1.-生物无机化学-(金属化合物的抗癌特性).pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,3/5/2014,#,生物无机化学,金属化合物的抗癌特性,辛伟贤教授,化学系及生物医药与先进材料研究中心,Prof.Raymond Wai-Yin SUN,Department of Chemistry&Research Institute for Biomedical and Advanced Materials,E-mail:,rwysun,Mar 2014,新年快乐,2,3,课程大纲,第,1,章,金属化合物的抗癌特性,第,2,章,绪论,生物无机化学的发展历史,生物体中的无机元素及其生物功能,第,3,章,重要,的生物,配体,第,4,章,应用,生物无机化学的若干研究领域,离子探针,及其应用,一、金属配离子探针二、稀土荧光探针三、荧光法研究药物与生物大分子的相互作用,无机,药物化学,一、无机药物化学的研究范围二、铂类配合物抗癌药三、非铂类金属抗癌药物四、硒药物五、其他重要的金属,药物,5,生物化学家依靠生物化学理论和新技术，结合物理和无机化学的理论和方法，研究生物体中的无机元素和化合物，更多地侧重从生物学的角度研究这些物质对生物体的生理和病理作用,。,无机化学家则用它们熟悉的化学理论和方法从分子水平研究生物体系。由于生物大分子结构极为复杂，要彻底阐明它的作用机制十分困难。目前，生物无机化学的研究方法之一是创造在不同程度再现生命现象的模拟体系，以加深对生命过程的认识,。,无机生物化学,与,生物无机化学,的区别,6,金属化合物的抗癌特性,化学生物学,无机化学,无机生物化学,7,生物化学,vs,化学生物学,生物化学,是研究生物体中的化学进程的一门学科。,尿素的合成过程。,化学生物学,通过用,化学的理论和方法,研究生命现象、生命过程的化学基础，通过探索干预和调整疾病发生发展的途径和机理，为新药发现中提供必不可少的理论依据。,“,化学生物学,是采用化学的手段，如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子的功能,”,。,斯图亚特,L,施莱伯（英语：,Stuart L.Schreiber,，,1952,年,2,月,6,日）就职于美国哈佛大学和麻省理工及哈佛名下的博大研究所,(Broad Institute),。他引领化学生物学长达,20,余年。,克雷伯氏循環,8,11,学士（香港,城市,大学，应用化学，,199699),Acidity in Hong Kong Rainwater,香港雨水的酸度,研究助理（香港,城市,大学，,1999),Luminescence Erbium-doped sol-gel materials,发光掺铒溶胶,-,凝胶材料,研究助理（香港大学，,2000),7-azaindole as material for light-emitting diode,7-,氮杂吲哚作为发光二极管材料,博士（香港大学，,200004),The anti-cancer properties of gold(III)porphyrin complexes and their derivatives,金（）卟啉配合物及其衍生物的抗癌特性,博士后（香港大学，,20062009,）,Anti-cancer/anti-HIV/anti-HBV properties of metal complexes and metal-based nanoparticles,金属配合物和金属纳米粒子为基础的抗癌,/,抗艾滋病病毒,/,抗乙肝病毒特性,环境科学,材料科学,光化学,医药化学,12,金属化合物的抗癌特性,化学生物学,无机化学,生物学,什么是癌症,13,癌症,正常细胞变异引发癌症,14,癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞，这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其它器官。这一过程被称之为转移。转移是癌症致死的主要原因。,www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/,重要事实,癌症是全球一个主要死亡原因，在,2008,年造成,760,万人死亡（约占所有死亡人数的,13%,）。,每年，大多数癌症死亡由肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌造成。,癌症的最常见类型在男女之间存有差别。,大约有,30%,的癌症死亡源自五种主要行为和饮食危险因素：高体重指数、水果和蔬菜摄入量低、缺乏运动、使用烟草及饮酒。,烟草使用是最重大致癌风险因素，它导致全球,22%,的癌症死亡，以及全球,71%,的肺癌死亡。,如乙肝病毒和丙肝病毒以及人乳头瘤病毒等致癌感染导致的死亡病例在低收入和中等收入国家多达,20%,。,2008,年，在癌症死亡总数中，大约,70%,的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。,全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到,2030,年将超过,1310,万。,15,临床常用的抗癌药物,顺铂,多柔比星,卡铂,奥沙利铂,紫杉醇,卡培他滨,吉非替尼,伊立替康,吉西他滨,干扰素,长春瑞滨,铂,(II),药物,有机化合物,人类（重组）蛋白,16,现在治疗癌症存在的问题,高死亡率,抗药性,癌细胞转移,严重的副作用,研发新药,17,尽管医学在不断进步，但是对于具有抗药性和晚期癌症的治疗方案还是很少,New Drug Discovery,新藥研,製,和開發,需要大量时间,大多在美国和欧洲,在未来十多年，中国和香港非常需要研发新药,有些地区性疾病，例如鼻咽癌和肝癌，它们的治疗方案很少,18,?,新的候选药物？,靶蛋白,?,拓扑异构酶,内质网,微管蛋白,线粒体,等等,其他的抗癌机制,?,New Drug Discovery,新藥研,製,和開發,铂,(II),药物,有机化合物,人类（重组）蛋白,19,20,顺铂,Rosenberg,B.;et al,Nature,1969,222,385.,目前，临床已经应用了许多顺铂类的化合物，而且也正在研究一些新的铂类抗癌药物,Metal-Based Therapeutic Agents(Platinum,Pt),铂,(II),化合物,抗癌药物,与,DNA,结合,如何发现顺铂的抗癌特性？,一个偶然,+,细心的求证,21,如何发现顺铂的抗癌特性？,电场对大肠杆菌生长的影响,电场,能够抑制大肠杆菌的生长,?,22,23,用于抗癌的无机药物,顺铂,cis,-diamminedichloroplatinum(II),cisplatin,铂电极电解的物质能够抑制大肠杆菌的生长,B.Rosenberg,et al.,Nature,1965,205,698,大肠杆菌,24,(1965,205,698),(,Nature,1969,222,385),铂抗癌药物的发现,:,从实验室到临床应用,顺铂能对肿瘤起作用吗,?,顺铂抑制肿瘤生长,Negative,control,给予顺铂,治疗第,8,天,(single injection,8mg/kg),21,天后死亡,!,肿瘤质量,:3 g,完全抑制,3,年后才死亡,8 12 16 20,8 12 16 20 36,25,26,Rosenberg,1965-1969,Phase I Trials,National Cancer lnstitute,Johnson Matthey/Engelhard,Research Corporation,1970-1975,Bristol Myers,1978,顺铂药物的发展历史,27,细胞质,Cl,-,=4mM,血浆,Cl,-,=100mM,顺铂的作用机制,顺铂的水解,形成,DNA,加成物,胞嘧啶,鸟嘌呤,DNA,结构的构象变化,DNA,自我修复响应,细胞死亡,-H,2,O,28,Pt,IV,:,Y,=Cl,-,OH,-,OAc,-,.,X,=Leaving group:Cl,-,OAc,-,X,2,=O,2,CCO,2,2-,.,N=am(m)ine:,NH,3,C,6,H,11,NH,2,N,2,=dach,en,.,临床前期候选药物,CHIP,JM216,tetraplatin,CI-973,临床通过,顺铂,(1978),卡铂,(1988),奥沙利铂,(2002),顺铂结构模体,:,Analog Development,Cl,Cl,JM216(oral),JM216,是第一个进入临床试验的口服铂（,）药物。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，,期单药临床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试验正在进行之中。,60-120 mg/m,2,肾毒性,Worldwide$180 M(1998),(Bristol-Myers Squibb),Cisplatin,(1978),卡铂,(1988),900 mg/m,2,骨髓移植,Worldwide$673 M(2004),(Bristol-Myers Squibb),奥沙利铂,(2002),Dose:,DLT:,临床通过的铂抗癌化合物,200 mg/m,2,神经毒性,$1525 M(2004),(Sanofi-Synthelabo),29,Pt,抗癌药物的发展,:,AMD473,1.,顺铂类似物,2.,多核,Pt,配合物,3.,Pt,的靶向药物,:,促进药物的运输,-,聚合物,micelles,受体调控,31,DNA binding modes of Pt(II)complexes,Eastman,A.;et al,Pharmacol.Ther.,1987,34,707.,Reedijk,J;et al,Biochemistry,1995,34,12912.,铂多核配合物夹住,DNA,磷酸基,Farrell N,P;et al,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,16092.,药物与,DNA,链间,/,同链,结合,(e.g,.,顺铂,),DNA,插入,Lippard,S.J.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1974,71,3839,Che,C.-M.,et al.,Chem.Commun.,2005,71,4675,Aldrich-Wright,J.R.,et al.,Dalton Trans.,2004,1145,2011,年,我们做了以下工作,:,Sun,R.W.-Y.,;Chow,A.L.-F.;Li,X.-H.;Yan,J.J.;Chui,S.S.-Y.;Che,C.-M.,Chemical Science,2011,2,728.,一种有氮杂环卡宾配体,(NHC),铂（,II,）环金属化合物可以发冷光,32,(1),把细胞放入96孔板中,新药物对癌,细胞毒性试验,(2),把不同剂量,放入96孔板中,(3),等待48或72小时,33,四唑盐,(,黄色,),甲瓒,(,紫色,),max,=550 nm,在活细胞内,体外细胞毒性试验,药物的浓度,34,MTT,法检测,癌细胞毒性试验,35,药物的浓度,所有的细胞存活,所有的细胞死亡,半数抑制率,Pt-1a,对,HeLa,（子宫颈癌）,HepG2,（肝癌）,SUNE1,（鼻咽癌细胞）,CCD-19Lu(,人类正常肺成纤维细胞,),的半数抑制值浓度,(M),体外细胞毒性评价,:,铂的,(II),化合物,Pt-1a,对,Hela,细胞（子宫颈癌细胞）有高细胞毒性,半数抑制率是,57 nM,对肺成纤维母细胞毒性少于,200,倍,比顺铂抗癌能力强,260,倍,在体内抗癌活性研究,:,给予小鼠腹腔注射,Pt-1a,3 mg/kg,能明显抑制,5511%(0.780.19 g)NCI-H460,（人非小细胞肺癌细胞株）肿瘤的生长,Pt-1a,没有引起小鼠死亡,通过测量小鼠的体重，发现给药的小鼠没有明显的体重下降,含氮杂环卡宾,(NHC),配体的环金属铂（,II,）配合物,Sun,R.W.-Y.,;Chow,A.L.-F.;Li,X.-H.;Yan,J.J.;Chui,S.S.-Y.;Che,C.-M.,Chemical Science,2011,2,728.,Regular United States Patent Application No.:US12/913,395 filed on 27 October,2010;PCT Patent Application No.PCT/CN2010/001705 filed on 27 October 2010,36,Regular United States Patent Application No.:US12/913,395 filed on 27 October,2010;PCT Patent Application No.PCT/CN2010/001705 filed on 27 October 2010,At 298 K,发射波长,max,at,546,nm,发射量子产率,()of 0.23,发冷光,Pt(II),探针 用于细胞成像,含氮杂环卡宾,(NHC),配体的环金属铂（,II,）配合物,应用发光显微镜定位,Pt-1a,药物在癌细胞内位置,应用线粒体绿色荧光探针定位,揭示了,Pt-1a,能在细胞质内聚集,Pt-1a,37,DMSO-treated,phase,Hoescht,alpha-tubulin,形态学,:,网状一样的微管,Pt-1a,treated,Loss of network-like morphology,mainly localized around the cytoplasmic rim,微管失去完整性,Effect of,Pt-1a,in microtubule integrity,CM Che,CWY Man,RWY Sun,unpublished work,38,过渡金属,?,Q:,C,Pt,Au,Cr,V,Ca,Se,Li,99m,Tc,Fe,Mg,Cu,Gd,I,F,Zn,Ag,Al,67,Ga,B,N,2,O,N,O,S,Ba,Na,K,药物的元素周期表,P,Sb,Bi,Mn,Mo,Co,Si,Sr,Sn,Ti,133,Xe,201,Tl,As,90,Y,188,Re,153,Sm,40,必需元素,矿物质补充,(e.g.,Fe,Cu,Zn,Co,Se),诊断物质,核磁共振成像,(e.g.,Gd,Mn),X,光线检查,(e.g.Ba,I),治疗药物,(e.g.,Pt,Au,Li,Bi,Ag,Sb&As),药物,无机化学,靶向元素,控制药物毒性,螯合疗法,酶抑制剂,放射性药物,诊断,(e.g.,99m,Tc,),治疗,(e.g.,186,Re),41,为什么金属药物这么重要,?,金属药物,vs,有机药物,独特的物理,/,化学性质,(e.g.,氧化还原和电子转移,);,不同金属离子或者是同一金属离子不同氧化态，它们配位的配位构型不同,(e.g.,平面四边行,八面体 和直线型,),基于金属的超分子聚合物或者是有光活性的金属化合物，它们的（光）物理活性十分特别,42,金（Au）,氧化态,:(-I to+V),在生物系统中的相对稳定性,:0,+I and+III,Au(0):,金单质,/,纳米粒子,Au(I):,d,10,电子构型,直线型配合物,Au(III):d,8,平面正方形,43,Caesium auride(Cs,+,Au,-,),Gold pentafluoride,（,Au,V,F,5,),三價金也是一種常見的氧化態，例子有三氯化金（,AuCl,3,）、三氧化二金（,Au,2,O,3,）、氯金酸（,HAuCl,4,，可由金溶於王水得到）等，为,d,8,结构，呈平面正方形构型。,一價金是最常見的氧化態，多为与较“軟”的配體（如硫醚、硫醇负离子及叔膦）形成的配合物，通常呈直线形结构。,金的符號為,Au,，來自金的拉丁文名稱（,Aurum,）。而,Aurum,來自,Aurora,一词，是“灿烂的黎明”的意思。在古墨西哥的阿兹台克人使用的语言中，黄金的写法是,teocuitlatl,，意思是“上帝的大便”。,44,d,10,电子构型,d,8,什么颜色？,金,(I),化合物,金,(III),化合物,纳米金溶液,(diameter 10 nm),45,金的药物历史,1500 BC,1890,1935-1985,古人用金属金驱赶疾病和辟邪,金,(I),被用来治疗结核病,发现金,(I),化合物可以用来治疗风湿性关节炎,1979,发现金,(I),化合物有抗癌活性,Chem.Rev.,1999,99,2589,Dtsch.Med.Wochenstr.,1890,16,756,J.Lab.Clin.,1935,20,827,Cancer,1979,1965,Global Efforts on Gold Medicines,Prof.Frank Shaw III,Illinois State University,Anti-cancer Gold(I)compounds,Prof.Peter Sadler,The University of Warwick,Gold(I)anti-cancer compounds,Prof.Luigi Messori,Universit di Firenze,Anti-cancer gold(III)compounds,Prof.Dolores Fregona,University of Padova,Anti-cancer gold(III)compounds,Prof.Ingo Ott,Technische Universitat Braunschweig,Anti-cancer gold(I)compounds,Prof.Susan Berners-Price,Griffith University,Anti-cancer gold(I)compounds,46,Prof.Chi-Ming Che,The University of Hong Kong,Anti-cancer gold(I)/(III)compounds,P,Au,S,Bau,R.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1998,120,9380,金诺芬,金,(I),化合物可以作为抗关节炎药物,Gold(I)phosphine and,N,-heterocyclic carbene compounds,抗癌药物,Berners-Price,S.J.,et al.,Metallomics,2011,3,863,Berners-Price,S.J.,et al.,Coord.Chem.Rev.,2007,251,1889.,Berners-Price,S.J.,et al.,Dalton Trans,2006,3708,含金的药物,Lorber,et al,Cancer,1979,1965,在体外的抗癌活性,47,硫氧还蛋白还原酶,Coord.Chem.Rev.,2009,253,1692,一些最新发展,的关于,金,(III),抗癌,化合物,:,蛋白酶体,Coord.Chem.Rev.,2009,253,1649,金,(III),二硫代氨基甲酸酯,化合物,Cancer Res.,2006,66,10478,48,金,(III),化合物,在生理条件下,:,或者,金,(III),化合物作为具有前景的抗癌药物在发展过程中存在的问题,金与含硫醇的生物分子不可逆结合，例如,半胱氨酸,S-conjugate-beta-,裂解酶,和谷胱甘肽,(GSH);,专一性不强,;,细胞吸收差,;,低溶解性,高毒性,(,肝脏,)/,抗药性,49,改善金,(III),化合物抗癌功效的方法,稳定金,(III),离子,;,改善稳定性,(1),修饰与含,S,生物分子的亲和性,(2,3,4),引入对癌细胞有靶向作用的基团,/,增加一些亲水性基团,(2,4,6),药物包于胶囊中,将药物缓慢释放,(1,4,5,6),阳离子,(5,6),能有效地与带负电的磷脂双分子膜作用，促进细胞对药物的吸收,稳定性差,高毒性,抗药性,专属性不强,细胞吸收差,溶解性低,目前存在的难题,潜在方案,:,50,51,卟啉是有潜在疗效的药物,在肿瘤细胞中，金卟啉与,g-,四联体作用,(,潜在的端粒酶抑制剂,),Hurley,L.H.,et al.,Cancer Res.,1999,59,639,卟啉,稳定金属离子,4.065,Au,III,+,带负电荷的卟啉离子,2-,配体,金,III,(,卟啉,),+,为了稳定金,(III),离子,表小檗碱,Groenlandicine,药根碱,罗丹明,-123,(targeting mitochondrial membrane),地喹氯铵,Anti-Cancer Planar Lipophilic Cations,MKT-077,(Phase 1 clinical trial),Terephthalanilide derivatives,(clinical trial in early 1960s),一些已经被报道的经典有机化合物,:,黄连素,巴马亭,黄连碱,黄连根茎中具有生物活性的成分,黃連,金,(I)-,卡宾化合物,金,(III),化合物,-,平面四边行构型,金属平面型亲脂性阳离子,金属亲脂阳离子的优势,(vs,有机阳离子,):,容易进行结构修饰,;,可以通过一锅法制备,;,容易进行大量制备,例如,:,在,24,小时内很容易制备,(10,克,)!,金,(III),卟啉,53,4.065,金,(III),卟啉具有抗癌活性,Sun,R.W.-Y.,Ph.D.Thesis,The University of Hong Kong,2004.;,Che,C.-M.;,Sun,R.W.-Y.,;Sun,H.;et al.,Chem.Commun.,2003,1718.,金,(III),卟啉,AuN=,2.0322.033,Au,III,金,(III),卟啉,:,金,(III),离子在卟啉环中央,;,在生理条件下金属不会降解,.,54,55,Stability evaluation,Stable in,Buffer solution(e.g.,Tris-buffered saline with 5%DMSO);,Solution with sulfur-containing protein(e.g Fetal Bovine Serum,10%v/v),Solution with biological reductant(e.g.GSH,2 mM),Che,C.-M.;*,Sun,R.W.-Y.,;,Yu,W.-Y.;Ko,C.-B.;Zhu,N.;,Sun,H.*,Chemical Communications,2003,17181719.,Physiologically stable gold(III)porphyrin complexes with promising anticancer activities,是什么颜色？,56,57,In vitro,cytotoxicity(MTT assay),Nasopharyngeal carcinoma,鼻,咽 癌,(SUNE1),Leukemia,血,癌,(HL-60),Hepatocellular carcinoma,肝,癌,(HepG2),Oral epithelioid carcinoma,口,腔 癌,(KB-3-1),Cervical epithelioid carcinoma,子 宫 颈 癌,(HeLa),約,60,倍,效力高於臨床常用的順鉑,(cisplatin).,Che,C.-M.;*,Sun,R.W.-Y.,;,Yu,W.-Y.;Ko,C.-B.;Zhu,N.;,Sun,H.*,Chemical Communications,2003,17181719.,58,HKUAuP1a,shows selective toxicity toward cancer cells,Cancer cells,Normal cells,In vitro,cytotoxicity(MTT assay),Normal peripheral blood mononuclear cells(PBMCs),(2)HKUAuP1a,體外細胞毒性試驗,正常外周血單個核細胞,顯示了對癌細胞的選擇性,正常細胞,(,低毒性,),癌細胞,(,高毒性,),金（,）卟啉,金,(III),卟啉具有抗癌活性,在体内,:,先诱导小鼠产生,结肠癌,成神经细胞瘤,肝癌,(HCC),鼻咽癌,(NPC),和黑色素瘤，金,-,1a,能抑制小鼠体内肿瘤的生长,蛋白质组学,/,转录组学研究表明,金,-,1a,能诱导线粒体介导的细胞凋亡,Chem.Sci.,2014,5,1579.,Chem,.Commun.,2013,49,，,4364.,Int.J.Nanomedicine,2012,7,731.,Chem.Commun.,2011,47,9554.,Am.J.Transl.Res.,2011,3,479,Acta Oncologica,2011,50,719.,Chem.Eur.J.,2010,16,3097.,Cancer Res.,2010,70,329.,Dalton Trans.,2010,39,7700.,Cancer Lett.,2010,294,159.,Coord.Chem.Rev,.,2009,253,1682.,Taiwan Patent,No.338692 entitled Methods for using,Gold(III)Complexes as Anti-Tumor and Anti-HIV Agents,Cancer,2009,115,4459.,Int.J.Cancer,2009,124,1971.,Brit.J.Cancer,2009,101,342.,Biochem.Pharmacol.,2008,75,1282.,Eur.J.Pharmacol.,2007,554,113,Int.J.Cancer,2006,118,1527.,Proteomics,2006,6,131.,Cancer Res.,2005,65,11553.,ChemBioChem,2004,5,1293.,Chem.Commun.,2003,1718.,Regular,United States Patent Application No,.:US61/255,668 filed on 27 October 2010;,PCT Patent Application No,.:PCT/CN2010/001706 filed on 27 October 2010.,Cancer-cell metastasis,Expression of,negatively,charged,sialic acid,Repulsion of the cancer cells,Cancer cell migration/invasion,Anti-cancer agents with,cationic charge,65,Gold(III)porphyrin,as an anti-metastatic agent,(,癌 细 胞 移 转,),HKUAuP1a,prolongs survival of NPC-metastasis-bearing mice and inhibits NPC-associated metastasis.,延長鼻咽癌小鼠生存期,;,抑制鼻咽癌相關轉移,.,肝,肺,金（,）卟啉,肿瘤干细胞,(CSCs),一些癌细胞具有自我更新和分化的能力,.,与肿瘤细胞的发生，增殖和复发有关,.,通过提高,GSH,和降低,ROS,产生抗药性,.,抗肿瘤干细胞的治疗,肿瘤衰退,探索金,-1a,的抗癌活性,66,肿瘤干细胞在不贴壁的培养基中能聚集成球,细胞成球实验,金,-,1a,C.T.Lum,A.S.-T.Wong,M.C.M.Lin,C.-M.Che*and,R.W.-Y.Sun*,Chem.Commun.,in press.,U-87 MG,人类恶性胶质瘤细胞具有肿瘤干细胞的性质,Gold-,1a,在浓度低达,0.05 M,时就能减少,U-87 MG,成球,抑制肿瘤干细胞自我更新能力,67,68,对 金,(III),卟啉进行结构修饰，从而改变它的生物特性,有效地卟啉结构,-,亲脂性,细胞吸收,细胞毒性,抗血管生成性质,与,B,淋巴细胞瘤,-2,基因（,Bcl-2,）亲和性,促进荧光染料,DAPI,的细胞吸收,Sun,R.W.-Y.,;Li,C.K.-L.;Ma,D.-L.;Yan,J.J.;Lok C.-N.;Leung,C.-H.;Zhu,N.;Che,C.-M.,2010,16,3097,68,Cytotoxicity,evaluation,Cytotoxic activities:,1a,5a,3,SUNE1 cells,(nasopharyngeal carcinoma,NPC),2,cisplatin,+,4a,Effect of Lipophilicity on,Cytotoxicity,Cellular Uptake,(i)Lipophilicity increase,IC,50,values decrease(higher cytotoxicity),In general,(ii)Lipophilicity increase,Cellular uptake enhanced,Signalling pathways and targets for anti-cancer therapeutics,Molecular Mechanisms of Cancer pathway,Thioredoxin reductase(TrxR),20S proteosome,protein disulfide isomerases,carbonic anhydrases,Thioredoxin,Examples of overexpressed thiol-containing proteins in cancer cells,Important cellular targets for cancer including lung carcinoma,Tyrosine kinases,Topoisomerases,Wnt beta-catenin signalling pathway,71,Targeting Thiol-/Seleno-Containing Proteins by Gold Compounds,Gold(III)compound,Gold(I)compound,Intrinsically have high binding affinities to S/Se groups,Thioredoxin reductase(TrxR),20S proteosome,protein disulfide isomerases,carbonic anhydrases,Thioredoxin,Cancer Cell,Several S-/Se-containing proteins are over-expressed,Eligible cellular targets,for,Gold Medicines,;,In Cancer Cells,Identified gold(I)/gold(III)compounds,HKUAu1,gold-1a,IC,50,(TrxR):2.7 nM,IC,50,(TrxR):50 nM,Gold(I)thiourea,Tight-binding TrxR inhibitor,targeting to the redox active cysteine and selenocysteine residues,Gold(III)dithiocarbamate,Proteasome inhibitor,inducing accumulation of ubiquitinated protein at 900 nM,72,Before gold(III)treatment,After gold(III)treatment,Tumor reduction upon treatment of the gold(III)complex,Dinuclear Gold(III,),Complex,with Anti-Cancer Activities,IC,50,values against cancer cells:,0.05,M,to,0.3,M,Cancer cell selectivity,40 folds,over normal cells,Significantly,prolonged survival,(45 days,vs,30 days)of HCC-bear rat,R.W.-Y.,Sun,C.-N.,Lok,T.T.-H.,Fong,C.K.-L.,Li,Z.F.,Yang,T.,Zou,A.F.-M.,Siu,and,C.-M.Che,Chemical Science,2013,4,1979.,Genotoxicity,NO,in vitro,genotoxicity in,Ames,tests.,NO,in vitro,chromosomal mutation observed in,CHL chromosomal mutation assay.,NO,in vivo,genotoxicity observed in,mouse bone marrow micronucleus assay.,Local irritation,antigenicity and sensitization assays.,NO,in vivo,sensitization symptom observed in mice model,NO,in vivo,irritation,antigenicity symptom observed in rabbit blood vessel(ear region)model,control,Blood vessel(ear region)of a,Au3,-treated,rabbit,Au3,does not induce apparent gene mutation,Au3,does not trigger apparent,immuno-response,in vivo,Safety and Pharmacokinetic evaluation of,Au3,74,Sub-chronic toxicology&pharmacokinetics evaluation,Beagle dogs,Single and repeated-dose treatment,Tianjin Institute of Pharmaceutical Research(TIPR),天津市新药安全评价研究中心,(SFDA approved),Gaoyao Kangda Laboratory Animal Science&Technology Co,.Ltd.,高要康达实验动物科技有限公司,(1)Clinical Observations and Measurements,(2)Clinical Pathology,(3)Pharmacokinetics,Mortality and Clinical Observations,Body Weights,Food Consumption,Electrocardiography,Hematology,Clinical Chemistry,Coagulation,Histologic Preparation,Microscopic Examina