左氧氟沙星.尹敏-(2).ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,目录,3.合成路线选择,4.总结,5.参考文献,1.概述,2.合成路线综述,一、概述,1、产品名称、化学结构及理化性质,1.1 产品名称：,中文名：左氧氟沙星,俗名：,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌,嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3-de-1，4苯并恶嗪-6-羧,酸半水合物,英文名：Levofloxacin,1.2 化学结构式、分子式及分子量：,1.2.1化学结构式：,1.2.2分子式：C18H20FN3O4,1.2.3分子量：361,一、概述,（,二,）,立体选择性合成,。,1.,以三氟,硝,基苯为起始原料。该法以三氟,硝,基苯为原料,通过多种方法合成出光学活性的苯并,噁嗪,中间体后,再通过常用的方法合成出产品。,2.,以四,氟,苯甲酸为原料制备左氧,氟,沙星。,route1：,route2：,三、,左氧,氟,沙星合成路线选择,1、从合成途径来说,化学拆分的两种途径最多只有50%转化为左氧氟沙星,而剩下的为活性很弱的右旋物,目前尚未见其转化成左氧氟沙星的报道。所以化学拆分法,无法,实现大规模工业化,而立体选择性合成法合成左氧氟沙星更加适合工业化生,产。,2、从起始原料来说,三氟,硝,基苯属于第一类危险品:爆炸物质和物品。,沸,点只有92C,其燃点也很低,在使用、,储,藏和运输过程中都需要釆取妥善措施,同时文献合成路线,的,反应步骤较多,副反应较多,试劍用量也比较大,部分工艺操作复杂,成本较高,收率较低,大规模生产尚有一定困难。,对于2,3,4,5-四氟苯甲酸来说,显而易见,优势明显,以此为原料的合成工艺主要原料2,3,4,5-四氧苯甲酸和(,S,)-(+)-氨基丙醇国内均有售,方法1的文献总收率提高到39.2%,且工艺稳定,方法2的文献收率则更高,达到了 52.3%,所以选择以2,3,4,5-四氣苯甲酸为起始原料合成左氧氟沙星更适宜工业化规模生产。,3、以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料的合成工艺来分析,路线1步骤较长,有8步反应。路线2虽然只有6步反应,但受另一关键原料N,N-二甲氨基丙稀酸乙,酯,合成路线的制约,国内尚无该产品的商业化供应,使得该工艺难以工业化,从原料和价格等方面考虑该工艺均不适宜规模化生产。,路线1原子经济性较高,所有原料国内均有商品供应,反应条件温和,容易控制操作,反应后处理方便,收率较高,符合绿色化学发展的方向,所以选择第一条路线合成左氧氟沙星。,但该技术路线中仍存在一些缺陷,主要表现为:,一、酰化、胺化、环合阶段反应不完全;,二、环合产品颜色较深,而且颜色无法去除;,三、缩合产品颜色很深,吸光度较差,N-甲基,哌嗪,的回收率,较低,仅为50%。,以四,氟,苯甲,酰氯,为起始原料,与,丙,二酸二乙酯缩合、部分水解脱,羧,、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩,醛,(简写为:DMF-DMA)缩合、,S,-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基,哌嗪,缩合精制得到左氧氟沙星。,四,、总结,合成左氟沙星的工艺路线很多，要选择合理的合成路线，主要考虑的因素有：所选途径是否方便，所用原料是否易得、价格是否低廉、危险性是否较小，反应过程是否较短，反应效率是否较高，原子利用率是否较好，反应过程是否产生三废量，三废量是否较少等因素，使产品经济效益达到最大化。上述的新工艺路线是在我国左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，具有一定的工业化前景。,五、,参考文献,1 TANG Jian-guo(唐建国).Fluoroquinolone drug levofloxacin(氟喹诺酮药物左氟沙星)J.World Notes on Antibiotics(国外医药,抗生素分册),1996,17(5):380-387.,2 LI Jia-ming(李家明),WANG Gang,et al(王刚等).Studies on stereospecific synthesis of(S)-(-)ofloxacin(左旋氧氟沙星不对称合,成工艺的研究)J.Chinese Journal of Medicinal Chemistry(中国药物化学杂志),2000,10(4):276-278.,3 Mitscher Lester A,Chu Daniel T.Process for preparation of racemate and optically acetive ofloxacin and related erivatives P.US,4777253,11 Oct 1988.,Thank you,