依达拉奉培训.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2008/12/20,*,积大市场部,我们致力于医药营销的创新,We innovate,pharma,marketing,积华尤敏,依达拉奉产品知识培训,张其文,2009-1-19,积华尤敏,概述,通用名：依达拉奉注射液,商标名：,积华尤敏,英文名：,Edaravone,Injection,化学名称：,3-,甲基,-1-,苯基,-2-,吡唑啉,-5-,酮,结构式：,分子式：,C,10,H,10,N,2,O,分子量：,174.20,积华尤敏,概述,注册情况：,2008,年,7,月,31,日，,SFDA,注册批件。,国家化药二类新药。,药理作用：,清除自由基，抑制再灌注损伤、保护缺血脑组织，,用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动,能力和功能障碍。,基础,产品,市场,自由基及其危害,缺血再灌注损伤,脑保护,脑血管病分类,脑血管病治疗,培训要点,自由基及其危害,自由基：外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团,和分子的总称,特性：容易夺取其它及基团的电子,-,氧化反应,自由基的产生：缺血,再灌注损伤等,氧自由基的危害,细胞膜、,DNA,、蛋白质等,常见的氧自由基,超氧阴离子（,O,2,）、羟自由基（,OH,）、过羟自由基,依达拉奉的作用,依达拉奉可以,清除自由基,，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。,缺血,-,再灌注损伤,历史：,定义：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为,缺血,-,再灌注损伤。,自由基与缺血再灌注损伤,自由基与缺血,-,再灌注损伤,超过再灌注时间窗（约,3h,）的脑细胞中,:,O,2,黄嘌呤氧化酶,O-2,，,烷自由基 脂质过氧化物自由基,Fe,3+,O,2 OH,Aito,H,Aalto,KT,Raivio,KO.Biphasic,ATP depletion caused by transient oxidative exposure is associated with apoptotic cell death in rat,embryonal,cortical,neurons.Pediatr,Res,2002,52(1):40-45.,脑保护,亚低温保护，降低脑部代谢,清除自由基,抑制钙离子内流,等等,依达拉奉对于脑组织的保护在于其可以清除自由基，抑制自由基对脑组织造成的损害，从而达到保护脑组织的目的,脑血管病,脑血管病是指脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，从而引起颅内血液循环障碍、脑组织受损的一组疾病。,临床上常以猝然昏倒，不省人事，或伴有口眼歪斜、言语不利和偏瘫为主要表现,.,脑部的血液供应及特点,脑部的血液供应极为丰富，主要来自两侧的,颈动脉,和,椎动脉,系统。,脑部血液供应的特点：,代谢旺盛，耗氧量大：,脑重占体重的,2.5%,，却需要,20%,的血供。,对缺血反应迅速：,供血连续停止,30,秒则神经细胞代谢受累；,2,分钟后则代谢停止；,5,分钟后神经细胞开始死亡，大脑皮质开始出现永久性损害；,10-15,分钟后小脑出现永久性损害；,20-30,分钟后延脑的呼吸、血管运动中枢开始出现不可逆的损害。,血脑屏障,B,B,B,（,blood brain barrier,）,血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质进入脑循环血的结构。,决定血脑屏障通透性的因素,物质的脂溶性,物质的亲水性,与血浆蛋白的结合程度,载体运转系统,有时互兼,脑血管病的分类,脑血栓形成,腔隙性梗死,脑栓塞,缺血性,出血性,短暂性脑缺血发作,脑梗死,脑出血,蛛网膜下腔出血,相关疾病介绍,脑卒中,俗称“脑中风”，又称“脑血管意外”，凡因,脑血管阻塞或破裂引起的脑血流循环障碍和脑组织功能或结构损害的,疾病都可以称为脑卒中。,分两大类，即,缺血性脑卒,中,和,出血性脑卒中,（多指脑动脉系统）,缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的,60%-70%,，主要包括脑血栓形成和脑栓塞，统称为脑梗死。,出血性脑卒中占脑卒中病例的,30-40%,，根据出血部位的不同又分为脑出血（脑溢血）和蛛网膜下腔出血。,相关疾病介绍,不论是缺血性脑卒中还是出血性脑卒中，都会造成不同范围、不同程度的脑组织损害，产生多种多样的神经精神症状，严重者危及生命，治愈后很多病人留有后遗症。,卫生部,2005,年中国卫生统计提要,脑卒中流行病学,我国为脑卒中高发国家,年发病率为,185-219/10,万人,每年有,200,万人新发脑卒中,2/3,致死或致残,脑血管病是我国人口总死亡第二位原因,每年死于脑血管病,150,万人,每年脑卒中治疗费用约,120,亿元人民币,外层区（,W),周边区（,1-3d),中心区（,1h),缺血半暗区（,3h),贫血半暗区（,24h),自由基清除机制破坏,氧自由基蓄积,脑缺血区的梯级改变,脑梗死急性期治疗的目标,减少梗死的脑组织的面积,预防并发症,降低致死率和致残率,预防卒中的再次发生,脑梗死的治疗目标除了挽救生命外，更重要的还在于,减少神经功能损害，减轻病残，促进康复,，所以,神经保护剂,在急性期治疗中必不可少。,对,脑,梗死病灶的治疗,改善脑血循环,溶栓,rt,-PA(,重组组织型纤溶酶原激活剂,),降纤 降纤酶、巴曲酶、蚓激酶,抗凝 低分子肝素,抗血小板 阿司匹林,其他：中药制剂,脑神经保护,对,脑,梗死病灶的治疗,溶栓药,rt,-PA,（组织型纤溶酶原激活剂）,治疗时间窗短,有颅内出血高的风险,脑保护药,依达拉奉是一种安全有效、治疗窗较宽的药物。,药物种类,药物,作用机制,试验阶段,状况,谷氨酸盐拮抗剂,CGS 19755,竞争性,NMDA,拮抗剂,三期,无效,YM-872,AMPA,受体拮抗剂,三期,正在进行,Apiganel,NMDA,通道阻滞剂,三期,无效,镁,NMDA,受体拮抗剂,三期,正在进行,GV 150526,NMDA,拮抗剂,三期,无效,电压门钙通道拮抗剂,尼莫地平,减少钙离子内流,三期,无效,电压依赖钾通道激动剂,BMS-204352,减少钙离子内流,三期,正在进行,钠通道拮抗剂,磷酸苯妥英,降低兴奋性和谷氨酸盐释放,三期,无效,5,羟色胺能受体激动剂,Repinotan,三期,正在进行,伽马氨基丁酸激动剂,氯美噻唑,降低兴奋性和谷氨酸盐释放,三期,正在进行,自由基清除剂,替拉扎特,降低自由基团的损伤,三期,无效,依布硒啉,三期,正在进行,依达拉奉,三期,有效,NYX-059,三期,正在进行,星形胶质细胞抑制剂,ONO-2506,三期,正在进行,一氧化氮供体,硝酸甘油,二期,正在进行,一氧化氮阻滞剂,芦贝鲁唑,减少谷氨酸盐释放或者减少一氧化氮介导的损伤,三期,无效,Norio Tanahashi,，,Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine,2002,Vol 41,No.5,337-343.,多数神经保护剂临床试验结果令人失望,但是,急性脑梗死治疗时间窗,什么是治疗时间窗？,急性脑梗死的治疗时间窗有多长？,3,小时！,神经保护剂有没有严格的治疗时间窗,?,时间窗的提出,强调用药的安全性和有效性，尤其是,安全性,治疗药物,用药方式,有效性,安全性,临床意义,溶栓药,时点用药,（只用一次）,超过时间窗无效,超过时间窗，危险,严格,依达拉奉,过程用药,（,BID,，,1-2,周）,有效，但有效性递减,安全,不,严格,依达拉奉治疗时间窗,/,疗程的确定,PET,研究发现,:,人类脑梗死的“半暗带”可达,48,小时；,功能核磁研究发现,:,缺血“半暗带”可长达数天至两周；,SPECT,发现过度灌注可持续,10-20,天（持续产生自由基）；,根据经验，依达拉奉应用的,时间窗为,72,小时,或更长；而疗程可持续,两周,左右，以防止神经细胞的迟发型坏死。,概述,产品,市场,基本信息,作用机理,药代动力学,药物相互作用,适用的疾病及科室,用法及用量,相关的临床试验,培训要点,基本信息,性状：本品为无色的澄明液体。,功能：清除自由基，抑制再灌注损伤、保护缺血脑组织。,适应症：用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力,和功能障碍。,规格：,30mg,：,20ml/,支，,1,支,/,盒，,200,盒,/,件。,贮藏：避光，密闭保存。,有效期：暂定,18,个月。,包装：低硼硅玻璃安瓿包装。,药理作用,依达拉奉作用部位,血管,血管内皮细胞,脑神经细胞,积华尤敏,的药代动力学,吸收：,静脉滴注，,40,分钟达峰，清除半衰期,2,小时左右，体内无蓄积,分布：,血脑屏障通透率,60%,；,代谢：,主要经肾脏代谢；,排泄：,主要以尿液为排泄途径。,吸收：,40,分钟达峰，清除半衰期,2,小时左右，体内无蓄积,Cmax(ng,/ml)888,1711041 106,T,1/2,(hr)0.27 0.110.17 0.03,T,1/2,(hr)2.27 0.801.84 0.17,0.5mg/kg/30,分,x 2,次,/,日，连续,2,天内静脉给药,分布,穿透血脑屏障：脑脊液与血浆中药物浓度比为,60%,代谢及排泄,代谢：,主要经,肾脏,代谢，代谢产物为硫酸结合物、葡萄糖醛酸结合物,排泄：,尿液中含,0.7-0.9%,原药，,71.0-79.9%,代谢物,OPB,（,2-,氧,-3-,苯丁酸）,药物相互作用,与头孢唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。,原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低）。,不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴（混合后可致依达拉奉的浓度降低）。,勿与抗癫痫药（地西泮、苯妥英钠等）混合（产生混浊）。,勿与坎利酸钾混合（产生混浊）。,药物相互作用,依达拉奉不影响血液凝固和血小板凝集,与既往的脑卒中治疗药联用不减弱其药效,不影响出血时间,三个,不,会。！,积华尤敏,适用的疾病,急性脑梗死,急性脑出血,颅脑外伤,脊髓损伤,放射性脑病,糖尿病周围神经病变,颅内动脉瘤术后,一氧化碳中毒迟发脑病、血管性痴呆、癫痫等,积华尤敏,适用的科室,神经内科：主要推广科室,神经外科：用量逐步增大的重要科室,其他科室：急诊科、心内科、内分泌科等,积华尤敏,用法及用量,剂量,用药,14,天后脑梗塞的改善率,用药,28,天后脑梗塞的改善率,安全系数,副反应发生率,30mg,64%,75%,96%,0%,20mg,52%,65%,92%,4%,60mg,64%,67%,82%,6.10%,日本,期临床试验,积华尤敏,用法及用量,一次,30mg,，临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注,30,分钟,内滴完,.,每日,2,次,14,天,为一个疗程。尽可能在发病后,24,小时,内开始用药。,依达拉奉在神经内科的使用,清除急性脑梗死或缺血再灌注损伤产生的自由基,促进脑出血患者神经功能的康复；,依达拉奉注射液治疗急性脑梗塞的随机、叠加、对照、多中心临床试验总结报告,主要研究者：吕传真,(,复旦大学附属华山医院,),参 与 者：赵忠新,(,上海长征医院,),黄鉴政,(,浙江大学医学院附属第二医院,),丁新生,(,南京医科大学第一附属医院,),狄 晴,(,南京医科大学附属脑科医院,),统 计 者：苏炳华、何清波、宋艳艳,(,上海第二医科大学,),必存,期临床试验,研究目的和方法,目的,评价依达拉奉注射液治疗急性缺血性中风的有效性和安全性。,方法,随机、双盲、叠加、平行、对照、多中心试验。,疗效评价,神经功能缺损,(ESS),和日常生活能力缺陷,(ADL),评分，按照增分率,*,把疗效分为,4,级：,基本痊愈：增分率,86-100%,显著进步：增分率,46-85%,进步：增分率,16-45%,无效：增分率,16%,有效率：以基本痊愈和显著进步作为有效,*,增分率,=(,治疗后积分,-,治疗前积分,)/(100-,治疗前积分,)X100%,结论,治疗组自治疗第,7,天起神经功能改善即与对照组有显著差异，至,21,天两组有极显著差异。,ADL,亦显示，治疗第,7,天起，治疗组优于对照组。至,21,天时两组有显著差异,(P0.0001),，,更可喜的是，在发病,90,天后，治疗组,ADL,远优于对照组。,治疗组的,MDA,、,SOD,、,过氧化氢酶、前列腺,E2,、,白三烯和,NSE,等特殊指标两组未见显著差异。,从,224,例安全性分析结果显示，治疗组未见明显不良事件和不良反应，唯有治疗组发生梗塞后合并出血者多于对照组，可能与该药合并应用阿司匹林有关。,本临床研究共完成入组病例,229,例，除去脱落和剔除病例后，,213,例临床有效性分析结果显示：,结论,依达拉奉,(,Edaravone,),注射液,30mg,静脉滴注，每日,2,次治疗，能,有效改善急性脑梗塞的神经功能缺失和日常生活能力，亦能改善脑梗塞病人的远期日常生活能力。,未见明显不良反应。,依达拉奉注射液是,一种新型的治疗急性缺血性中风的有效而安全的,药物。,脑出血自由基增多机制,继发性脑梗死,自由基产生,颅内血肿,局部循环障碍,脑水肿,脑血循环障碍,细胞损伤/凋亡,炎症反应,吞噬作用,呼吸爆发,依达拉奉对急性脑出血的疗效评价,方法,将,58,例脑出血患者随机均分为治疗组和对照组,.,治疗组在常规治疗的基础上,给予依达拉奉,30mg+5,葡萄糖或生理盐水,100ml,静脉滴注,30min,内滴完,每日,2,次,共,28d.,治疗组于治疗前及治疗后第,28,天分别进行神经功能缺损评分及疗效评定,.,结果,治疗,28d,后,治疗组神经功能缺损评分为,(9.66.3),分,明显低于对照组的,(14.47.6),分,(P0.05);,治疗组的显效率和有效率分别为,48.3,和,86.2,显著高于对照组的,20.1,和,62.1,(P3g),、,VitA,、谷胱甘肽、别嘌呤醇、脑复康、胞二磷胆碱、,-,七叶皂甙等,),病例数,分中心入组例数完成例数,复旦大学附属华山医院,4842,第二军医大学长征医院,4240,浙江大学医学院第二附属医院,2121,南京医科大学附属第一医院,4847,南京医科大学附属脑科医院,7063,合计,229213,不符合入组标准、或合并用药或其他违背方案剔除,9,例,各种原因脱落,7,例,治疗组对照组总例数,有效性,PP,分析,109104213,安全性分析,114110 224,临床试验方案,结果,有效性评估,神经功能缺损,ESS,评分,日常生活活动能力,ADL,评分,实验室指标改变,安全性分析,实验室指标,不良事件与不良反应,结论,治疗前后神经功能缺损,ESS,评分情况,81.80,76.39,68.64,57.81,61.02,67.13,72.53,75.39,治疗前后,ESS,评分差值变化情况,两组,ESS,评分治疗后有效率情况,6.73,24.04,33.65,18.35,50.46,64.22,结果,1,：神经功能缺损,ESS,评分,治疗组患者，接受依达拉奉治疗以后，,自治疗第,7,天起，神经功能评分即优于对照组，并达到统计学差异；,随时间的延长，两组之间差异显著增加。,治疗前后日常生活活动能力,ADL,评分情况,34.91,50.28,61.51,71.65,81.47,40.19,48.08,56.92,61.35,71.92,治疗前后,ADL,评分差值变化情况,两组,ADL,评分治疗后有效率情况,22.94,45.87,57.80,86.24,63.46,39.42,32.69,11.54,结果,2,：日常生活活动能力,ADL,评分,从,ADL,的变化观察，治疗组与对照组从第,7,天起即有差异,(P=0.0001),并随时间延长而差异逐步明显，至第,21,天时,P=0.0000,，第,90,天同样有极显著差异；,依达拉奉治疗急性脑梗塞，不仅可以改善急性期临床效果，而且还能改善,90,天的远期日常生活能力。,按改善率计算，亦可见从第,7,天起，,ADL,有效改善率达显著差异,(P=0.0333),，第,90,天的有效率两组差异极其显著,(P=0.0001),。,结果,3,：实验室指标改变,选择,59,例患者在不同时间点，对血清自由基,MDA,、,过氧化物歧化酶,(SOD),、,过氧化氢酶,(H2O2,酶,),、白三烯,(,Leukotriene,),及前列腺素,E2,和,NSE,进行了动态测定，其中治疗组,29,例，对照组,29,例，但标本收集不齐。,结果显示：依达拉奉存在自由基清除、提高,SOD,、,清除炎性因子和抗氧化等方面作用。,临床试验方案,结果,有效性评估,神经功能缺损,ESS,评分,日常生活活动能力,ADL,评分,实验室指标改变,安全性分析,实验室指标,不良事件与不良反应,结论,结果,1,：实验室指标,本组所有实验室检查唯有治疗组有,3,例,(2.63%)ALT,升高，对照组,2,例,(1.82%)ALT,升高，两组比较无统计差异。,本试验未发现依达拉奉注射液有明显肝肾功能 影响。,结果,2,：不良事件与不良反应,试验共记录不良事件,24,次，其中治疗组和对照组各,12,次,治疗组,对照组,相关性,死亡,0(0.00%),2(1.92%),无关,再次中风,1(0.92%),1(0.96%),无关,梗塞后出血,2(1.83%),0(0.00%),可能无关,肺栓塞,1(0.92%),0(0.00%),可能无关,房颤,1(0.92%),1(0.96%),无关,头昏头痛,0(0.00%),2(1.92%),可能无关,转氨酶升高,3(2.75%),2(1.92%),可能有关,尿路感染,0(0.00%),1(0.96%),无关,蛋白尿,1(0.92%),0(0.00%),无关,皮疹,1(0.92%),1(0.96%),可能有关,肢体酸痛,1(0.92%),1(0.96%),无关,咳嗽,1(0.92%),0(0.00%),无关,体温升高,0(0.00%),1(0.96%),无关,合计,12(11.01%),12(11.54%),结果,2,：不良事件与不良反应,治疗组与对照组各有,12,次不良事件；,治疗组病人没有死亡，其余不良事件两组均无统计学差异。,治疗组总体不良反应发生率为,3.51%,，对照组为,2.73%,，两组间不良反应发生率未见统计学差异。,临床试验方案,结果,有效性评估,神经功能缺损,ESS,评分,日常生活活动能力,ADL,评分,实验室指标改变,安全性分析,实验室指标,不良事件与不良反应,结论,