肺癌化疗进展.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/10,*,Click to edit Master title style,Edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2021/3/10,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/10,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺癌化疗进展,主要内容,精准医学时代,-,化疗的地位与作用,晚期肺鳞癌一线化疗进展,化疗联合靶向治疗进展,化疗联合抗血管生成药物治疗进展,化疗联合免疫治疗进展,2021/3/10,2,肿瘤治疗的演变,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC,选择少：,手术，放疗，,化疗,肺癌：,培美曲塞,治疗非鳞非小细胞肺癌,靶向可作用,基因变异,临床肿瘤学,病理肿瘤学,以疾病为指导的治疗,以病理为指导的治疗,以分子检测为指导的治疗,分子肿瘤学,现在,精准医学,2021/3/10,3,晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展,鳞癌,小细胞癌,腺癌,1980s:,依托泊苷和顺铂,2008:,培美曲塞,/,顺铂治疗非鳞癌患者,2007:,拓扑替康,2006:,伊立替康和,顺铂,化疗,免疫治疗,靶向治疗,2006:,贝伐单抗和化疗治疗非鳞癌患者,2011:,克唑替尼治疗,ALK,阳性的肺癌患者,2013:,阿法替尼治疗,EGFR,突变阳性的肺癌患者,2016:,阿法替尼,2015:Nivolumab,2001:,铂类为基础的化疗,2015:,Pembrolizumab,治疗,PD-L1,阳性的肺癌患者,2009:,厄罗替尼治疗,EGFR,突变阳性的肺癌患者,2015:Necitumumab,联合吉西他滨,/,顺铂治疗肺鳞癌,2015:Osimertinib,治疗,EGFR,突变阳性,TKI,耐药后,T790M,突变阳性的肺癌患者,*,2015:,Nivolumab,治疗非鳞癌患者,2015:Alectinib,治疗不能耐受克唑替尼或耐药的,ALK,阳性的肺癌患者,2001:,铂类为基础的化疗,EGFR,其他的分子亚型,ALK,Lancet Oncol 2016;17 e34762,2015:,达拉菲尼,+/,曲美替尼,治疗存在,BRAF,V600E,的肺癌患者,2016:,克唑替尼治疗,ROS1,阳性肺癌患者,2014:Certinib,治疗不能耐受克唑替尼或耐药的,ALK,阳性的肺癌患者,2021/3/10,4,对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略,2021/3/10,5,对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略,2021/3/10,6,EGFR,基因突变阳性患者也不应错失化疗,n,Events,n(%),Median,(months),95%CI,单用化疗组,21,17(81),11.70,7.2922.87,单用,TKI,组,33,22(67),20.67,16.6228.32,化疗联合,TKI,组,94,50(53),30.39,25.99NR,*,Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5),EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1),EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time(months),OS probability,Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001,Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057,Log-rank p value 0.0001,OPTIMAL,研究,OS,分析,化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段,Garraway,J.Clin.Oncol.2013,2014 ESMO.Abs.LBA2,我们对耐药机制的了解还远未完善,IMPRE,SS,2021/3/10,8,主要内容,精准医学时代,-,化疗的地位与作用,晚期肺鳞癌一线化疗进展,化疗与靶向联合治疗进展,化疗联合抗血管生成药物治疗进展,化疗与免疫联合治疗进展,2021/3/10,9,研究设计,主要终点：总体生存,次要终点：无进展生存，反应率，不良事件,Shukuya T.Journal of Clinical Oncology.2015;33(15S):423s,Abstract 8004.,未接受化疗者,PS 0-1,20-74,岁,IIIB/IV,期或复发,SqLC,1:1,多西他赛,(D),60mg/m,2,d1,顺铂,(C),80mg/m,2,d1,Q3w,4-6,周期,N=175,多西他赛,(D),60mg/m,2,d1,奈达铂,(N),100mg/m,2,d1,Q3w,4-6,周期,N=175,分层因素：,分期,(IIIB,IV,或复发,),性别,习惯,WJOG5208L,：,奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择,2021/3/10,10,Shukuya T.Journal of Clinical Oncology.2015;33(15S):423s,Abstract 8004.,WJOG5208L,：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择,13.6,个月,11.4,个月,p=0.037,2021/3/10,11,捷佰舒,（注射用奈达铂）联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗,晚期肺鳞癌,III,期临床研究（,JUST,）,陆舜,2017,年,10,月,16,日，,WCLC,，日本横滨,Presented By Shun Lu at WCLC,2017,初治原发性肺鳞癌,PS:0-1,分,年龄,:18-75,岁,分期,:IIIb-IV,期,或 术后复发病例,N=290,多中心（,12,个），开放，随机，,III,期临床研究,试验组（,ND,）：,捷佰舒,:,80 mg/m,d1,多西他赛,:75 mg/m,d1,q3w,4 cycles,N=145,对照组（,CD,）：,顺铂,:75 mg/m,d1 or d1-3,多西他赛,:75 mg/m,d1,q3w,4 cycles,N=145,主要终点：,PFS,次要终点,:,ORR,TTP,，,AE,1:1,分层因素,:,性别,分期,ECOG PS,研究设计,病例分布,筛选评估,随机,(N=286),奈达铂组（,ND,）,(N=142),顺铂组（,CD,）,(N=144),141,例接受治疗,(ITT,全数据分析集,),139,例接受治疗,(ITT,全数据分析集,),130,例,(PPS,符合方案分析集,),126,例,(PPS,符合方案分析集,),5,例治疗前退出,-5,例撤回知情同意,1,例,治疗前退出,-,此例为方案违背,13,例,第一次评估前退出,-4,例未如期随访,-2,例症状加重,-4,例撤回知情同意,-3,例,PI,决定退出,11,例,第一次评估前退出,-2,例未如期随访,-3,例症状加重,-1,例方案违背,-5,例撤回知情同意,主要研究终点,：,PFS,median(mon.),N:4.63;C:4.23,（,1,）结果显示：,ITT,集，,PFS,组间无显著性差异,（,P=0.0564,）,ITT,集：意向性分析,2021/3/10,15,median(mon.),N:4.63;C:4.27,（,2,）结果显示：,PPS,集，,PFS,组间有显著性差异,（,P=0.0392,）,PPS,集：符合方案集,2021/3/10,16,男性,女性,性别,分期,IIIB,IV,ECOG PS,0,1,Favours ND,Favours CD,PFS,亚组分析,亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比,。,使用捷佰舒联合多西他赛（,ND,）方案，受试者,PFS,更多收益。,2021/3/10,17,奈达铂组（,ND,）,(,n,=133),顺铂组（,CD,）,(,n,=128),P,完全缓解,n,(%),1(0.7),0(0),部分缓解,n,(%),67(50.4),48(37.5),疾病稳定,n,(%),58(43.6),56(43.8),疾病进展,n,(%),7(5.3),24(18.7),总体缓解率,n,(%),68(51.13),48(37.5),0.0024,95%CI,42.3259.89,29.146.49,疾病控制率,n,(%),126(94.74),104(81.25),0.0025,95%CI,89.4697.86,73.487.6,最佳疗效分析：,ORR,奈达铂组显著优于顺铂组,2021/3/10,18,安全性分析,：不良事件发生率比较,总体不良事件发生率，组间比较,N,D,(N=141)(%),CD(N=139)(%),P,总体,AEs,111,（,78.7%,）,125,（,89.9%,）,0.009,3,级,AEs,46,（,28.4%,）,62,（,44.6%,）,0.039,结果显示：总体不良事件发生率和,3,级不良事件发生率，顺铂组均显著高于奈达铂组。,2021/3/10,19,主要不良事件发生率，组间比较,N,D,(N=141)(%),任何级别,AE,3,级,AE,CD(N=139)(%),任何级别,AE,3,级,AE,血液学毒性,白细胞减少,56.0,17.7,59.7,25.2,中性粒细胞减少,53.2,27.0,58.3,35.3,血小板减少,19.1,2.8,*,10.8,2.2,贫血,36.9,2.8,49.6,*,5.8,*,非血液学毒性,恶性呕吐,29.1,0,59,*,5.0,*,肝转氨酶升高,14.9,1.4,9.4,0.7,血清肌酐升高,3.5,0,9.4,*,0.7,*,神经病变,1.4,0,2.2,0,*P,0.05,结果显示：,3,级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组（,2.8%Vs 2.2%,）；,3,级的贫血，恶性,/,呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于奈达铂组。,2021/3/10,20,治疗周期数，组间比较,奈达铂组,(,n,=141),（,%,）,顺铂组,(,n,=139),（,%,）,P,接受化疗的,周期数,1,6(4%),10(7%),2,10(7%),28(20%),3,8(6%),8(6%),4,117(83%),93(67%),均数,3.70.79,3.31.03,0.0015,结果显示：更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性差异。,2021/3/10,21,JUST,研究小结,更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中,PFS,获益，尽管在,ITT,数集中没显示出统计学差异（,0.056,）。,受试者更耐受,捷佰舒联合多西他赛方案，这与该组受试者较少发生度以上,AEs,有关,。耐受性的提高是否与,PFS,受益相关值得进一步探讨。,两组不良反应发生谱有区别。较日本方案相比较，奈达铂,80mg/m,2,剂量有助于降低,3,度以上血小板减少的发生风险。,捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞癌的一种新的治疗选择。,2021/3/10,22,主要内容,精准医学时代,-,化疗的地位与作用,晚期肺鳞癌一线化疗进展,化疗与靶向联合治疗进展,化疗联合抗血管生成药物治疗进展,化疗与免疫联合治疗进展,2021/3/10,23,对于,EGFR,突变阳性患者，一线治疗优化策略：,化疗联合,EGFR-TKI,TKI,单药治疗,（一代,TKI,）,TKI,为基础,联合化疗,TKI,同步联合化疗,TKI,与化疗交替,/,序贯,PFS,：,1011,月,+,？月,2021/3/10,24,吉非替尼,(,每日,),同期联合,培美曲塞,+,卡铂,(4-6,个周期，,Q3w),吉非替尼,(8,周，每日,),序贯,培美曲塞,+,卡铂,(2,个周期，,Q3w),主要终点：,PFS,次要终点：,OS,，缓解率，安全性,分层因素：性别，临床分期,Ying Cheng,et al.2015 WCLC,ORAL17.02,非鳞,NSCLC,一线治疗,IIIB/,期,20-75,岁,具有,EGFR,敏感突变,ECOG PS 0-1,N=80,PD,R,NEJ005,研究设计,吉非替尼,(,每日,),同期联合,培美曲塞,(Q3w),吉非替尼,(8,周，每日,),序贯,培美曲塞,(2,个周期，,Q3w),Oizumi S,et al.2014 ASCO Abstract 8016.,2021/3/10,25,NEJ005,：,EGFR-TKI,与化疗同步优于序贯,Oizumi S,et al.2014 ASCO Abstract 8016.,PFS,同步,序贯,中位,(95%CI),，月,18.3,15.3,1,年,%,61.0,61.2,2,年,%,29.1,25.2,3,年,%,20.6,18.9,OS,同步,序贯,中位,(95%CI),，月,41.9,30.7,1,年,%,87.8,87.2,2,年,%,80.5,64.0,3,年,%,58.9,39,8,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,同期,(n=41),序贯,(n=39),PFS,OS,PFS(%),OS(%),HR=0.55,P=0.042,时间,(,月,),时间,(,月,),同期,(n=41),序贯,(n=39),2021/3/10,26,体外研究显示培美曲塞联合,EGFR-TKI,有协同效应,EGFR-TKI,和培美曲塞联合可产生,协同作用,培美曲塞诱发,EGFR/PI3K/AKT,介导的肿瘤生长，使得细胞更依赖,EGFR,通路而,对,EGFR-TKI,更敏感,若先用,EGFR-TKI,会将细胞阻滞在,G1,期，保护肿瘤细胞逃过培美曲塞的细胞毒作用,Clin Cancer Res.2007 Jun 1;13(11):3413-22,2021/3/10,27,吉非替尼,250mg qd+,培美曲塞,500mg/m2 iv d1,Q3w(n=126),常规补充叶酸和维生素,B12,吉非替尼,250mg qd(n=65),2:1,主要终点：,PFS,关键次要终点：,OS,，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量,QoL,，安全性,分层因素：性别、,ECOG PS,（,0 vs.1,），既往接受辅助,/,新辅助治疗（是,vs.,否）,Ying Cheng,et al.2015 WCLC,ORAL17.02,证实为晚期（,期）或复发的,NS NSCLC,具有,EGFR,活化突变,ECOG PS 0-1,既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗,N=191,直至,PD,或出现不可耐受的毒性，或其他允许研究终止的原因,R,JMIT,研究设计,James Chih-Hsin Yang,et al.2016 ESMO Abstract 1240P.,2021/3/10,28,JMIT,：力比泰同步联合吉非替尼改善,EGFR,突变患者,PFS,CI=,置信区间,;EGFR=,表皮生长因子受体,;HR=,风险比,;ITT=,意向治疗,;PFS=,无进展生存期,C,heng Ying,et al.2015 WCLC.Oral 17.02.,不同,EGFR,突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有,PFS,获益,无进展生存期（月）,生存概率,60.5%,44.9%,25.1%,14.4%,*,p=.043,*,p=.097,*,双侧,p,值,中位,PFS,月,(95%CI),吉非替尼,+,力比泰,15.8(12.6,18.3),吉非替尼,10.9(9.7,13.9),校正,HR,0.68(0.48,0.96),校正,p,值,单侧,=,.014;,双侧,=.029,2021/3/10,29,JMIT:,不同,EGFR,突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有,PFS,获益,PFS:Exon 19 Deletion,PFS:Exon 21(L858R)Point Mutation,Median PFS,months,(95%CI),Gefitinib+Pemetrexed,17.1(13.3,21.7),Gefitinib,11.1(9.0,16.8),HR,0.67(0.43,1.05),p-value,1-sided=,.039;2-sided=.078,Median PFS,months,(95%CI),Gefitinib+Pemetrexed,12.6(8.5,21.2),Gefitinib,10.9(8.2,12.5),HR,0.58(0.33,1.01),p-value,1-sided=,.027;2-sided=.054,CI=confidence interval;EGFR=epidermal growth factor receptor;HR=hazard ratio;ITT=intention-to-treat;PFS=progression-free survival,Probability,Probability,Progression-Free Survival(Months),Progression-Free Survival(Months),Patients at,Risk,Gefitinib+Pemetrexed,65,52,39,27,11,0,0,Gefitinib,40,34,19,12,4,0,0,52,38,25,19,7,1,0,23,15,8,4,1,0,0,Cheng Ying,et al.2015 WCLC.Oral 17.02.,2021/3/10,30,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,单药治疗,（一代,TKI,）,TKI,为基础,联合化疗,TKI,同步联合化疗,PFS,：,1011,月,+6,月,2021/3/10,31,主要内容,精准医学时代,-,化疗的地位与作用,晚期肺鳞癌一线化疗进展,化疗与靶向联合治疗进展,化疗联合抗血管生成药物治疗进展,化疗与免疫联合治疗进展,2021/3/10,32,策略,2,化疗联合抗血管生成药物,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展,(PD),Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-2550.,OS,估计值,%,0 10 20 3040 50,总体患者人群,12.3,10.3,2,个月,100,0,生存,(,月,),80,60,40,20,CP(n=444),bev 15mg/kg,+CP(n=434),HR(95%CI),0.79(0.670.92),p值,0.003,中位OS(月),10.3,12.3,E4599：,总体人群,OS,首次延长超过,1,年,2021/3/10,33,BEYOND:PFS and OS,Zhou CC,et al.JCO,2015,策略,2,化疗联合抗血管生成药物,2021/3/10,34,恩度,III期,:OS,Thorac Cancer,2013,4(4):440-448.,策略,2,化疗联合抗血管生成药物,13.75m,vs,9.77m,(,P0.0001,),297d,418d,中国晚期,NSCLC,患者的,OS,首次超过一年,2021/3/10,35,恩度一线肺鳞癌,:PFS and OS,ASCO2017;J Clin Oncol 35,2017(suppl;abstr e20574),策略,2,化疗联合抗血管生成药物,恩度联合化疗,（,n=116,）,单纯化疗,（,n=143,）,Events,n(%),92,(79.3),116 (81.1),PFS,median,mo,(95%CI),7.7,(6.2-9.2),5.4,(4.3-6.6),P,0.034,12 mo PFS,rate,%,(95%CI),29.2,(24.7-33.7),16.6,(13.3-19.9),恩度联合化疗,（,n=116,）,单纯化疗,（,n=143,）,Events,n(%),80,(69.0),104 (72.7),OS,median,mo,(95%CI),19.0,(15.5-22.4),14.3,(10.2-18.4),P,0.094,12 mo OS,rate,%,(95%CI),69.0,(64.6-73.4),58.6,(54.3-62.9),24 mo OS,rate,%,(95%CI),35.7,(30.8-40.8),27.8,(23.5-32.1),2021/3/10,36,REVEL:PFS and OS ITT,人群,Garon et al.,Lancet,2014;384(9944):665-73.,策略,2,化疗联合抗血管生成药物,2021/3/10,37,LUME-Lung 1,：,PFS and OS,Nin+Dox(n=655),Pla+Dox,(n=659),HR,P,mPFS,m,3.4(95%CI 29-39),2.7(26-28),HR=079(95%CI 068-092),p=00019,mOS,m,10.1(95%CI 88-112),9.1(84-104),HR 094,(,95%CI 083-105),p=02720,mOS,m,AD,126(95%CI 106-151)(n=322),103(95%CI 86-122),(n=336),HR 083(95%CI 070-099),p=00359,Reck et al.Lancet Oncol.2014,策略,2,化疗联合抗血管生成药物,2021/3/10,38,主要内容,精准医学时代,-,化疗的地位与作用,化疗与靶向联合治疗进展,化疗联合抗血管生成药物治疗进展,晚期肺鳞癌一线化疗进展,化疗与免疫联合治疗进展,2021/3/10,39,免疫治疗快速崛起，在,NSCLC,领域连下三城,2021/3/10,40,免疫治疗面临的挑战,ORR:,20%,vs 9%,(P=0.0083),ORR:,19%,vs 12%,(P=0.0246),CheckMate,ORR:,26%,20%,KEYNOTE-001,长期生存获益仅限于小部分患者,需要扩大能对免疫治疗产生反应的患者！,2015 ASCO.Abs 8009&LBA109,2014 ESMO.Abs LBA43,2021/3/10,41,免疫治疗的困局,2021/3/10,42,化疗药物能够刺激免疫系统对抗肿瘤,Nat Rev Drug Discov 11,215233(2012).,化疗联合免疫治疗,化疗诱导免疫原性肿瘤细胞,死亡,(ICD),Cancer Immunol Res.2015 May;3(5):436-43,对于,缺乏新生抗原（,neo-antigen,）,的肿瘤，免疫系统需要,借助外力,来识别肿瘤抗原并作出反应,ICD,对于这一类肿瘤尤其重要,2021/3/10,43,化疗还能通过,ICD,以外的机制调节肿瘤免疫,提高抗原呈递,促使共刺激分子包括,B7.1(CD80),和,B7.2(CD86),的表达,.,下调检查点分子如,PD-L1,通过,fas,、穿孔蛋白或颗粒酶,B,通路促使肿瘤细胞死亡,Cancer Immunol Res.2015 May;3(5):436-43,化疗能否提高免疫治疗的疗效？,化疗联合免疫治疗,2021/3/10,44,化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性,免疫原性化疗引发,T,细胞浸润,T,细胞流入使得肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感并能持久地控制肿瘤,通过联合化疗能够扩大对免疫检查点抑制剂产生应答的患者比例,Pfirschke et al.,2016,Immunity 44,343354,Kras/Trp53,突变细胞缺乏,CD8+T,细胞，对化疗和免疫治疗均耐药,。,HMGB1(high mobility group box 1),：做为评估药物诱导肿瘤细胞免疫原性的替代标志物。,化疗联合免疫治疗,2021/3/10,45,Response,n(%),Arm,C,(n=8),Arm,D,(n=17),Arm,E,(n=16),All,NSCLC patients,(n41),ORR,n(%),4(50%),13(76.5%),9(56.3%),26(63.4%),CR,0(0%),0(0%),4(25%),4(9.8%),PR,4(50%),13(76.5%),5(31.3%),22(53.7%),SD,4(50%),1(5.9%),4(25%),9(22%),PD,0,2(11.8%),2(12.5%),4(9.8%),Primary endpoint:safety,2015 WCLC ORAL02.07,Atezolizumab,联合含铂化疗,相比,Atezo,单药，在联合化疗特别培美曲塞,/,卡铂后,ORR,有大幅提升,2021/3/10,46,KEYNOTE-021,-Pembro,联合含铂化疗,Pembrolizumab,联合铂类双药化疗剂量,队列,A,：,Pembrolizumab 2,或,10mg/kg+,卡铂,AUC 6+,紫杉醇,200mg/m2,（,Q3W）,队列,B,：,Pembrolizumab 2,或,10mg/kg+,卡铂,AUC 6+,紫杉醇,200mg/m2+,贝伐单抗,Q3W,队列,C,：,Pembrolizumab 2,或,10mg/kg+,卡铂,AUC 5+,培美曲塞,500mg/m2 Q3W,Gadgeel S,et al.ASCO 2016:Abstract 9016.,Platinum-doublet chemotherapy(4 cycles)*,Pembrolizumab 2 or 10 mg/kg*Q3W FOR up to 2 years,ORR,（已确认）,N(%)95%CI,队列,A,N,25,队列,B,N,24,队列,C,N,24,合计,N,74,中位随访期（范围），月,13,（,2-21,）,9,（,1-17,）,16,（,4-21,）,12,（,1-21,）,总人数,13,（,52,）,31-72,12,（,48,）,28-69,17,（,71,）,49-87,42,（,57,）,45-68,CR,n(%),0,0,1,（,4,）,1,（,1,）,PR,n(%),13,（,52,）,12,（,48,）,16,（,67,）,41,（,55,）,根据,PD-L1 TPS,水平，,n/N(%)95%CI,TPS50%,5/9,（,56,）,21-86,4/8,（,50,）,16-84,6/8,（,75,）,35-97,15/25,（,60,）,39-79,TPS1%,8/15,（,53,）,27-79,10/20,（,50,）,27-73,11/16,（,69,）,41-89,29/51,（,57,）,42-71,TPS1%,4/9,（,44,）,14-79,2/5,（,40,）,5-85,6/8,（,75,）,35-97,12/22,（,54,）,32-76,非鳞癌,2021/3/10,47,KEYNOTE-021 G队列:Pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂的2期研究,Pembrolizumab,200mg,Q,3w,2,年,+,卡铂,AUC 5mg/ml/min,+,培美曲塞,500mg/m,2,Q3W 4,周期,卡铂,AUC 5mg/ml/min,+,培美曲塞,500mg/m,2,Q3W 4,周期,主要纳入标准,未经治疗的,IIIB,或,IV,期非鳞,NSCLC,EGFR,敏感突变和,ALK,融合阴性,可供,PD-L1,检测的标本,ECOG,评分,0-1,无未经治疗的脑转移,无间质性肺病或肺炎需要系统性类固醇治疗,R 1:1,N=123,Pembrolizumab,200mg,Q,3w,2,年,PD,研究终点,主要研究终点：,ORR,（,RECIST v1.1,，设盲，,独立中央评审）,关键次要研究终点：,PFS,其它次要研究终点：,OS,，安全性，,PD-L1,表达与治疗活性,PD=,疾病进展,a.,随机分层因素：,PD-L1 TPS1%vs 1%,b.,允许培美曲塞,500mg/m2 Q3W,维持治疗,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46,2021/3/10,48,KEYNOTE-021G,主要研究终点更新：经确认的,ORR(BIRC),Langer CJ,et al.Lancet Oncol.2016;17(11):1497-1508.,观察到,3,例新的肿瘤缓解,Pembro+PC,组：,1,例,PC,组：,2,例,每组各有,1,例患者获得完全缓解,两组的,ORR,差异基本保持不变,不同,PD-L1,表达下的缓解模式均相似,24.8%,(95%CI,7.2%-40.9%),P=0.0029,a,ORR,，,%(95%CI),56.7,31.7,与之前发布的报道相比,1,a,p,值为描述性（单侧检验，,P0.025,）,数据截止日期：,2017,年,5,月,31,日,Borghaei H,et al.2017 ESMO Abstract No.LBA49,2021/3/10,49,KEYNOTE-021G,次要研究终点更新：,PFS,(BIRC),2021/3/10,50,KEYNOTE-021G,次要研究终点更新：,OS,(BIRC),2021/3/10,51,2021/3/10,52,2021/3/10,53,精准医学时代，化疗仍是治疗基石，不可或缺,驱动基因阴性肺癌患者的主要治疗手段,分子靶向药物耐药后的重要手段,与抗肿瘤血管生成治疗联合使治疗效果“锦上添花”,联合分子靶向治疗显著延长无进展生存,能够扩大免疫治疗的获益人群,多西他赛联合奈达铂是晚期肺鳞癌一线化疗的优先选择,未来发展,继续探索精准预测化疗效果的生物标志物,新技术（,ADC,）助力化疗药物更加有效低毒,结语,2021/3/10,54,教学资料,资料仅供参考,