGFR,通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖,阻断,EGFR,可阻断该通路,KRAS,基因突变可导致,RAS,蛋白持续激活，从而使,EGFR,阻断无效,在,45%,的患者中出现,KRAS,突变，称为,KRAS,突变型；不存在,KRAS,突变的,KRAS,野生型，约占,55%,Adapted from Roberts Der.Oncogene 2007,Ras,突变,:,CRC(45%),胰腺癌,(90%),乳头状甲状腺癌,(60%),NSCLC(30%),EGFR,过度表达,:,CRC(2777%),胰腺癌,(3050%),肺癌,(4080%),NSCLC(1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,TGF-,Grb2,Sos,EGFR,细胞增生,PFS,KRAS wild-type,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS wild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017,mPFS Cetuximab+FOLFIRI:9.9 months mPFS FOLFIRI:8.7 months,1-year PFS rate,25%vs 43%,NEJM 2009,PFS,KRAS mutant,KRAS mutant (n=192)HR=1.07;p=0.47,mPFS Cetuximab+FOLFIRI:7.6 months mPFS FOLFIRI:8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-free survival estimate,Van Cutsem,NEJM 2009,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,临床研究证实：对于,KRAS,突变的,mCRC,患者，,EGFR,抑制剂不能获得更好的生存获益,KRAS,野生型,KRAS,突变型,Cetuximab,+,FOLFIRI vs FOLFIRI,(n=666),Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI,(n=397),OS,月,2,3,.,5,vs 2,0,.0,HR=0.8,0,95%CI:0.6,7,0,.,95,(p=0.,0094,),16.2 vs 16.7,HR=1.04,95%CI 0.83,1.28(p=0.7551),PFS,月,s,9.9 vs 8.,4,HR=0.,70,95%CI:0.5,6,0.93(p=0.0,0,1,2,),7.4,vs,7.7,HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661),ORR,%,5,7.3,vs,39.7,HR=,2,.,07,95%CI:1.,52,2.83,(p,90,（,2,）,KIT,外显子,9,突变患者：受益率,70%,（,3,）无,KIT,和,PDGFR,突变患者：受益率近,40%,，没有,PR,和,CR,病人,（,4,）,PDGFR,突变患者（病理诊断为,CD117,阴性）：,PR40%,ASCO 2005,基因型可指导,Glivec,的治疗剂量,外显子,9,突变,治疗的剂量应为每日,800mg,疗效更佳,而外显子,11,突变的患者可为每日,400mg,Heinrich et al,ASCO 2005,Abs 0007,800mg,400mg,800mg,400mg,外显子,11,外显子,9,除伊马替尼对,CML,的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低,原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程,2.,索拉非尼,63,索拉非尼（,Sorafenib,Nexavar,）多吉美,多吉美作用于,RAF/MEK/ERK,抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美作用于,VEGFR,和,PDGFR,，抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al.,Clin Can Res,.2003;9(suppl).Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,Growth Factor Receptet,VEGFR/PDGFR,0,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,随 机 入 组 时 间,(,周,),无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期,索拉非尼=,24,weeks,安慰剂,=,12,weeks,危险比,(S/P)=0.44,p,-value 10,拷贝数,无基因扩增,:3,拷贝数,临界值,:,不包括,死亡时间,(,月数,),Log rank p0.001,淋巴结阴性,100,80,60,40,20,0,0 12 24 36 48 60 72,死亡时间,(,月数,),HER2,基因,30%,的肿瘤细胞膜强染色,10%,的肿瘤细胞膜强染色,ISH,阳性,HER2/CEP17,比值,2.2,平均,HER2,拷贝数,6,个,HER2/CEP17,比值,2.0,，直接判定为,HER2,阳性,HER2/CEP17,比值,2.0,，平均,HER2,拷贝数,6.0,个，直接判定为,HER2,阳性,HER2/CEP17,比值,2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831/B-31,0-2 cm,5 cm,AC,DH,2 cm,DCarboH,10+nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,AC,DH,N-,HERA,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007,无论年龄大小，赫赛汀均显示,DFS,获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831/B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007;Smith et al 2007,12.,贝伐单抗,Bevacizumab,VEGF family ligands and receptors,Biochemical Society Transactions www.biochemsoctrans.org Biochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177,Angiogenesis Role in Tumor Growth,Bevacizumab,93%,人源化,能够识别多种,VEGF,阻断,VEGF,信号传导,阻断肿瘤血管生成,Bevacizumb,P,P,P,P,VEGF,X,Growth,Proliferation,Migration,Survival,X,贝伐珠单抗维持治疗的机制：,肿瘤组织中,VEGF,持续并稳定表达,VEGF,VEGF,bFGF,TGF-1,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,PD-ECGF,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,PD-ECGF,Pleiotrophin,贝伐珠单抗,mCRC,维持治疗相关研究,贝伐珠单抗,+,卡培他滨,初始,未治疗的,mCRC,患者,贝伐珠单抗,+XELOX(6,周期,),STOP and GO,贝伐珠单抗单药,贝伐珠单抗,+XELOX(6,周期,),MACRO,贝伐珠单抗,+,厄洛替尼,贝伐,+FOLF,OX,7/,XELOX2/FOLFIR,(612,周期,),DREAM,贝伐,+XELOX,CAIRO3,贝伐,+,卡培他滨,贝伐,5-FU/LV,或卡培他滨,XELOX/FOLFOX,+,贝伐再次诱导,直至二次进展,PD1,AIO0207,*,PD1,*正在进行的研究,XELOX,/FOLFOX,+,贝伐诱导,(24,周,),贝伐珠单抗,+XELOX,维持治疗研究：,CAIRO3,（,2013 ASCO,）,Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.,维持治疗,卡培他滨,625 mg/m2 bid,连续,贝伐珠单抗,7.5 mg/kg iv,d1,q3w,研究前诱导治疗：,XELOX+,贝伐,q3w x 6,卡培他滨,1000 mg/m2 bid,op.d1-14,奥沙利铂,130 mg/m2 iv,d1,贝伐珠单抗,7.5 mg/kg iv,d1,观察,R,卡培他滨,+,贝伐珠单抗,PD,再次使用,XELOX+,贝伐,PD,PFS1,PFS2,组织学确认的,mCRC,年龄,18,岁,WHO PS 0-1,6,个周期,XELOX+,贝伐一线治疗后,SD/RR,可进一步接受,XELOX+,贝伐治疗,转移灶不可接受根治性切除,(N=558),主要,研究,终点：,PFS2,TT2PD,贝伐珠单抗,+,低剂量卡培他滨,(,8.5,个月,PFS1,),优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持,CAIRO3,一线治疗总,PFS:13,个月,贝伐珠单抗,+,XELOX,(,4.5,个月 诱导,),PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,Bevacizumab,联合,GP(GEM/DDP),方案在一线治疗晚期非鳞癌的,NSCLC,的,期临床研究，延长,PFS,J Clin Oncol,2007,25(18suppl),Bevacizumab NSCLC,Bevacizumab NSCLC,E4599,试验,:,贝伐单抗,+,紫杉醇,+,卡铂治疗,B,期和,期的非鳞,NSCLC,与单纯化疗相比,可使有效率从,10%,提高到,27%,中位无进展生存期从,4.5,个月提高到,6.4,个月,中位生存时间从,10.2,个月提高到,12.5,个月,NCCN Guidelines:RCC(v.1.2009),Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable,Clinical trial,Sunitinib 1,Temsirolimus,(1 for poor-prognosis patients,2B for selected patients of other risk groups),Bevacizumab+IFN,1,High-dose IL-2 for selected patients,Nexavar,for selected patients,And best supportive care,Clinical trial(preferred),Temsirolimus,(1 for poor-prognosis patients,2B for selected patients of other risk groups),Sunitinib,Nexavar,Chemotherapy 3:gemcitabine or capecitabine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin(in sarcomatoid only),And best supportive care,Predominant clear-cell histology,Non-clear cell histology,Disease,Progression,First-line Therapy,Subsequent Therapy,(use crossover regimen),Clinical trial(preferred),Nexavar,(1 followed by cytokine Tx;2A followed by TKI Tx),Sunitinib(,1 followed by cytokine Tx;2A followed by TKI Tx),Temsirolimus,(2A,followed by cytokine Tx and 2B followed by TKI Tx),IFN,2B,High-dose IL-2 2B,Low-dose IL-2IFN,3B,Bevacizumab 2B,And best supportive care,*Targeted agents are highlighted.,=NCCN category of evidence and consensus.5-FU=fluorouracil;IL-2=interleukin-2.,其它已批准靶点药物,Everolimus(RAD001/Afinitor),mTORC1,Advanced renal cell carcinoma,Rapamycin/sirolimus(Rapamune),mTORC1 Advanced renal cell carcinoma,Bortezomib(Velcade),UbiquitinProteosomemantle-cell lymphoma,multiple myeloma,Vorinostat(SAHA;Zolinza),Histone Deacetylases,primary cutaneous T-cell lymphoma,Alemtuzumab CD56,B-CLL,总 结,靶向药物正在快速、全面发展,具有独特的疗效，并与化疗互补或协同作用，改善生存,应用策略在不断完善（单药、联合、时机）,个体化治疗（分子标记）,对肿瘤致命性、特异性靶点不多,靶向治疗最终能否解决人类肿瘤问题,肿瘤干细胞靶向治疗,谢 谢,Angiogenesis:VEGF family,receptors,signal transduction and its effects,Shibuya M.Cell Struct Funct 2001;26:2535,VEGF binding to VEGF receptor-2 activates a signalling cascade resulting in cellular effects,Cation channel,Permeability,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,VEGF receptor-1,VEGF receptor-2,VEGF-C,VEGF-D,VEGF receptor-3,DAG,DAG,PLC,PLC,Protein kinase C,Raf-1,MAPK,Proliferation,migration,Permeability,SAPK/JNK,Apoptosis,Survival,Calcium release,Ca,2+,Proliferation,Migration,IP,3,PLC,P13K,Protein kinase B,VEGF-AVEGF-BPlGF,VEGF-A,