NOAC抗凝的选择.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,L.CN.MKT.GM.06.2016.5718,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,血栓形成及血栓栓塞性疾病,肺栓塞,在欧洲，每年引起,500,000,例死亡,下肢深静脉,血栓形成,每,12,秒就有一例患者被诊断为,DVT,，骨科大手术是最常见的危险因素之一,肠系膜动,/,静脉,栓塞,房颤,患者急性肠系膜,缺血,的年发生率,为,0.14,%,，其中,70%,为致死性,缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作,1520%,由房颤引起,不稳定型心绞痛,/,心肌梗死,每,17,秒就有人因此而丧生,外周动脉血栓,90%,的栓子来源于心脏，其中,70%,可能是合并有房颤,Jan Menke,etc,Am J Cardiol 2010;105:502510,3.Jackson SP,et al.Nat Med.2011,动脉血栓的组成,尾部,红色血栓,头部,白色血栓,动脉血栓和静脉血栓的治疗不同,静脉血栓,富纤维蛋白血栓,抗凝治疗,动脉血栓,富血小板血栓,抗血小板治疗为主,血栓形成,血流速度是影响血栓性质的重要因素,凝血机制图,各种抗凝药物作用靶点,动脉抗栓的机制,抗凝药和抗血小板药机制互补,血小板,+,胶原,白色血栓,局部血流,高浓度凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,红色血栓,网络,血细胞,ADP,TXA,2,更多血小板,粘附、聚集,（白色血栓）,GP b/a,凝血酶原,Xa,因子,2.Furie B,et al.NEnglJMed2008,3.Jackson SP,et al.Nat Med.2011,ASA,氯吡格雷等,噻吩吡啶类,GPIIb/IIIa,抑制剂,利伐沙班,阿哌沙班,依度,沙班,78,岁的老年女性,病史,高血压,冠心病,无,心力衰竭,，LVEF 66%,二尖瓣,反,流,（,2/4,级）,；,三尖瓣,反流,（,2/4,级）,目前状况,房颤,合并冠心病,心悸,，,无心衰,体征,血压 124/84,mmHg,实验室检查：,Hb,12.6 g/dl,；肌酐,1.45 mg/dl,；,肌酐清除率,56 ml/min,维拉帕米,(Verapamil SR 120 mg QD,),拟行电复律治疗,如何,选择抗凝药物,预防卒中,?,CHA,2,DS,2,-VASc,取代,CHADS,2,Camm AJ,et al.,Europace,2010;12:13601420;,Eur Heart J,2012;33:27192747.,Lip G,et al.,Chest,2010;137:263272.,*,心肌梗,死,病史，外周动脉疾病，主动脉斑块,危险因素,积分,充血性心力衰竭,/,左,室功能不全,1,高血压,1,年龄,75,岁,2,糖尿病,1,卒中,/TIA/,血栓栓塞,2,血管疾病*,1,年龄,6574,岁,1,性别（如：女性）,1,最大,积分,9,总,积,分,%,风险,0,0.78,1,2.01,2,3.71,3,5.92,4,9.27,5,15.26,6,19.74,7,21.50,8,22.38,年度血栓栓塞风险,TIA：,短暂脑缺血发作,出血风险：,HAS-BLED,评分,Pisters R,et al.,Chest,2010;138:10931100.,Lip GYH,et al.,JACC,2011;57:173180.,January CT,et al.,Circulation,2014,.,INR,：,国际标准化比值,*,未控制高血压，收缩压,160 mmHg,高出血风险,(,积分,3),，需要,严密,观察和,随访,，,但,并不表明不能,使用口服抗凝药,危险因素,积分,H,高血压*,1,A,肾,功能及,肝功能异常（各,1,分）,1,或,2,S,卒中,1,B,出血,1,L,INR,值,不稳定,1,E,高龄,（年龄,65,岁,）,1,D,药物,或,饮酒,（各,1,分）,1,或,2,最大,积分,9,总,积,分,大,出血,0,1.13,1,1.02,2,1.88,3,3.74,4,8.70,5,12.50,年风险,/100,人,/,年,78,岁的老年女性,如何,选择抗凝,药物,预防卒中,?,CHA,2,DS,2,-VASc=,5,（女性，年龄,2,，高血压,，冠心病,）,出血风险,=2,（年龄,65,岁,，,肾,功能,异常,）,讨论,选择哪种口服抗凝药物：,NOAC,或,VKA,？,NOAC,：非,VKA,口服抗凝药物；,VKA,：维生素,K,抗结剂,(,华法,林,),华法林：诸多局限性使其临床应用受到限制,存在出血风险（尤其是颅内出血）,治疗窗窄，需频繁监测,INR,一般控制在,2.03.0,之间，需根据患者疾病状态,不定期监测,需调整剂量,根据患者疾病状态及,INR,值，,不定期调整,较多药物相互作用,临床常用的心血管系统药物，中枢神经系统药物，抗感染药物，消炎镇痛药物，免疫系统药物，胃肠道系统药物,等均有相互作用,较多食物相互作用,常见的绿色蔬菜，茶叶，大豆油，海藻类食物，蛋黄,等均有相互作用,依从性差,Kakkar AK,et al.PLoS ONE 2013;8:e63479.,中华心血管病杂志编辑委员会,.,中华全科医学杂志,2013,12(10):783-787.,NOAC,和,AF,卒中预防,Ruff CT,et al.,Lancet.2014;383:955962.,益处主要源,于,出血性,卒中的,大幅减少,四种,NOAC,新药,vs.,华法,林,，,72,000,例患者,倾向于,NOAC,倾向于,warfarin,有效性,缺血性,卒中,出血性,卒中,心肌梗,死,全因死亡率,安全性,颅内出血,胃,肠出血,2012 ESC,指南推荐使用抗凝药物治疗,实线,=,最好的选择,;,虚线,=,替代方案,Camm AJ,et al.,Eur Heart J,2012;33:27192747.,房颤,瓣膜,性,房颤,2,87,33,30,既往卒中,/,短暂性脑缺血,55,20,19,既往心衰史,63,32,35,NOACs,临床研究,CHADS,2,2,3-6,0-1,专家建议针对不同特征患者选择合适的,NOAC,ACS,：,急性冠脉综合征；,CAD,：,冠状动脉疾病；,GI,：,肠胃；,MI,：,心肌梗塞,1.Savelieva I&Camm AJ.,Clin,Cardiol,2014;37:3247.,；,2.,Verheugt FW,et al.Lancet.2015 Jul 18;386(9990):303-10.,特征,考虑,建议服用的,NOAC,高卒中风险,，低出血风险,降低缺血性,卒中,效果最好的,药物,/,剂量,达比加群,150 mg,既往卒中,史,（二级预防）,使用经最佳验证的药物,或最大限度减少再次,卒中的药物,利伐沙班,阿哌沙班,合并,肾,脏损害,依赖肾,脏清除,少,的,药物,利伐沙班,阿哌沙班,CAD,，,既往,MI,病史，或,高危,ACS/MI,风险,对,ACS,效果较好,的,药物,利伐沙班,合并冠状动脉疾病,唯一降低,ACS,死亡率的,NOAC,利伐沙班,GI,不适,/,失调,无报告,GI,并发症的,药物,/,剂量,利伐沙班,阿哌沙班,既往有,GI,出血，或,目前存在高危,GI,出血风险,GI,报告出血发生率最低的药剂,阿哌沙班,拟行电复律,唯一与华法林对比有前瞻性研究的,NOAC,利伐沙班,患者意愿,每日一次,利伐沙班,依度沙班,NOACs,与,肾功能,AUC,比值,vs,肾功能,利伐沙班,(33%,经肾脏清除,*,),1,达比加群,(85%,经肾脏清除,),2,Status,CrCl(ml/min),Normal,80,Mild,5079,Moderate,3049,Severe,1529,与健康对照组相比评估,AUC,血浆浓度,Clin Pharmacokinet 2010;49:259-68;,Br J Clin Pharmacol 2010;70:703-712;,Drug Metab Dispos 2013;41:906-915,78,岁的老年女性,病史,高血压,冠心病,无,心力衰竭,，LVEF 66%,二尖瓣,反,流,（,2/4,级）,；三尖瓣,反流（,2/4,级）,目前状况,房颤,合并冠心病,心悸,，,无心衰,体征,血压 124/84 mmHg,实验室检查：,Hb 12.6 g/dl,；肌酐,1.45 mg/dl,；,肌酐清除率,56 ml/min,维拉帕米,(Verapamil SR 120 mg QD,),拟,行电复律,如何,选择抗凝,药物,预防卒中,?,CHA,2,DS,2,-VASc=,5,（女性，年龄,2,，高血压,，冠心病,）,出血风险,=2,（年龄,65,岁,，,肾,功能,异常,）,专家建议针对不同特征患者选择合适的,NOAC,ACS,：,急性冠脉综合征；,CAD,：,冠状动脉疾病；,GI,：,肠胃；,MI,：,心肌梗塞,1.Savelieva I&Camm AJ.,Clin,Cardiol,2014;37:3247.,；,2.,Verheugt FW,et al.Lancet.2015 Jul 18;386(9990):303-10.,特征,考虑,建议服用的,NOAC,高卒中风险,，低出血风险,降低缺血性,卒中,效果最好的,药物,/,剂量,达比加群,150 mg,既往卒中,史,（二级预防）,使用经最佳验证的药物,或最大限度减少再次,卒中的药物,利伐沙班,阿哌沙班,合并,肾,脏损害,依赖肾,脏清除,少,的,药物,利伐沙班,阿哌沙班,CAD,，,既往,MI,病史，或,高危,ACS/MI,风险,对,ACS,效果较好,的,药物,利伐沙班,合并冠状动脉疾病,唯一降低,ACS,死亡率的,NOAC,利伐沙班,GI,不适,/,失调,无报告,GI,并发症的,药物,/,剂量,利伐沙班,阿哌沙班,既往有,GI,出血，或,目前存在高危,GI,出血风险,GI,报告出血发生率最低的药剂,阿哌沙班,拟行电复律,唯一与华法林对比有前瞻性研究的,NOAC,利伐沙班,患者意愿,每日一次,利伐沙班,依度沙班,XANTUS,，目的和设计,收集使用利伐沙班治疗的,NVAF,患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性,主要终点：大出血,(ISTH,定义,),、全因死亡、任何其他不良,事件,人群：,成人,NVAF,患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统,(CNS),SE,的预防，并已签署知情同意书,利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定,首次随访、出院,(,如可行,),和每,3,个月收集数据*,1,年,末次随访,1,年时,#,前瞻性、单组、观察性、非干预,IV,期研究,参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国,Eur Heart J.2016;,37:,1145-53.,利伐沙班,在欧洲,真实,世界,的证据,ROCKET-AF(,利伐沙班,),RE-LY(,达比加群,),ARISTOTLE(,阿哌沙班,),XANTUS(,利伐沙班,),#,随机,14,264,18,113,18,201,6,784,年龄，岁,73 65-78,72 9,70 63-76,71.5,10,CHADS,2,2,87,33,30,29,既往卒中,55,20,19,19,#,结果,(,事件率,/100,年,),110 150,卒中,/,系统性性栓塞,(%),1.7,1.53 1.11,1.27,0.8,颅内出血,(%),0.5,0.23 0.30,0.33,0.4,消化道出血,(%),2.0,1.12 1.51,0.76,0.8,CHADS,2,2,3-6,0-1,41,XANTUS,研究结,果,Eur Heart J.2016;,37:,1145-53.,利伐沙班,在美洲,真实,世界,的证据：,REVISIT,-,US,研究,入组,患者（匹配队列）的特征,参数,利伐沙班（,n=11,411,）,7,715,患者年,华法林（,n=11,411,）,6,271,患者年,年龄，岁，均值（,SD,）,70.70,（,10.99,）,70.72,（,11.35,）,男性，,%,53.6,53.9,CHADS,2,评分，均值（,SD,）,1.92,（,1.08,）,1.94,（,1.08,）,CHA,2,DS,2,-VASc,评分，均值（,SD,）,3.46,（,1.37,）,3.48,（,1.35,）,HAS,-,BLED,评分，均值（,SD,）,1.62,（,0.69,）,1.62,（,0.71,）,符合入选标准，新近开始使用利伐沙班或华法林治疗的患者,N=38,831,利伐沙班,n=12,748,华法林,n=26,083,根据患者的特征，采用倾向积分匹配法进行匹配，共纳入,11,411,例服用华法林和,11,411,例服用利伐沙班的患者,Coleman,et al.European Cardiac Arrhythmia Society 2016,口头报告,与华法林相比，利伐沙班：,ICH,显著减少,47%,缺血性脑卒中减少,29%,，未达统计学差异,ICH,和缺血性脑卒中的复合终点显著减少,39%,REVISIT US,利伐沙班,较华法林显著减少,复合终点,Coleman,et al.European Cardiac Arrhythmia Society 2016,口头报告,利伐沙班,华法林,HR,（,95%CI,）利伐沙班,vs.,华法林,HR,（,95%CI,）利伐沙班,vs.,华法林,发生,率,（,%/,年）,发生,率,（,%/,年）,ICH,0.49,0.96,0.53,（,0.350.79,）*,缺血性脑卒中,0.54,0.83,0.71,（,0.471.07,）,复合,0.95,1.6,0.61,（,0.450.82,）*,利伐沙班更优,华法林更优,*,p 2,87,29,34,既往卒中,55,19,23,#,结果,(,事件,/100),年,),卒中,/,系统性性栓塞,(%),1.7,0.8,0.3,ICH,0.5,0.4,0.39,消化道出血,2.0,0.8,0.01,利伐沙班,在日本,的真实,世界,证据,Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2014;23:2520-6,药物间的相互作用,BCRP:,乳腺癌耐药蛋白；,GI,：,肠胃；,P-gp:P-,糖蛋白,Heidbuchel H,等人,Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.,达比加群,阿哌沙班,依度沙班*,利伐沙班,阿托伐他汀,P-gp/CYP3A4,抑制,+18%,无反应,无反应,地高辛,P-gp,竞争,无反应,无反应,无反应,无反应,维拉帕米,P-gp,竞争，,弱,CYP3A4,抑制,剂,+12180%,（同时减少剂量和次数）,+53%,（缓释）（减少一半剂量）,轻微影响（,CrCl 15-50 ml/min,时需注意）,地尔硫卓,P-gp,竞争,，,弱,CYP3A4,抑制,剂,无反应,+40%,轻微影响（,CrCl 15-50 ml/min,时需注意）,奎尼丁,P-gp,竞争,+50%,+80%,（减少一半剂量）,+50%,胺碘酮,P-gp,竞争,+1260%,+53%,轻微影响（,CrCl 15-50 ml/min,时需注意）,决奈达隆,P-gp/CYP3A4,+70100%,(,美国：,2x75 mg),+80%,（减少一半剂量）,酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑,P-gp,和,BCRP/CYP3A4,+140-150%,(,美国：,2x75 mg),+100%,最高,+160%,红色,禁用；,桔色,减少剂量；,黄色,如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影,无相关数据；,从药,物,动力,学,方面提出的建议,78,岁的老年女性,病史,高血压,冠心病,无,心力衰竭,，LVEF 66%,二尖瓣,反,流,（,2/4,级）,；三尖瓣,反流（,2/4,级,）,目前状况,房颤,合并冠心病,心悸,，,无心衰,体征,血压 124/84 mmHg,实验室检查：,Hb 12.6 g/dl,；肌酐,1.56 mg/dl,；,肌酐清除率,55 ml/min,维拉帕米,(Verapamil SR 120 mg QD,),拟行电复律,Which NOAC?Rivaroxaban,CHA,2,DS,2,-VASc=5,（女性，年龄,2,，高血压,，冠心病,）,出血风险,=2,（年龄,65,岁,，,肾,功能,异常,）,结论,新型抗凝药物,利,伐沙,班,有效减低卒中发生，同时明显减少华法林带来的,颅内出血,。,真实,世界,数据,，证实,利,伐沙,班在亚洲人群,的有效性及安全性,，利伐沙班也是目前唯一一个正式较华法林显著减少颅内出血和缺血性卒中复合终点的新型口服抗凝药。,考虑,房颤患者的,肾功能、,心血管获益、合并用药,及,患者,依从,性,，,利伐沙,班都,是一个,很,好的选择,。,谢 谢,