CKDMBD诊治指导建议解读.ppt

Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,*,CKDMBD诊治指导建议解读,2005,年提出,CKD-MBD,2009,年第一版,2013,年西班牙马德里会议,2016,年再次修改，发表于,2017,年的,KI,杂志上,指南仍然有不足 一直在修改 越来越完善,2013,年,中华医学会肾脏病学分会发表了,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,2,指导目录,第一章 定义与基本概念,第二章 慢性肾脏病,-,矿物质和骨异常的诊断,第三章 慢性肾脏病,-,矿物质和骨异常的预防和治疗,第四章 慢性肾脏病患者骨质疏松治疗,第五章 肾移植受者相关骨病的诊断和治疗,概念的变迁,二十世纪,20-30,年代，德国科学家首先发现肾衰竭患者会出现骨的病变,1940s,，北京协和医院刘士豪教授提出肾性骨营养不良（,Renal osteodystrophy,）的概念,后来多采用“肾性骨病”或“肾性骨营养不良”术语，但不能全面包含钙、磷代谢紊乱的内容,2005,年,KDIGO,协调委员会召开矿物质代谢及其骨病会议，会上提出统一使用术语“慢性肾脏病,-,矿物质和骨异常”,(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder,，,CKD-MBD),肾性骨营养不良：,（,Renal Osteodystrophy ROD,）：,CKD,时存在和加重的一系列骨异常，可以导致骨脆性增加和骨折、矿物质代谢异常和骨外表现，,特指与,CKD,相关的骨病理学改变，有纤维性骨炎、骨软化症、无动力性骨病和混合性骨病、轻度骨损害等类型。,ROD,是,CKD-MBD,的一个组成部分,当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD,当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD,。,慢性肾脏病矿物质和骨代谢障碍,(CKD-MBD),：是指与,ROD,相关的一些临床、生化指标和影像学异常更广义的临床综合征。,2005年KDIGO ROD研讨会上对,ROD的定义、评估和分类的建议,2005年KDIGO ROD研讨会上对,ROD的定义、评估和分类的建议,分类原则,疾病名称,病理生理分类,高转换骨病,低转换骨病,病理解剖分类,纤维性骨炎,无动力骨病 软骨病,病因学分类,甲旁亢,甲旁低 活性VD缺乏,混合性骨病,铝中毒 骨软化、动力缺失性骨病（无力型骨病）,ROD,的临床分类,肾性骨营养不良的主要类型,纤维性骨炎,特征：骨转运速度加快,成骨及破骨均加速,骨小梁周围过度纤维化,形成纤维囊性骨炎,骨软化症,低转换率，矿化异常，骨量下降,无,动,力性骨病,转换率低，矿化正常，骨量正常或降低,特征：骨形成减少,骨样组织减少,骨小梁周围纤维化缺失,成骨细胞及破骨细胞均减少，,PTH,常小于,100pg/ml,低转换型骨病发病机制,骨软化,1,25(OH)2D3缺乏,铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病,非动力性骨病,机制未明，易患因素有老年，CAPD,糖尿病，甲状旁腺切除,过多使用1,25(OH)2D3治疗,氟和铁中毒等,CKD-MBD,相关概念,继发性甲旁亢,是指在某些慢性疾病情况下，甲状旁腺长期受到低钙血症，低镁血症，高磷血症的刺激，分泌过量的,PTH,的慢性代偿性综合症。常见疾病：,慢性肾病，肾小管酸中毒，,Fanconi,综合症，肝衰竭,肠吸收不良综合症，维生素,D,缺乏或抵抗，妊娠，哺乳,三发性甲旁亢 是指在继发性甲旁亢基础上，部分增生组织 转变成腺瘤伴分泌过多的,PTH,，引起高钙血症。其病因与继发性甲旁亢相同，临床表现与原发性甲旁亢相似。,PTH升高是SHPT的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致,高,转换,性骨病PTH增高更显著,但极少数高,转换,性骨病，iPTH不升高或升高不明显,-iPTH,是全段的,PTH,，并不真正代表活性的,PTH,，故,SHPT,时，活性,PTH,增高而,iPTH,不高,低,转换,性骨病PTH增高不明显或偏低,也有低,转换,性骨病时血iPTH升高,-iPTH,其中包括了羧基段，可以拮抗,PTH,对骨的作用，故即使,PTH,增高也是低转化,继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary hyperparathyroidism,SHPT,）,继发性甲旁亢的临床表现,早期可没有明显的症状。,骨骼系统(纤维囊性骨炎、骨痛、骨折、骨畸形关节病变),骨痛和近端肌无力。骨痛常为全身性，以下半身的持重骨更明显，多见于腰背、髋部和下肢，也可有四肢疼痛。,软组织钙化（转移性钙化、心血管钙化、自体坏死）,钙质在体内不同的部位沉积，最常见为关节周围钙化，引起急性关节炎和关节周围炎症，当钙磷乘积很高时还可能有软组织钙化，在血管中的钙化常见于小动脉和中动脉内壁，弥散性分布，会严重影响中小血管的弹性，可出现手指、趾、股部缺血性坏死和皮肤溃疡。,继发性甲旁亢的临床表现,CKD-MBD,相关概念,CKD,患者骨形态学的改变,可定量测定骨活检组织形态学改变,Moe S.,et al.,Kidney Int 69:1945,2006,肾性骨营养不良（,Renal Osteodystrophy,）,CKD-MBD(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder),由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常的临床综合征，可出现以下一项或多项表现,钙、磷、,PTH,或维生素,D,代谢异常,骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常,血管或其它软组织钙化,CKD-MBD,相关概念,动脉钙化：,可以发生在动脉的内膜和中膜。,内膜钙化也常发生于非,CKD,的动脉粥样硬化患者，它常引起心肌梗死、心绞痛及脑卒中。,中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，主要见于,CKD,患者，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心室负荷。,钙化性尿毒症性小动脉病 指一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，导致小动脉腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏疽。,慢性肾脏病,-,矿物质和骨异常诊断,CKD-MBD是一个全身性疾病，,临床上出现以下一项或多项表现,1,）,钙、磷、PTH或维生素D代谢异常,2,）,骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度异常,3,）,血管或其他软组织钙化,包括钙磷代谢紊乱和不同种类的骨代谢异常及血管钙化,CKD-MBD可发生于CRF的早期以及中、晚期已行透析治疗的病人。可有不同的病理改变及临床表现。,慢性肾脏病,-,矿物质和骨异常诊断,CKD-MBD,的诊断依据主要包括：,实验室生化指标,血清钙、磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶活性、25羟维生素D25(OH)D等,骨骼的异常,对血管或其他软组织钙化的评估等,CKD-MBD,的实验室检查,血清钙,PTH,血清,ALP,25(OH)VD3,血清磷,CKD-MBD,相关概念,高磷血症：,血清磷水平超过实验室所设定的正常值高限（,1.45mmol/L,）。,低磷血症：,血清磷水平低于实验室所设定的正常值低限（,2.50mmol/L,）。,低钙血症：,患者校正的血清总钙水平低于实验室所设定的正常值低限（,正常水平,2,倍，不可能为低转换骨病,ALP,正常，不可能为高转换骨病,CKD-MBD,的实验室检查,血清,25,（,OH,）,VD3,检测时机,当,iPTH,超过,CKD,各期目标时，即应检测血清,25,（,OH,）,VD3,；如果初次检测值正常需要重复检测（,KDOQI,）,CKD,第,3,期病人应立即检测,iPTH,，若,iPTH70pg/ml,则应检测,25,（,OH,）,VD3,；,血清,25,（,OH,）,VD3,不应,40ml/min,，,0.5-1.0g/d,GFR 40-10ml/min,，,1.2-1.5g/d,注意：补钙前控制血磷,2.26mmol/L,，可考虑,短期（,2-4,周）使用含铝磷结合剂,，为了避免铝中毒，,禁止反复长期使用含铝磷结合剂,。,慢性肾脏病患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程,钙磷达标是治疗,SHPT,的先决条件,CKD,患者,SHPT,的治疗可以,先控制高磷血症,以及,维持血钙水平达标,，,控制血磷和血钙会降低,CKD,患者的,PTH,水平,。,活性维生素,D,及类似物使用指征,CKD 3-5,期非透析患者，建议,如果,iPTH,水平超过正常上限，,首先评估是否存在高磷血症,、,低钙血症和维生素,D,缺乏,。在积极控制可调节因素如高血磷，低血钙和维生素,D,缺乏的基础上，如果,iPTH,进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素,D,或其类似物治疗。,CKD 5D,期患者，如果,iPTH,水平升高超过目标值，建议使用活性维生素,D,或其类似物治疗。应密切监测,iPTH,水平，及时调整活性维生素,D,或其类似物剂量。,活性维生素D治疗SHPT的作用机制,直接作用,降低,PTH,的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制,PTH,合成与分泌,增加甲状旁腺维生素,D,受体数，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常,间接作用,促进肠钙吸收,，纠正,低钙血症，反馈抑制,PTH,分泌,对骨作用,作用于骨骼的,VDR,，增加其数目与敏感性，改善骨骼对,PTH,的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛,适 应 症,CKD 3,、,4,、,5,期的患者，血浆,iPTH,超过相应目标范围时,（CKD3期70 pg/ml，CKD4期110 pg/ml，CKD5期300 pg/ml），,需给予活性维生素,D,制剂。,活性维生素,D,治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使,CaP,55 mg,2,/dl,2,（,4.52 mmol,2,/l,2,),。,无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。,活性维生素D在CKD-MBD患者中的合理应用,小剂量持续口服,适应症：,GFR,正常上限的,3,倍（,150,200pg/ml,）,血,P5.5-6mg/dl(1.83-1.9mmol/L),血,Ca,正常上限,6,10,倍,(300-500pg/ml,以上,),或小剂量持续口服无效,血,P5.5-6mg/dl(1.83-1.9mmol/L),血,Ca,正常上限,6,10,倍（,300-500pg/ml,），每次,1-2giPTH,正常上限,10,20,倍（,500-1000pg/ml,），每次,2-4giPTH,正常上限,20,倍（,1000pg/ml,），每次,4-6g,口服冲击疗法,剂量调整：,如果经治疗1月后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%；,一旦PTH降到目标范围，剂量减少2550，并根据PTH水平，不断逐渐调整剂量。,最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围。,常见不良反应,血钙及血磷升高,动力缺失性骨病,CKD-MBD,常用药物,钙受体刺激剂(calcimimetic agents),又称拟钙剂，可以模拟钙作用于组织，通过变构激活人类器官组织中,CaRs,的敏感性，增加细胞内钙并抑制,PTH,分泌,钙受体刺激剂抑制,PTH,分泌起效很快,有时仅需要几分钟,三种治疗,SHPT,药物的区别,帕立骨化醇,骨化三醇,西那卡塞,选择性,VDRA,非选择性,VDRA,拟钙剂,作用于甲状旁腺中的,VDR,，,直接减少,PTH,分泌,作用于全身的,VDR,，,直接,减少,PTH,分泌,增加甲状旁腺中,CaSR,的敏感性，从而减少,PTH,分泌,对骨钙吸收和肠道钙磷吸收影响小,可单药治疗,增加,骨钙吸收和肠道钙,磷吸收,可,单药治疗或联合治疗,减少血钙浓度,常和,非选择性,VDRA,联合治疗,给药前,iPTH 1,500 pg/mLCaP 100 mg,2,/dL,2,Zerbi S.,et al.,J Clin Endocrinol Metab 93:1121,2008,西那卡塞（,30-60mg),给药,6,个月后,iPTH 350 pg/mLCaP 60 mg2/dL2,西那卡塞给药后，巨大钙化消失,西那卡塞给药,35,周后,西那卡塞给药,35,周后,给药前,给药前,Velasco N.,et al.,Nephrol Dial Transplant 21:1999,2006,钙化：,外周小动脉、栓塞、纤维化、炎症、局部坏死等所致,西那卡塞可降低,PTH,、,Ca,和,P,，因此治愈了钙过敏,西那卡塞可降低,Ca,x,P,，可治愈异位钙化,甲状旁腺切除术指征,CKD 3-5D,期合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术。,当出现下列情况，建议择期行甲状旁腺切除术：,iPTH,持续大于,800pg,mL(,正常值,16,62pg,mL),药物治疗无效的持续性高钙和,/,或高磷血症,具备至少一枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径大于,lcm,并且有丰富的血流,以往对活性维生素,D,药物治疗抵抗,CKD,患者易发生血管钙化,血管钙化是,CKD-MBD,的组成部分，其在,CKD,患者中有较高的患病率。,长期接受血液透析的患者，冠状动脉钙化发生率高达,90%,。,血管钙化增加,CKD,患者的病残率及死亡率。,血管钙化防治,-,防治高磷血症,建议控制,CKD,患者的,高磷血症降低血管钙化风险,，防治措施包括控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。,长期使用含钙的磷结合剂有加重钙负荷,，冠状动脉和主动脉钙化的风险，,非含钙磷结合剂在,减轻血管钙化方面优于含钙磷结合剂,。,指导建议：,对合并血管钙化,的高磷血症患者，,建议使用非含钙磷结合剂。,血管钙化防治,-,防治高钙血症,建议避免,CKD,患者高钙血症以降低血管钙化风险。,对于高钙血症持续存在患者，,不推荐使用含钙磷结合剂,，避免增加血管钙化风险。,建议防止高钙血症以降低血管钙化风险，措施包括防止饮食或药物中钙元素的过度摄入以及使用低钙透析液。对于,高钙血症持续存在或反复发作,的患者，,不推荐使用含钙磷结合剂,，避免增加血管钙化风险。,iPTH,水平与血管钙化密切相关，,iPTH,水平增高或降低,均可导致血管钙化的发生。,控制继发性甲状旁腺功能亢进，,维持合理的,iPTH,水平有助于防治血管钙化,。,建议治疗继发性甲状旁腺功能亢进,措施包括给予活性维生素,D,及其类似物、拟钙剂或实施甲状旁腺切除手术。,应避免长期过大剂量使用活性维生素,D,及其类似物，引起体内活性维生素,D,水平过高和过度抑制,iPTH,水平。,使用活性维生素,D,及其类似物过程中监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症发生,。,血管钙化防治,-,防治,SHPT,2016CKD-MBD,更新要点,骨病诊断手段（骨密度、骨活检）的更新,钙磷代谢异常的治疗（钙磷目标值,/,磷结合剂）的更新,甲状旁腺激素异常的治疗（,PTH/VitD/,西那卡塞）的更新,移植后,CKD-MBD,治疗的更新,64,2016CKD-MBD,更新要点,骨病诊断手段（骨密度、骨活检）的更新,骨密度低的,CKD,患者更容易发生骨折,肯定了骨活检的重要性，放宽了骨活检的指征,由于骨活检的有创性和技术难度，及相关的研究结果，所以接受双磷酸盐治疗前不再必须进行骨活检,65,2016CKD-MBD,更新要点,钙磷代谢异常的治疗（钙磷目标值,/,磷结合剂）的更新,钙、磷和,PTH,对预后的影响是综合性的，所以对,CKD-MBD,的治疗应综合评估，强调这些生化参数的相互依赖性。,“血磷是,CKD-MBD,多种发病机制的中心环节”基础理论并未改变,研究显示,CKD3a-4,“预防性降磷”虽然能将血磷下降，但是动脉钙化的发生增加（包括使用含钙和非含钙的磷结合剂）未能改善预后。,66,2016CKD-MBD,更新要点,2016,年修订版建议,CKD3a-5D,患者应控制高血磷，应使之接近正常水平（,2C,），但未再强调血磷一定要降到正常水平。,CKD3a-5D,期患者降磷治疗应针对血磷进行性升高或持续升高患者。因此降磷治疗仅针对明显髙磷患者。,67,2016CKD-MBD,更新要点,关于磷结合剂,对于,CKD3a-5D,期成人，建议限制含钙的磷结合剂的使用,对于,CKD3a-5D,期儿童，应依据血钙水平合理选择降磷治疗方法。,强调磷的饮食来源非常重要，在制定饮食推荐时要考虑磷的来源，高磷血症时，要限制饮食中磷的摄入量。,68,2016CKD-MBD,更新要点,摄入的磷：未加工的动植物来源的天然磷酸盐,加工食品中的磷酸盐,膳食补充剂 无机磷,药物中的磷酸盐,动植物磷与无机磷的生物利用度不同：,动物性磷被吸收大约,40%-60%,植物性磷较少吸收，通常为,20%-50%,无机磷吸收达,100%,69,2016CKD-MBD,更新要点,轻度和无症状的低钙血症可能是无害的，修订版强调了治疗低钙血症应坚持个体化原则，不建议对所有低钙血症进行矫正。,成人,CKD3a-5D,期患者，建议避免高钙血症。可以容忍轻度和无症状的低钙血症（尤其是在拟钙剂治疗情况下），以避免成人,CKD,患者钙负荷的增加。,应纠正严重或症状性低钙血症，避免加重骨病、甲旁亢或,Q-T,间期延长。,70,2016CKD-MBD,更新要点,CKD3-5,期非透析患者的最佳,PTH,水平目前尚不清楚,PTH,的适度增加可能是机体对肾功能下降的适应性反应,未修订,CKD5D,期患者,PTH,水平维持在正常值上线,2-9,倍,对成人,CKD3-5,期非透析患者，不应常规使用骨化三醇及维生素,D,类似物（帕立骨化醇）,对,CKD4-5,期严重患者可使用,对,CKD5D,期患者，建议采用钙敏感受体调节剂、骨化三醇、或维生素,D,类似物，或联合钙敏感受体调节剂、骨化三醇、或维生素,D,类似物,71,2016CKD-MBD,更新要点,RCT,的研究是修订指南的重要理由和依据,2017,版肯定了骨密度检测的意义，放宽了骨活检的适应症，指出在抗骨质疏松药物治疗前并非必须进行骨活检,程度较轻的高血磷、低血钙、高,PTH,的非透析患者不一定需要积极地药物干预,对于,CKD3-5D,期患者必须限制含钙磷结合剂的剂量,成人,CKD3a-5,期,PTH,升高的非透析患者，不再常规使用骨化三醇及维生素,D,类似物,拟钙剂、骨化三醇及维生素,D,类似物均可作为,CKD5D,患者甲旁亢的一线药物，推荐顺序无先后之分。不否认拟钙剂,-,西那卡塞对改善预后的潜在益处。,72,蘑菇紫菜和海带；黄豆绿豆和小米；,鱼虾鳝鱼和内脏；糙米糙面和奶粉；,坚果葡萄巧克力；汽水可乐和茶叶。,说明：爱喝小米粥的患者发现高磷血症不好控制，换成大米粥后就好多了；黄豆可以做成豆腐，2两豆腐中才含90mg的磷，2两豆浆才含30mg的磷因此每天吃上述豆腐和豆浆是可以的；奶粉中磷很高因此不宜吃，但是牛奶中却含量不高可以喝；坚果中磷含量高因此不宜多吃，浓茶和可乐等碳酸饮料的磷含量均高。,1,、高磷饮食有哪些？北方居民常爱吃食物有：,饮食治疗,冬瓜茄子西红柿；粉皮粉条水萝卜；,苹果木瓜白兰瓜；精米精面和藕粉；,牛肉蛋清和海参；芋头酸奶田鸡肉。,说明：在肉食中牛肉相对其他肉含磷相对低些，其次海参和田鸡肉相对含量低；如果每日蛋白入量0.8g/kg+开同，可显著降低血磷，蛋白少摄入也有助于纠正酸中毒。,2,、,低,磷饮食有哪些？,饮食治疗,两蛋清可替代肉的营养价值但明显降低血磷，或每日火柴盒大小的肉4块（最好是煮沸后弃汤的）可以有效降低血磷。,食品添加剂中的磷是100%吸收，会比食物表增加30%，因此尽量不吃加工食品、方便食品、外卖午餐和碳酸饮料等。,3,、,其他注意事项：,饮食治疗,蘑菇、紫菜和海带；黄豆、绿豆和小米,龙井、绿茶、巧克力；葡萄（干）、干菇、番茄酱,4,、,含钾、含磷均高的北方居民常吃食物有：,饮食治疗,Thank 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