医学课件皮肌炎和多肌炎的诊疗和进展.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,历史回顾,1886,年德国医生,Wagner,报道并命名了多肌炎,(,polymyositis,PM),1891,年德国医生,Unverricht,报道皮肌炎,(,dermatomysitis,DM),1935,年把,DM,和,PM,联系在一起。,流行病学研究,PM/DM,发病率为,0.58.4/10,万，成人男女发病率比为,1,：,2.5,发病高峰分布在,1015,岁和,4560,岁两个时期,伴发恶性肿瘤者的平均年龄约为,60,岁,合并其他结缔组织病者平均年龄为,35,岁,儿童期发病以,DM,为主，男女比例接近,。,病因和发病机制,环境因素：病毒感染可能是,PM/DM,的发病的诱因,遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的患病率较高。,MHC-B8/DR3,相关,由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病。,特发性炎性肌病,其他类型炎性肌病,多发性肌炎,肌炎伴嗜酸细胞增多症,皮肌炎,典型皮肌炎,无肌病性皮肌炎,无皮炎的皮肌炎,骨化性肌炎,局限性肌炎,巨细胞肌炎,感染引起的肌病,儿童皮肌炎或多发性肌炎,药物和毒素引起的肌病,肌炎伴发结缔组织病,肌炎合并恶性肿瘤,包涵体肌炎,临床分类,PM/DM,发病机制不同,PM,DM,外周血,活化,T,细胞明显增多,但功能下降,活化,B,细胞明显增多,肌细胞和肌内膜,大量,CD8+T,细胞,CD8+T,细胞少,肌束膜和血管周围区,B,细胞少,大量,B,细胞,CD4+T,细胞，血管壁膜攻击复合物,(MAC),沉积,肌细胞表面,抗原类型,MHC-,MHC-,免疫异常,细胞免疫为主,体液免疫为主,损伤组织,肌纤维,小血管损伤在先,继发肌肉损伤,血管和肌束膜周围以,B,细胞和,CD4,+,T,浸润为主,肌内膜以,CD8,+,T,浸润为主,肌组织病理,PM,病理特征,多为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润,免疫组化：,MHC-,类分子上调；,CD8+T,淋巴细胞,浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内；,DM,病理特征,皮肤可出现液化和空泡变性；,肌肉束间隔及血管周围炎：,以,B,细胞及,CD4+T,淋巴细胞,浸润为主；,毛细血管床减少：,纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张；,束周萎缩是特征；,PM/DM病理,D M,MAC,在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有,CD4+T,和,B,细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞,DM,血管周围炎,肌束周围血管壁上有,膜攻击复合物,(C5b-9),DM,病理特点,-,束周萎缩,DM,正常,DM,病理特点,-,毛细血管床减少,毛细血管床减少,剩余毛细血管,管腔扩张,正常肌肉,P M,CD8+T,细胞识别肌细胞表面,MHC-,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞,PM,所形成,MHC-,/,CD8,复合物,多肌炎病理特点,慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生,无肌病性皮肌炎,(ADM),具有皮肌炎特征性皮损,即,Gottron,征和眶周紫红色皮损,(,向阳性皮疹,),皮肤活检,HE,染色符合皮肌炎的病理改变,皮损出现至少,2,年,无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状,肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少,2,年无异常,已被广泛认可,;,临床上不少见,易并发,ILD,和内脏肿瘤,-Euwer,等,(1991,年,),Richard D Sontheimer.Curr Opin Rheum 1999,11:475,无皮炎的皮肌炎,短暂一过性皮疹或不确定性皮疹,皮肤肌肉活检,:,有皮肤受累及典型,DM,肌肉病理,常易误诊为,PM,DM/PM,的临床表现,肌肉病变,对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。颈屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出现肌萎缩,面肌与眼外肌受累极少见,50%,患者肌肉有压痛,罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭,包涵体肌炎以远端肌为主。,呼吸系统,胸膜炎及胸水,罕见,呼吸肌受累,呼吸困难、吸入肺炎,肺泡炎和肺间质病变,1,）进行性弥漫性肺泡炎：,严重，干咳，进行性呼吸困难，抗,tRNA,合成酶抗体，导致,ARDS,2,）慢性肺间质病变：,干咳，,X,线显示毛玻璃状、颗粒状、结节状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍,DM,典型皮疹,Gottron,皮疹；向阳皮疹；,V,区皮疹；披肩征,DM,：,技工手，钙质沉着，,皮肤异色症,“手枪套征”,(Holster sign),DM/PM,辅助检查,肌酶谱,95%-99%,患者有肌肉来源的酶活性,CK,、,AST,、,ALT,、,LDH,、醛缩酶（,ALD,）,肌酶改变与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行,肌酶升高在先，肌力改变常滞后3,-10,周,;,肌力恢复正常时,CK,仍高,:,可能与细胞膜“漏”有关,少数患者活动期肌酶,(,特别是,CK,),可正常,DM,比,PM,更常见,肌电图,EMG,）,敏感性高但特异性差,示肌源性损害,典型表现为低波幅，短程多棘波,可有插入性激惹增强，出现正棘波，自发性纤颤波；以及自发性、杂乱、高频放电,10%15%,患者,EMG,无明显异常,晚期可出现神经源性损害，呈神经源性和肌源性的混合相,肌炎特异性抗体（,MSAs),抗,Mi-2,抗体,：,抗原,220,240kDa,核蛋白复合物,阳性率,5,20%,多见于典型,DM(,特异抗体,),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“,V”,形区和甲周红斑,对激素反应好,5,年存活率,90%,。,抗,155/140,和抗,CADM,-140,：,为,DM,特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关，后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关,Arch Dermatol.2011 Apr;147(4):391-8.,肌炎特异性抗体（,MSAs),抗信号识别颗粒,(,SRP,),抗体,：,阳性率,18,岁发作,非特异性肌炎及,DM,可在儿童期发作,B.,亚急性或隐匿性发作,C.,肌无力,:,对称性近端,远端,颈屈肌力,颈伸肌肌力,D.DM,典型的皮疹,:,眶周水肿性紫色皮疹,;Gottron,疹,颈部,V,型疹,披肩症,排除标准,:,A.IBM,的临床表现,:,非对称性肌无力，腕,/,手屈肌与三角肌同样无力,或更差，伸膝和,/,或踝背屈与屈髋同样无力或更差,B.,眼肌无力,特发性发音困难,颈伸肌力,颈屈肌力,C.,药物中毒性肌病,内分泌疾病,(,甲亢,甲旁亢,低甲,),淀粉样变,家族性肌营养不良病或近端运动神经病,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),2.,血清,CK,水平升高,3.,其他实验室标准,A.,肌电图检查,：,包含标准：,(I),纤颤电位的插入性和自发性活动增加,正相波或复合的重复放电,(II),形态测定分析显示存在短时限,小幅多相性运动单位动作电位,(MUAPs),排除标准,(I),肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变,(II),形态分析显示为长时限，大幅多相性,MUAPs,(III),用力收缩所募集的,MUAP,类型减少,B.MRI:STIR,显示肌组织内弥漫或片状信号增强,(,水肿,),C.,肌炎特异性抗体,.,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),D.,肌活检标准,a.,炎性细胞,(T,细胞,),包绕和浸润至非坏死肌内膜,b.CD8+T,细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定,或明显的,MHC-I,分子表达,c.,束周萎缩,d.,小血管,MAC,沉积,或毛细血管密度降低,或,EM,见内皮细胞中有管状包涵体,或束周纤维,MHC-I,表达,e.,血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润,f.,肌内膜散在的,CD8+T,浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定,g.,大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显,.,h.,MAC,沉积于小血管或,EM,见烟斗柄状毛细管,内皮细胞中管状包涵体不确定,i,.,可能,IBM,表现,:,镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性,j.MAC,沉积于非坏死肌纤维内膜,;,免疫病理有关的肌营养不良,多发性肌炎,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),诊断标准,(PM),确诊,PM:,1.,符合所有临床标准，除外皮疹,2.,血清,CK,升高,3.,肌活检包括,a,除外,c,d,h,i,拟诊,PM,（,probable PM,）,:,1.,符合所有临床标准，除外皮疹,2.,血清,CK,升高,3.,其他实验室标准中的,1/3,条,4.,肌活检标准包括,b,除外,c,d,h,i,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),诊断标准,(DM),确诊,DM:,1,符合所有临床标准,2,肌活检包括,c,（束周萎缩）,拟诊,DM(probable DM):,1.,符合所有临床标准,2.,肌活检标准包括,d,或,e,，或,CK,升高，或其他实验室指标的,1/3,条,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),诊断标准（,ADM,）,:,1,DM,典型的皮疹,:,眶周皮疹或水肿,Gottron,征,V,型征,披肩征,2,皮肤活检证明毛细血管密度降低,沿真皮,-,表皮交界处,MAC,沉积,MAC,周伴大量角化细胞,3,没有客观的肌无力,4,CK,正常,5,EMG,正常,6,如果做肌活检，无典型的,DM,表现,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),可疑无皮炎性皮肌炎,(possible DM sine dermatitis):,1.,符合所有临床标准，除外皮疹,2.,血清,CK,升高,3.,其他实验室指标的,1/3,条,4.,肌活检标准中符合,c,或,d,国际肌病协作组,(,ENMC),建议,IIM,分类诊断标准,(2004),非特异性肌炎,:,1.,符合所有临床标准，除外皮疹,2.,血清,CK,升高,3.,其他实验室指标的,1/3,条,4.,肌活检包括,e,或,f,并除外所有其他表现,(,血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润,;,肌内膜散在的,CD8+T,浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定,),免疫介导的坏死性肌病,:,1.,符合所有临床标准，除外皮疹,2.,血清,CK,升高,3.,其他实验室指标的,1/3,条,肌活检标准包括,g,除外所有其他表现,(,大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显,.),PM/DM,的鉴别诊断,包涵体肌炎（,inclusion body,myositis,IBM,）,中年以上，男性多见。起病隐袭，进展缓慢,肌无力表现可累及近端和远端肌肉，可呈不对称性，无肌痛,CK,正常或呈低水平升高,少见肺脏、关节累及，,ANA,偶可阳性，无,MSA,出现,EMG,表现为肌源性损害或合并神经源性损害,病理：电镜下可见直径,1025nm,的丝状包涵体,对激素及免疫抑制治疗低反应性,治疗抵抗的肌炎应进一步,除外,IBM,病毒引起的肌炎多为较轻、自限性且可完全恢复。流感、乙肝、柯萨奇、风疹病毒等。,肌无力鉴别,非对称性,:,废用性萎缩,重症肌无力,局灶性神经疾病,(,脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病,/,多发性单神经炎,),对称性受累,特异性分布,:,遗传性神经病,重症肌无力,近端,:,炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV,相关性肌病,Duchenne,肌萎缩,重症肌无力,远端,:,外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力,鉴别诊断,-,肌营养不良症,X,连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白,(,dystrophin,),基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩,无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大,之后进行性肌萎缩和无力,MRI:,T1WI,及,T2WI,上均为高信号,DM/PM,为,T2WI,和压脂,T2WI,呈高信号,),鉴别诊断,-,甲状腺功能低下,甲状腺功能低下：,引起,CK,升高的常见原因之一,临床表现及肌肉病理,(HE,染色,),与,PM,相似,也可仅有,CK,升高而无肌无力表现,鉴别诊断,-,无症状性,CK,升高,104,例病例：,有,55%(57,例,),确诊,第一位,:,糖原累积病,第二位,:,无症状或临床前期肌营养不良,仍有,45%,用现有手段无法确诊,：,特发性高,CK,血症,Neurology,2006,66:1585-87,可以引起肌病症状的药物,酒精,拉贝洛尔,氟伐他汀,环孢素,阿司匹林,肼苯哒嗪,普伐他汀,长春新碱,青霉素,依那普利,洛伐他汀,苯妥英钠,匹氨西林,氟卡胺,氯喹,丙戊酸,萘啶酸,乙胺碘呋酮,羟基氯喹,左旋多巴,依米丁,苯扎贝特,青霉胺,色胺酸,利福平,氯贝特,金盐,可卡因,酮康唑,非诺贝特,糖皮质激素,-,氨基己酸,磺胺,依托贝特,达那唑,海洛因,甲氰米胍,吉非贝齐,甘草,烟酸,雷尼替丁,辛伐他汀,秋水仙碱,肉毒碱,治 疗,一般性治疗,首选糖皮质激素治疗,泼尼松,12mg/,（,kg.d,）；严重者,MP 200mg,以上；,严重,(ILD):,大剂量甲强龙,0.5-1g/d,冲,3d,；,病情（肌力和）控制后逐渐减量，注意个体化。,用药到病情最大程度改善约需,16,个月，一般为,23,个月,减至,pred,0.lmg/,（,kg.d,）后仍需维持数月或数年，疗程一般不应少于,2,年。,激素可引起肌病（,CK,不高），应与肌炎复发鉴别,治 疗,免疫抑制剂,甲氨蝶呤（,MTX 10-15mg/w,）和硫唑嘌呤（,AZA,，,2mg/,（,kg.d,）,均须定期观察血象和肝功能情况,PM/DM,中的激素抵抗和难治性,PM/DM,联合使用免疫抑制剂强化治疗：激素,+MTX/,AZA+CsA,/CTX,大剂量静脉丙球冲击（,IVIg,）,IVIg,对改善重症,DM/PM,的呼吸肌、吞咽肌受累有效,其他药物,氯喹,(250500mg/d),对,DM,皮损有一定疗效。,蛋白同化激素能促进肌肉蛋白合成，减少尿肌酸的排泄,治疗反应,（改善或治疗抵抗）,激素治疗失败的可能原因,病程过长,老年患者,重要脏器受累，如间质性肺疾病，心脏受累,合并恶性肿瘤,肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性，抗,SRP,抗体阳性,20-30%PM/DM,患者对单一激素治疗,12,周肌力无改善应认为对激素无反应，应加用免疫抑制剂。,激素治疗反应不佳的可能原因,诊断是否正确？激素初始剂量是否充分？是否有激素性肌病？,是否包涵体肌炎？,是否合并肿瘤？,DM,易合并肿瘤,也仅累及近端肌,特点为：,极度肌无力,:,休息时明显,开始活动时稍恢复,继续活动又下降,肌肉易疲劳性,影像学和血清学阳性,陈晔,王国春,.,中华风湿病学杂志,2008,12:493-495,；,Chiony H,et al.Ann Rheum Dis,2007,10:1345;Laurence,et al.Medicine,2009,88:91-97,合并肿瘤的危险因素,危险性因素,CD125/CA199,均阳性,抗,140kd/155kd,阳性,发病年龄大,坏死性皮疹,甲周红斑,淋巴细胞计数高及,C4,低,保护性因素,肌炎特异性抗体阳性,伴发,ILD,缓慢进展型激素性肌病特点,轻度慢性非均匀性近端肌,(,主要为下肢,),无力,常伴激素其他副作用,肌痛,:,仅占,1/31/2,CK:,常正常或轻微升高,尿肌酸增高,EMG:,可呈肌源性病变,(,少有纤颤波和正锐波,但有小碎波,),病理,:II,型纤维萎缩和肌细胞坏死伴脂肪沉积,I,型肌纤维,:,慢收缩肌纤维,含大量粒线体,耐疲劳,含肌蛋白较多而色偏红,II,型肌纤维,:,快收缩肌纤维,粒线体少,糖原多,易产乳酸,含肌蛋白少色偏白,免疫抑制剂的应用原则,药物,剂 量,适 应 症,MTX,7.5-20mg/w,肌病,;DM,皮疹,(,起效快,6-8,周,);,耐受性优于,AZA;,治疗抗合成酶综合征优于,AZA,AZA,2-3mg/kg/d,肌病,(,起效慢,6-8,个月,),MTX+AZA,用于,MTX/AZA,单用无效，联合应用优于静脉单用,MTX,Arthritis Rheum.2007 May;15;57(4):694-702,难治性,PM/DM,的治疗,药物,剂 量,适 应 症,IVIg,1g/kg/d2d,2g/kg/d1d,(,每月,1,次,),肌病,;DM,皮疹,食管受累,MMF,1g BID,肌病,;DM,皮疹,ILD,早期病变治疗,CTX,0.3-0.8/m2/M,ILD,诱导治疗,偶用于,DM,；,对肌病无效,HCQ,0.2-0.4/d,DM,皮疹,;,对肌病无效,CsA,3-5mg/kg/d,肌病,;ILD,维持治疗,;,常用于,MTX,或,AZA,无效者,难治性,PM/DM,的治疗,IVIg,:,可预防膜攻击复合物的产生及其继发的组织损伤。用于激素、,MTX,和,/,或,AZA,均无效的患者,或不能耐受免疫抑制剂治疗的患者。,环孢素,A,：环孢素,A,对激素抵抗的间质性肺疾病可能有效，应用剂量为,5-7.5mg/kg/d,。环孢素有肝、肾、骨髓毒性，使用期间需密切监测肾功，使用最初几个月需监测血药浓度（,100-200mg/ml,）。,难治性,PM/DM,的二线治疗,CTX,：对肌病无效，大部分专家认为,CTX,仅限于用于,PM/DM,合并,ILD,，尤其是爆发性,ILD(,如弥漫性肺泡损伤,),MMF,：对肌病，皮疹有效，是否对,ILD,有效尚有争议，可能对,ILD,早期病变有效,他克莫司：极少数研究表明他克莫司对难治性,PM/DM,合并,ILD,及抗合成酶综合征有效,血浆置换：评价不一。,生物制剂,TNF-,拮抗剂,曾有报道认为对,PM/DM,有效,新近研究发现,TNF-,拮抗剂不能使,PM/DM,患者获益，且可能加重间质性肺疾病及肌炎，并增加罹患严重化脓性感染及机会性感染的可能,Ann Rheum Dis.2008;67:16707.,Arch Dermatol 2010;146:7804.,其他治疗,康复锻炼,口服肌酸可改善,DM/PM,的肌肉功能,维生素,D,增加调节性,T,细胞活性,抑制,IL-1,IL-2,IL-6,TNF,抑制,B,细胞增生及抗体合成,Autoimmun Rev 2010;9:50710.,PM/DM,预后不良因素,年龄,肺脏受累,心脏受累,吞咽困难,恶性肿瘤,血清肌酶特异性抗体阳性（包括抗,Ro52,，抗,Jo-1,抗体，抗,SRP,抗体，抗,155/140,，抗,CADM-140,抗体）,Curr Rheumatol Rep.2012 Jun;14(3):275-85.,肺部病变,ILD,的治疗效果常不理想,.,初始治疗可用强的松,60-80mg/d,分次服用,快速进展而无感染证据者可用激素冲击治疗,(1g/d,）,同时应尽早加,IS,如,CTX,CsA,AZA.,谢谢！,