降脂治疗与减少心血管事件.ppt

单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降脂治疗与减少心血管事件,1,目录,氟伐他汀的国际临床研究,氟伐他汀降脂疗效与安全性,降脂治疗目标,降脂,治疗与冠心病等心血管事件的关系,2,Gotto,AM,Jr,et al.,Circulation.,1990;81:1721-1733.,Castelli,WP.,Am J Med.,1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,:,流行病学研究,10,年冠心病死亡率,(,死亡数,/1000),血清胆固醇,(,mg/dl),总胆固醇水平减少,1%,冠心病危险性减少,2%,每,1000,人中冠心病发病数,血清胆固醇,(,mg/dl),Framingham,研究,(,n=5209),多重危险因素干预试验,(,MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,50,40,30,20,10,总胆固醇水平升高,1%,冠心病危险性增加,2%,205-234,3,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇,(,mM,),冠心病,6,年死亡率（）,每,减低,50,mg,避免发生的事件,Source:MRFIT,4,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告,95%,CI,14%-41%.,95%CI,16%-37%.,95%CI,12%-31%.,Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.,降低,LDL-C,对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性,/,致死性冠心病,心血管疾病死亡率,5,降脂治疗与减少心血管事件,6,Gotto,AM,Jr,et al.,Circulation.,1990;81:1721-1733.,Castelli,WP.,Am J Med.,1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,:,流行病学研究,10,年冠心病死亡率,(,死亡数,/1000),血清胆固醇,(,mg/dl),总胆固醇水平减少,1%,冠心病危险性减少,2%,每,1000,人中冠心病发病数,血清胆固醇,(,mg/dl),Framingham,研究,(,n=5209),多重危险因素干预试验,(,MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,50,40,30,20,10,总胆固醇水平升高,1%,冠心病危险性增加,2%,205-234,7,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告,95%,CI,14%-41%.,95%CI,16%-37%.,95%CI,12%-31%.,Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.,降低,LDL-C,对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性,/,致死性冠心病,心血管疾病死亡率,8,即使,TC,正常，低水平,HDL,胆固醇,仍能增加冠心病危险,：,Framingham,心脏研究,HDL,胆固醇,和,TC,水平对,CHD,危险的影响：受试者年龄为,48,至,83,岁之间。,Castelli,WP et al.,JAMA.,1986;256:2835-2838.,0,2,4,6,8,10,12,14,40,40-49,50-59,60,240mg/dl(6.2mmol/L),25%,的男性,HDL-C 35mg/dl(0.9mmol/L),女性,45,mg/dl(1.2mmol/L),BMI,、,吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-US Research Group,Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al.,Int,J,Epidemiol,1992;21:893-903;,Zhou,et al.,Int,J,Epidemiol,1995;24:528-34,8,8,8,8,12,8-13,年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，,1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,Chen Z et al.BMJ 1991;303:276-82.,N=9021;,冠心病死亡=43；,Chi,2,for trend=8.35,P0.01,总胆固醇,(,mmol,/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,13,糖尿病：危险性与冠心病相当,Framingham 10,年冠心病危险预测,NCEP ATP III,的部分特征,NCEP ATP III,指南.,JAMA.,2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的,LDL,胆固醇 100,mg/,dL,：,原为,100,mg/,dL,低水平的,HDL,胆固醇为 40,mg/,dL,：,原为 200 mg/,dL,或,HDL 40 mg/,dL,，,继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议,14,CHD,或,100,to,130,等同,CHD,2+,危险因素130,to,160,0-1,危险因素160,to,190,NCEP ATP III LDL,胆固醇治疗目标,及治疗建议,*,权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。,本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。,NCEP ATP III,giudeline,.,JAMA.,2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL,胆固醇水平（,mg/,dL,）,15,大多数患者没有达到,NCEP ATP II,的治疗目标,达到,NCEP ATP II LDL,胆固醇治疗目标的患者,(%),Pearson TA et al.,Arch Intern Med.,2000;160:459-467.,低危,(,n=1143),高危,(,n=2285),冠心病,(,n=1460),全部患者,(,N=4888),68,37,18,38,0,20,40,60,80,100,16,降脂目标,血脂异常防治建议,治疗目标值,动脉粥样硬化病,(-),其它危险因子,(-),TC 5.72mmol/L(220mg/dl),LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl),TG 170mmol/L(150mg/dl),动脉粥样硬化病,(-),其它危险因子,(+),TC 5.20mmol/L(200mg/dl),LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl),TG 170mmol/L(150mg/dl),动脉粥样硬化病,(+),TC 4.68mmol/L(180mg/dl),LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl),TG 1.70mmol/l(150mg/dl),17,1999,年京、沪、穗三大城市,17,家三甲医院（,1000,例心血管、内分泌及神经内科）,总达标只有,10%,，心血管内科只有,5.1%,；,2000,年,L-TAP 12,省市,2217,例高,TC,患者,总达标,24.8%,，冠心病达标,15.8%.,降脂达标调查,18,氟伐他汀,40mg/,天治疗,8,周降低,37%,的,LDL,氧化率,Aviram M,et al.,J Cardiovasc Pharmacol,1998;31:39-45.,氧化型,LDL,(nmoles MDA/mg LDL protein),40,20,0,基线,氟伐他汀,40,mg,治疗,8,周,*,p 250mg/,dL,TG227mg/,dL,),明显,降低,氟伐他汀,治疗组运动负荷及心绞痛发作改善趋势较大,氟伐他汀,安全性及耐受性较好,Atherosclerosis,144(1999)263-270,30,氟伐他汀显著降低,TC,达,17.4%,，显著降低,LDL-C 26.9%,。,-8.0%,Atherosclerosis,144(1999)263-270,289,284,198,193,238.7,270,144.7,177.6,0,50,150,250,350,-17.4%,-4.90%,-26.9%,氟伐他汀,安慰剂,氟伐他汀,安慰剂,TC,LDL-C,-30,基线（平均）,第,52,周变化（平均）,变化幅度（,%,）,血脂浓度（,mg/dl,）,31,氟伐他汀可以显著降低有症状的高血脂症患者心脏事件的危险性达,71%,1.6,-71,5.6,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,氟伐他汀,组,安慰剂组,降低幅度,%,%,%,%,Atherosclerosis,144(1999)263-270,心脏事件发生率（）,32,氟伐他汀,降低冠心病人心血管事件的发生率,-25%,#,-71%*,-63%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,心血管事件,轻至中度高胆固醇血症,MACE,重度高胆固醇血症,总的死亡和心肌梗死事件,PTCA,术后,*,:Atherosclerosis 144(1999)263-270.,:,Eur,Heart J 1999;20(1):58-69,#:Am J Cardiology 1997;80(3):278-286.,33,药物之间的相互作用,药物之间的相互作用已成为评价药物安全性的重要方面；必须考虑在长期治疗过程中，临床受益与出现危险性的对比。,许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导细胞色素,P450,的同工酶而完成的，人体服用的药物,50%,以上都是通过细胞色素,P450,酶,3A4,代谢的，这种药物之间在酶水平的竞争是常见的，可以导致他汀类药物特性的改变，升高血浆药物浓度，增加产生不良反应的危险性；,药物之间在药代动力学方面的相互作用能影响药物的疗效，耐受性以及治疗的依从性，是决定高胆固醇血症患者治疗安全性的重要的依据，尤其是那些需要长期治疗并和已知的细胞色素氧化,P450-3A,的底物或,/,和抑制剂联合应用时更为重要。,In M.,Gibaldi,(Ed),4th Ed.(pp.305-343).,philadelphia,:,Lca,&,Febige,Stockley,1.H(1996).London:Pharmaceutical Press,34,药物代谢方法,:,通过细胞色素,P450,药物代谢,底物,(,由,CYP450,同工酶代谢,),CYP450,同工酶抑制剂,3A4,2C9,2D6,1A2,其他,肝脏,P450,酶,底物,浓度增加,潜在药物,不良反应,因不良药物反应住院可多达,7%,因药物间互相作用引起的不良,药物反应可多达,22%,35,临床常用的经过细胞色素,P450,同工酶进行氧化的药物,CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4,对乙酰氨基酚 氟伐他汀 安定 阿米替林 氯胺 阿托伐他汀,咖啡因 二氯芬酸 布洛芬 可待因 乙醇 西立伐他汀,氯氮平,N-,去甲安定 苯巴比妥 丙咪嗪 氟烷 红霉素,非那西丁 华法令 奥美拉唑 美托洛尔 非洛地平,苯妥英 去甲替林 利多卡因,奋乃静 洛伐他汀,鹰爪豆碱 辛伐他汀,普萘洛尔 奎尼丁,硫利达嗪 维拉帕米,华法令,环孢素,硝苯吡啶,Emst,M.E&Kelly,M.W(1998).,Pharmacotherapy,18,463-48,Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from,Brouwer,et al.(1994),36,他汀类药物安全性比较（,FDA,认证）,（,1997.10,2000.12,）,8.0,7.5,5.8,2.7,16.4,46.3,肌痛,0.6,1.3,1.0,0.2,3.9,11.5,肌炎,0.5,1.6,1.2,0.6,4.2,6.5,肌病,1.2,3.6,1.4,0.6,1.2,88.7,横纹肌溶解,阿托伐,他汀,辛伐,他汀,普伐,他汀,氟伐,他汀,洛,伐,他汀,西立伐他汀,他汀类,Aderse,events reported per 1 million US prescriptions for each,statin,(FDA,AERs,database;,Public Citizen,).,37,来适可干预预防研究,38,背景,尽管经,PCI,后，患者缺血症状有短期改善，但是心血管事件的发生率仍然很高,LIPS,是第一个专门研究他汀类药物对首次,PCI,后患者心脏疗效的前瞻性试验,接受,PCI,治疗人数增长迅速,首次,PCI,后患者处于,CHD,早期阶段,LIPS,包含了具有中等胆固醇（,132,mg/,dL,）,水平的患者,PCI,经皮冠脉介入.,PCI,：,经皮冠脉介入.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,39,PTCA,后,无心脏事件的生存率,无心脏事件,的受试者,(,%),术后,年数,Ruygrok,PN et al.,J Am,Coll,Cardiol,.,1996;27:1669-1677.,0,20,40,80,100,60,8,6,0,1,3,5,9,4,7,11,2,12,10,死亡,死亡/,心梗,死亡/,心梗,/,CABG,死亡/,心梗,/CABG/PTCA,40,研究设计,在,10,个国家,57,个中心进行了随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究,在首次成功进行,PCI,后，,1677,名患者被随机分组，接受,氟伐他汀,80,mg/,天或安慰剂治疗,对患者的随访持续了至少,3,年,(,最多,4,年,),受试者纳入期为,1996,年,4,月至,1998,年,10,月,PCI,：,经皮冠脉介入.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,41,主要终点,在3-4年的随访中无主要不良心脏事件,*,的生存时间,*,主要不良心脏事件:,心源性死亡,非致死性的心梗,冠脉旁路移植（,CABG,）,重复,PCI,PCI,经皮冠脉介入.,Serruys,PW et al.,Int,J,Interv Cardiol,.2002(in press).,42,LIPS,是,唯一,100,针对血管重建的试验,*,7.6%,的受试者进行了,CABG,或,PTCA;,血管重建只包含经皮冠脉介入,(,PCIs,).,1,Scandinavian,Simvastatin,Survival Study Group.,Lancet.,1994;344:1383-1389.,2,LIPID Study Group.,N,Engl,J Med.,1998;339:1349-1357.,3,Sacks FM et al.,N,Engl,J Med.,1996;335:1001-1009.,4,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,8*,4,S,1,入选时的受试者(%),14,LIPID,2,33,CARE,3,100,LIPS,4,100,80,60,40,0,20,43,男性(%)84.283.4平均年龄(,y)60.060.0,PCI,与首次给药间隔,d(,范围)2.7(0-22)2.7(0-22),随访期中线(,y)3.93.9,不稳定型心绞痛(%)49.448.9稳定型心绞痛(%)41.039.0 无症状缺血(%)8.510.9,多支血管病变(%)38.235.1平均射血分数(%)62.261.8,基线人口统计学资料,氟伐他汀,(,n=844),安慰剂,(,n=833),PCI,经皮冠脉介入.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,44,基线危险因素,既往心梗 44.044.8,1,型或,2,型糖尿病,*,14.29.8,高血压史39.138.1,中风史2.03.2,外周血管病5.96.8,吸烟(以往或现在,)71.671.4,冠心病家族史28.330.1,氟伐他汀,(,n=844),(%),安慰剂,(,n=833),(%),*,组间差异的95%可信区间,(1.3-7.5).,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,45,总胆固醇200 5.2199 5.2,LDL,胆固醇,131 3.4132 3.4,HDL,胆固醇38 1.037 1.0,甘油三酯160 1.81601.7,平均基线血脂值,氟伐他汀,(,mg/,dL,),(,mmol,/L),安慰剂,(,mg/,dL,),(,mmol,/L),Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,46,他汀疗效试验中平均基线,LDL,胆固醇值,1,Shepherd,J et al.,N,Engl,J Med.,1995;333:1301-1307.,2,Scandinavian,Simvastatin,Survival Study Group.,Lancet.,1994;344:1383-1389.,3,Downs JR et al.,JAMA.,1998;279:1615-1622.,4,LIPID Study Group.,N,Engl,J Med.,1998;339:1349-1357.,5,Sacks FM et al.,N,Engl,J Med.,1996;335:1001-1009.,6,Serruys,PW.,JAMA,.2002;287(24):3215-22.,March 20,2002;Atlanta,GA.,WOSCOPS,LDL,胆固醇(,mg/,dL,),4,S,AFCAPS/,TexCAPS,LIPID,CARE,LIPS,200,150,100,0,50,188,192,150,150,139,132,由于入选患者基线,LDL,水平较低，,LIPS,试验比其它试验更难达到主要终点,47,血脂参数：,相对于基线的中值改变,*,P,0.001,与安慰剂对比,.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,总胆固醇,氟伐他汀,2015.21664.3*-14(-16,-12),安慰剂1975.12015.2+3(0,5),LDL,胆固醇,氟伐他汀,1323.4972.5*-26(-28,-23),安慰剂1323.41323.40(0,4),HDL,胆固醇,氟伐他汀,350.9431.1+22(18,25),安慰剂350.9431.1+22(18,25),甘油三酯,氟伐他汀,1511.71241.4-14(-19,-10),安慰剂,1511.71241.4-14(-20,-9),基线,(,mg/,dL,),(,mmol,/L),终点,(,mg/,dL,),(,mmol,/L),中值改变,%(95%,CI),48,LDL,胆固醇,水平的改变,LDL,胆固醇,(,mg/,dL,),安慰剂,6,周,氟伐他汀,随机化,后年数,0.5,1.5,2,2.5,3,3.5,4,1,0,0,100,150,75,130,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,P,0.001,49,主要终点：,无,MACE,生存时间,无,MACE,的受试者,(,%),0,70,80,90,100,0.0,0.5,1.5,2.5,3.5,随机化,后年数,安慰剂,氟伐他汀,2.0,3.0,4.0,1.0,高危受试者,(,生存,百分比,),氟伐他汀,844(100.0)703(84.2)666(80.9)647(80.2)250(78.3),安慰剂,833(100.0)686(83.6)642(78.8)610(76.1)228(72.6),MACE,主要不良心脏事件.,Serruys,PW.,JAMA,.2002;287(24):3215-22.,危险降低=22%,P,=0.0127,50,MACE,主要不良心脏事件;,ITT,准备治疗人群.,*,通过,Cox,危险比例模型.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,主要终点和次级终点的,危险比,(,ITT),MACE,0.78(0.64-0.95),0.013,心,源性死亡,0.53(0.27-1.05)0.068,非,心源性死亡,0.84(0.48-1.49)0.555,所有,死亡,0.69(0.45-1.07)0.097,心,源性死亡,/,MI,0.69(0.46-1.02)0.065,所有死亡,/,MI0.75(0.54-1.03)0.076,危险比,(95%,CI),P,值,*,利于,氟伐他汀,利于安慰剂,0.50,1.00,0.25,0.75,1.50,1.25,危险比,(95%,CI),51,MACE,主要不良心脏事件;,ITT,准备治疗人群.,*,通过,Cox,危险比例模型,.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,所有受试者,0.78(0.64-0.95)0.013,亚组人群,单支血管病变,0.86(0.66-1.13)0.278,多,支血管病变,0.66(0.48-0.91)0.011,无,糖尿病,0.83(0.67-1.03)0.096,糖尿病,0.53(0.29-0.97)0.041,亚组人群,中,MACE,的危险比,(,ITT),危险比,(95%,CI),P,值,*,利于,氟伐他汀,利于,安慰剂,0.50,1.00,0.25,0.75,1.25,危险比,(95%,CI),52,LIPS,：,生存时间,服用氟伐他汀的多血管病变组无事件发生率,与服用安慰剂的单支血管病变组相似,单支血管安慰剂,单支血管氟伐他汀,多支血管安慰剂,多支血管氟伐他汀,P=,0.19,病人无事件发生率（）,100,90,80,70,60,0,1,时间（年）,2,3,4,Patric,W.,Serruys,。,第四届国际心血管研讨会,对,所有的组：,P,0.01,53,LIPS,：,生存时间：糖尿病病人,非,糖尿病，安慰剂（,n=741,）,非糖尿病，氟伐他汀（,n=715,）,糖尿病，安慰剂（,n=82,）,糖尿病，氟伐他汀（,n=120,）,病人无事件发生率（）,60,70,80,90,100,65,75,85,95,1,2,3,4,5,0,时间,(,年,),糖尿病病人服用氟伐他汀后其无事件,发生率优于非糖尿病病人。,Patric,W.,Serruys,。,第四届国际心血管研讨会,54,CPK,及肝酶显著升高的发生率,CPK(,10 x ULN single),0.00.4,AST/ALT(,3 x ULN repeated)0.40.1,组间总体不良反应没有差异,氟伐他汀,没有横纹肌溶解的报道,氟伐他汀,(,n=822),安慰剂,(,n=818),实验室数值(%),CPK,肌酸磷酸激酶;,ULN,正常上限;,AST,天冬氨酸转氨酶;,ALT,丙氨酸转氨酶;,AE,不良反应.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,55,不良事件的发生率,AE,不良,事件,;,SAE,严重不良,事件,.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,任何不良事件661(80.4)668(81.7),任何药物相关的不良事件178(21.7)138(16.9),由于不良事件中途退出202(24.6)223(27.3),任何严重不良事件372(45.3)416(50.9),任何药物相关的,SAE13(1.6)10(1.2),氟伐他汀,(,n=822),安慰剂(,n=818),不良事件,n(%),56,结论,LIPS,是第一个前瞻性研究，表明他汀类药物,(,氟伐他汀,80,mg/d),对首次,PCI,(,支架,),后的即使是中等血脂水平（,132,mg/,dL,）,的患者具有减少主要不良心脏事件发生的治疗效果,4,年中，主要不良心脏事件的危险性降低,22%,氟伐他汀,80,mg/d,安全性良好，无,CPK,升高（,10,x ULN,）,在平均,LDL,胆固醇为,132,mg/,dL,的人群中，,4,年中每治疗，,19,例病人可预防一次主要不良心血管事件（,MACE,）,的发生,95%,CI(11,82),PCI,经皮冠脉介入;,MACE,主要不良心脏事件;,CPK,肌酸磷酸激酶;,ULN,正常上限.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,57,临床意义,LIPS,支持对,PCI,后患者早期应用,氟伐他汀,进行降脂治疗,LIPS,支持,NCEP ATP III,的推荐标准，在所有,PCI,后的患者中应将,LDL,胆固醇降低到,100,mg/,dL,(2.60,mmol,/L),PCI,：,经皮冠脉介入.,Serruys,PW.Presented at:ACC 51,st,Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,58,总结,多项大型临床研究证明他汀类降低冠心病患者死亡率达,30,，应用他汀类药物治疗高胆固醇血症，益处远大于严重副作用的危险性。该类药物被证明是安全有效的。,多项国际临床研究证明,氟伐他汀,有效降脂，同时显著减少心血管事件。,氟伐他汀,降低,LDL-,胆固醇达,27,，延缓动脉粥样硬化的发展，显著降低有症状的高血脂症患者心脏事件的危险性达,71,。,LIPS,作为第一个专门研究他汀类药物（,氟伐他汀,）对,PCI,后患者心脏疗效的前瞻性试验，证实,4,年中主要不良心脏事件的危险性降低,22,。,氟伐他汀,具有独特的药代动力学特点，突出的安全性，无,CPK,升高。,59,60,