特发性肺间质纤维化.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,特发性肺纤维化（,IPF）,和弥漫性 间质性肺病（,ILD）,的诊断治疗,华西医院呼吸科 任治秀,内 容,一,、,肺间质疾病概述,二,、,发病机制,三,、,间质性肺疾病诊断要素,四,、,特发性肺间质纤维化的特征,五,、,新的治疗手段,概 述,肺间质性肺疾病（,interstitial lung disease,ILD）,是一组累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（,diffuse,parenchymal,lung diseaseDPLD）,ILD,并不是一种单独的疾病，它包括200多个病种，表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴弥散功能（,DLCO）,降低，低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。,病情缓慢进展,逐渐丧失肺泡毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。,内 容,一、肺间质疾病概述,二、发病机制,三,、,间质性肺疾病诊断要素,四,、,特发性肺间质纤维化的特征,五,、,新的治疗手段,如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律：即肺间质、肺泡、肺小血管或未稍气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成,活化,T,淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移动抑制因子，,IL2,中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基；,损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子,a（TNF-a），,转化生长因子,(TGF-),和,IL-8,等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。,某些以炎症改变为主的,ILD，,如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转。,如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变,内 容,一、肺间质疾病概述,二、发病机制,三、间质性肺疾病诊断要素,四,、,特发性肺间质纤维化的特征,五,、,新的治疗手段,祥细的职业接触史、用药史、发病经过，伴随症状，既往病史和治疗经过等,基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。,有效检查：临床、,X-ray/HRCT，,实验室检查、肺活检。,(1),明确诊断,观察治疗药物是否有效；,有效检查、临床、实验室检查、,HRCT、,支气管肺泡灌洗、肺活检,（2）,评估疾病状态,明确需要哪种治疗手段,有效检查：临床、肺功能、,X-ray/HRCT,（3）,评估疾病严重性和病变范围,详细的流程图是唯一保证,有效检查、胸部,X-ray/HRCT、,肺功能实验室检查,（4）,随访标准化,传统的抗炎治疗,750-1500mg/d,氯喹,0.5-1mg/kg/d,强的松,IPF、sarc、,coll、vasc,2mg/kg/d,硫唑嘌呤,coll、vasc、IPF,1.5-2.5mg/kg/d,环磷酰胺,甲氨喋呤,10-15mg/week,Sarc、coll、vasc,pss,D-,青霉胺,200-600/d,savc,IPF,0.6-1.2mg/d,秋水仙碱,几乎所有,ILD,内 容,一、肺间质疾病概述,二,、,发病机制,三,、,间质性肺疾病诊断要素,四、特发性肺间质纤维化的特征,五,、,新的治疗手段,年龄：50-75,years,男性/女性 比例：7/3,病因：不明,患病率：13-20/10,5,，有增加趋势,干咳,用力后呼吸困难,杵状指,肺底部湿罗音,临床表现,受限：,VC-60%,弥散能力40%,用力后氧分压下降,肺功能,肺基底部蜂窝样变,不均匀的网状细胞纤维化,特征性的毛玻璃样变,胸部,X,片，高清晰,CT（HRCT）,非永久性的不均匀的间质纤维化,成纤维细胞增生聚集,轻微的炎症改变,组织学,以白细胞侵润为特征的肺泡炎,支气管肺泡灌洗液,IPF,患者体内的氧化和抗氧化平衡,N,乙酰半胱氨酸（,NAC）,的抗氧化作用,NAC,IPF,患者体内氧化应激,NAC,氧化剂生成过多,H,2,O,2,、O2,-,、OH,-,、HOCL,胶原基因表达增强,胶原合成增加,谷胱甘肽耗竭(,GSH),炎性细胞聚集,8,x,活化,NAC,前纤维化细胞因子,PDG,FGF,TGT-,成纤维细胞,细胞外基质,Contin ef al AJKCCM 1989,NAC,金属旦白酶激活,降解,谷胱甘肽合成抑制,ATS/ERS,推荐的,IPF,治疗方案,泼尼松（或同类药物）,-0.5,mg/kg/d(=32mg,泼尼松龙/,d)for 4,周,-随后0.25,mg/kg/d（=16mg,泼尼松龙/,d）8,周,-随后0.125,mg/kg/d（8mg,泼尼松龙/,d）for,2040,周,立即开始治疗,硫唑嘌呤：2-3,mg/kg/d（max,150mg）,开始剂量为25-50,mg,增加至25,mg/7-14,天,环磷酰胺：2,mg/kg/d（max,150mg）,开始剂量25-50,mg，,增加至25,mg/7-14,天,同时服用药物,治疗时间最少18个月，每隔6个月进行随访，如有下列情况不采取该治疗方案或在治疗6、12或18月后终止,治疗引起的并发症危害,大于,治疗所带给患者的利益,间质性肺疾病的对症治疗,吸氧：运动时,预防和治疗肺部感染,-疫苗接种,-预防卡氏肺囊虫肺炎等,防治药物性疾病,-类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等,-硫唑嘌呤:血液系统和肝脏毒性损害等,-环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等,肺康复治疗：劳动能力丧失患者,新的治疗手段、特别针对,IPF,患者,抗纤维化制剂或免疫调节剂,-,-,干扰素（,lmukine）,-,吡啡尼酮,-,秋水仙碱,-,细胞因子结抗剂,-,抗凝剂,-抗氧化剂：,N-,乙酰半胱氨酸（,NAC）,-,免疫调节治疗,-,基因治疗等,-,-,干扰素在,TPF,治疗中的研究,-前期的初步研究：,IFN-,显著提高了,Pa0,2,改善,FVC,和,DLco,-,一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（,FvC）,预计值或一氧化碳弥散量（,DLco),预计值的 的患者.-用,IFN-1b,治疗后可明显提高生成率，,-但对疾病的进展无明显改善,-,IFN-1b,具有很好的耐受性（流感样症状）,-治疗费用昂贵,发表于2005年胸科杂志的荟萃分析（,Bajwaefal）:3,个月临时床研究显示,IFN-1b,降低了死亡率,-秋水仙碱,是一种抗纤维化制剂,可抑制巨噬细胞原性生长因子和纤维连接素释放,抑制胶原形成,调节细胞外基质,.,效果与激素相似,副作用较轻,.,常用剂量,:0.6mg/d,耐受性良好,可长期服用,吡啡尼酮在,IPF,治疗中的研究,是一种小分子非肽类合成物质，属于独立的药理学分类；具有抗纤维化特性，抑制组织生长,吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子（,TGF-,）,和血小板衍生因子（,PDG），,从而抑制纤维化,在体外试验中发现其能抑制,TGF-,所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，阻断,PDGF,的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生次要观察指标显示阳性结果（%,sat during 6-min walking test），,改善了,Vc,和急性加重,P=0.03),研究：-,A Zuma AJRCCM2604：randomised(n=107)：,阳性，主要终点指标（%,sat during 6-min walking test）,副作用：胃肠功能紊乱，呕吐和,tesensitivity,皮疹、疲苔,细胞因子拮抗剂,细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成得关键因素,通过干预在,IPF,发病关键的细胞因子治疗,IPF,被认为是一种很有希望的治疗方法,拮抗,TGF-,作用的制剂,:TGF-,单克隆抗体,目前已进入,期临床试验,.,肿瘤坏死因子,-,(TNF-,),拮抗剂,(,依那西普,),的,期临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点,(,肺功能指标,),并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入急性期的时间,.,血小板衍生物因子,(PDGF),受体抑制剂,(,甲磺酸伊马替尼,),可以抑制,PDGF,前体转化为活性物质,其,期临床试验正在进行,抗凝血剂在,IPF,中的应用研究,(Kubo ef al;chest 2005),前瞻性研究从042001到042004,血浆,D,一二聚体水平与,IPF,急性加重导致的死,亡率相关。,抗血凝（华法林）治疗提高了,IPF,患者的生存率,目前尚缺乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作用机制,N-,乙酰胱胺(,NAC)-,抗氧化剂：,IFIGENIA-,试验：目的和试验统计,目的是观察对于,IPF,患者的疗效：,大剂量,N-,乙酰半胱氨酸（,NAC）（1800mg/d）,加用 强的松（0.5,mg/kg/d,逐渐减量）,加用 硫唑嘌呤（2,mg/kg/d）,对于肺功能改善有较好的治疗效果（主要终点指标：,Vc and DLco）,与对照组相比：,-安慰剂加用,-强的松加用,-硫唑嘌呤,（,ATS/ERS,推荐的标准方案,International Conse SUS 2000）,该研究在欧洲6个国家进行采用双盲，安慰剂对照平行设计,IFIGENIA,试验结论,与对照组相比，,NAC,延缓了,IPF,患者,Vc,下降达9%和,DLco,下降达24%（主要终点指标），这些差别与样本量计算有关,正如从文献中得知，这些数据显示了临床相关性（,Latsi/Collard/Flagerty AJRCCM 2003）,即,VC,下降10%和,DLco,下降15%可增加,IPF,患者死亡风险,-NAC,抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性损害，具有统计学意义，,ficant(P=0.031),-NAC,花费低 50/周（260/,year），,按比利时计算,Demedts ef al N eugl J med 2005,免疫调节治疗,Th2,/Th1,细胞因子的失衡是,IPF,发病的一个重要机制，逆转这种,Th2/Th1,失衡状态，增加,Th1,细胞因子，拮抗,Th2,细胞因子，可能对,IPF,患者具有治疗作用,IFN,1b,，,IL,4,和,IL,13,已被作为新的药物靶点，其中,IFN-,r1b,目前已进入,期临床试验阶段,基因治疗,Smad7,是一种,TGF-,拮抗剂,研究表明,Smad7,基因可以抑制博来霉素引起的肺纤维化,体外试验已经证实了利用反义技术控制,TNF-,、,TGF-,高表达的可行性并取得了令人满意的结果,.,因此,基因治疗肺纤维化具有理论及实际意义,肺移植,肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于60岁可考虑进行肺移植。,适应症,总 结,肺间质性疾病的治疗,评估和鉴别：必须进行,病因学治疗：在确定,IPF,之间寻找其他类型的原因,传统的抗炎治疗：结果不令人满意,对症治疗：对提高生活质量很重要,新的治疗手段：建议的治疗是,N-,乙酰半胱胺酸(,NAC)+,强的松+硫唑嘌呤,肺移植：适用于肺纤维化晚期患者,肺间质疾病急需更有效的治疗手段,谢 谢,