沈阳盛京医院-心内张大庆.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,ARB,在,高血压并高危,CV,病优化治疗中的地位,中国医科大学附属盛京医院 心内科 张大庆,ARB,在高血压治疗中的地位,1,ARB,对高血压患者的心血管保护作用,2,替米沙坦的心血管保护机制,3,内容,Chartbook,Health,United States,2008,Stroke,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,10,000,100,10,Mortality(1/100,000(logscale),CHD,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu,Cardiovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.,2007;85:157163.,Stroke,CHD,138,54,211.1,47,China,211,138,54,Yang Q,et al.Circulation 2006,113(10)1335-1343.,中国心脑血管病防治面临严峻的挑战,WHO,疾病负担项目,2010-2030,中国,CVD,事件将发生警报性增长,(50%),亚洲人群高血压 与心血管风险关系更密切,亚洲人群血压升高与脑卒中、冠心病事件的关系比澳大利亚与新西兰人群更强,每升高,10mmHg,收缩压，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加,53%,与,31%,，而澳大利亚与新西兰人群只分别增加,24%,与,21%,。,高血压是我国心脑血管疾病,首要危险因素,JAMA.2004 Jun 2;291(21):2591-9,20,20,6,7,3,39,9,3,4,4,5,54,4,1,1,35,13,4,4,2,4,0,10,20,30,40,50,60,70,(%),CHD,缺血性卒中,出血性卒中,CVD,高血压,吸烟,高,TC,低,HDL,糖尿病,肥胖,我国多省市心血管病危险因素队列研究,(Chinese Multi-Provincial Cohort Study,，,CMCS),结果,纳入,30121,名年龄,35-64,岁的受试者,5.8%,22.6%,36.1%,35.5%,无其他危险因素,1,个危险因素,2,个危险因素,3,个危险因素,患者比例,%,赵冬,.CONSIDER,研究,.2010,长城国际心脏病学会议,5206,例中国门诊高血压患者：,94.2%,的中国门诊高血压患者合并,1,种其他,CV,危险因素,危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动、高炎状态,中国高血压患者合并其他危险因素的比例高,糖耐量受损,(IGT),首次被我国高血压防治指南列入危险因素,新增,总体心血管风险评估指标,心血管疾病的危险因素,2005,收缩压和舒张压水平,男性,55,岁,女性,65,岁,吸烟,血脂异常,早发心血管病家族史,腹型肥胖或肥胖,缺乏体力活动,高敏,C,反应蛋白,3mg/L,或,C,反应蛋白,10mg/L,心血管疾病的危险因素,2010,高血压（,1-3,级）,男性,55,岁,女性,65,岁,吸烟,糖耐量受损,（,2,小时血糖,7.8-11.0 mmol/L,）和,/,或空腹血糖异常（,6.1-6.9 mmol/L,）,血脂异常,早发心血管病家族史,腹型肥胖,(,腰围,男性,90cm,女性,85cm,),高同型半胱氨酸,10umol/L,新增,修改,其他危险因素和病史,血压（,mmHg,）,1,级高血压,SBP140-159,或,DBP90-99,2,级高血压,SBP160-179,或,DBP100-109,3,级高血压,SBP180,或,DBP110,无,低危,中危,高危,1-2,个危险因素,中危,中危,很高危,3,个危险因素，或靶器官损害、,糖尿病,高危,高危,很高危,临床并发症,很高危,很高危,很高危,其他危险因素和病史,血压（,mmHg,）,1,级高血压,SBP140-159,或,DBP90-99,2,级高血压,SBP160-179,或,DBP100-109,3,级高血压,SBP180,或,DBP110,无,低危,中危,高危,1-2,个危险因素,中危,中危,很高危,3,个危险因素，或靶器官损害,高危,高危,很高危,临床并发症或合并,糖尿病,很高危,很高危,很高危,中国高血压指南,2005,年修订版,中国高血压指南,2010,年修订版,合并糖尿病的高血压患者均被定义为极高危人群,新指南强调：代谢综合征显著增加心血管风险,与非代谢综合征相比,代谢综合征患者,10,年心血管病危险,1.86,倍,10,年缺血性卒中危险,10,年出血性卒中危险,2.41,倍,1.63,倍,下列代谢综合征类型的心血管风险最高：,腹型肥胖高血压低,HDL-c,者,5.25,倍,腹型肥胖高血压低,HDL-c,高血糖者,16.58,倍,超重,/,肥胖导致高血压的机制,超重,/,肥胖,胰岛素抵抗,血管反应性异常,交感神经活性增加,钠潴留,高血压,RAAS,过度激活,J Nutr.1995,125:1718S,血管张力,血管弹性,肾小管水钠重吸收,血管紧张素,(AT,1,),受体阻滞剂,(ARB),血管紧张素,II,肾素,转换酶,AT,2,受体,血管紧张素原,ACE I,血管紧张素,I,循环中的,局部的,(,组织中,),非肾素途径,t-PA,组织,蛋白酶,G,血管紧张素,I,转化酶,非,-ACE,途径,糜酶,CAGE,组织,蛋白酶,G,肾素,-,血管紧张素系统,AT,1,受体,ARB,改善骨骼肌的胰岛素抵抗,Erik J.Henriksen,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 293:R974R980,2007.,骨骼肌血流和葡萄糖摄取,缓激肽,一氧化氮,ACE,抑制剂,ARB,ACE,抑制剂,血管紧张素,II,血管紧张素,I,肾素,血管紧张素原,缓激肽,降解产物,血管紧张素转换酶,ATIR,对于糖尿病患者，,ARB,为基础的降压治疗,在心衰保护作用方面更强,Arch Intern Med.2005;165:1410-1419,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration,ARB,起始降压治疗与其它药物,相比显著降低首次糖尿病事件发生率,Mathes J,et al.,Inter J clin,Pharco,and Thera 2010:48(3):173-183.,ARB,起始降压治疗与其它药物相比,显著降低首次血压相关的心血管事件发生率,*,P0.05,Mathes J,et al.,Inter J clin,Pharco,and Thera 2010:48(3):173-183.,抗高血压药物治疗1年后的依从性,A,CEI:,血管紧张素转换酶抑制剂；,ARB:,血管紧张素受体拮抗剂,*,和,ACEI,药物比,P0.007,Bloom BS et al.,Clin Ther,.1998;20:671-681.,38%,43%,50%,58%,64%*,1,年后的顺应性比例,(%),65,60,55,50,45,40,35,利尿剂,受体阻断剂,钙离子拮抗剂,ACEI,ARB,最新,2011,年,8,月英国国家卫生与临床优化研究所,(NICE),发布了高血压诊断和治疗指南,将,IGT,纳入心血管疾病的危险因素,;,将,糖尿病,纳入心血管疾病极高危人群,;,将,代谢综合征和冠心病,纳入,ARB,的适应症人群；,高血压合并,DM,患者,：,ACEI/ARB,是首选、基础治疗方案；,ARB,被证实预防,IGT,人群新发糖尿病,的降压药物。,降压目标：,一般糖尿病患者的降压目标是,130/80mmHg,；,老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是,140/90mmHg,中国高血压防治指南,2010,修订版,ARB,在高血压治疗中的地位,1,ARB,对高血压患者的心血管保护作用,2,替米沙坦的心血管保护机制,3,内容,血管紧张素,II,的多种生物学作用,血管紧张素,II,Modified after Burnier,M&Brunner,H Lancet 2000,and Schmeider,R et al Lancet 2007,血管收缩,血小板聚集,心肌收缩力增强,促血栓形成,SNS,激活,氧化应激,VSMC,生长,促醛固酮分泌,血管加压素,水平升高,内皮素,水平升高,细胞外基质,生成增加,心脏和血管,肌细胞生长,心血管病事件链危险因素和血管紧张素,II,的作用,Dzau VJ,et al.Circulation,2006;114:28502870;Figure adapted from Dzau V,Braunwald E.,Am Heart J 1991;121:12441263;Yusuf S,et al.Lancet,2004;364:937952,在事件链上的任何一点进行干预都可改变心血管疾病进展，提供心血管保护作用,*危险因素的相加作用表现在,CV,事件的风险中,心,/,脑血管死亡,终末期,肾病,肾病,大量,蛋白尿,微蛋白尿,内皮功能障碍,危险因素,高血压,糖尿病,肥胖,吸烟,年龄,动脉粥样硬化,左室肥厚,心梗,卒中,重塑,心室扩张,认知功能障碍,充血性心衰,继发性卒中,终末期心脏病，,脑损伤和痴呆,血管紧张素,II,长期使用,ACEI,，自分泌或旁分泌途径的,Ang,仍然持续产生，甚至在,ACEI,治疗一段时间出现“,ACE,逃逸现象。”,ARB,通过选择性地阻断,AT1,受体，可抑制任何途径来源的,Ang,的有害作用。,Ang,通过,AT2,介导的血管舒张与组织保护作用却不受影响。,设想,ARB,能通过高度选择性阻断,AT1,受体，更好去除,Ang,的不利效应，在临床上能够获得与,ACEI,相同的治疗获益；,进一步推测，,ARB,与,ACEI,联合应用更完全地阻滞,RAS,亦可能取得更多的心血管益处。,RASI,的临床思考,10 Dzau VJ,et al.Circulation,2006;114:28502870;,11 Dzau V,et al.Am Heart J 1991;121:12441263;,12 Yusuf S,et al.Lancet,2004;364:937952,CV High-Risk,心血管高危,Death,死亡,Remodelling,重塑,Congestive heart failure/secondary stroke,充血性心衰,/,卒中再发,Myocardial infarction and stroke,心梗及卒中,Hyper-tension,高血压,Atherosclerosis and,left ventricular hypertrophy,HF,心衰,Death,死亡,Ventricular dilation/cognitive dysfunction,心室扩大及充血性障碍,Risk factors,危险因素,LIFEVALUE,ValHeFTVALIANTCHARM,ONTARGET,ONTARGET,研究,:ARB,针对心血管事件链中间环节高危患者的唯一研究,冠心病,卒中,周围血管疾病,糖尿病伴靶器官损害,ONTARGET:,研究设计,*,联合目前的最佳标准治疗,批准用于治疗高血压的最大剂量,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries,it was possible to complete recruitment for the ONTARGET,study in May 2003,seven months ahead of the scheduled timeline.,The ONTARGET,trial currently recruited 25,621 patients.,ONTARGET,TRANSCEND,随机分组,(n=5,926),n=8,542,美卡素,80mg/d +,安慰剂,n=8,576,雷米普利,10mg/d+,安慰剂,n=2,972,安慰剂*,n=2,954,美卡素,80mg/d*,随机分组,(n=25,620),6,周时随访,每,6,个月随访，共,5.5,年,6,周时随访,每,6,个月随访，共,5.5,年,5.5,年,筛选,n=8,502,美卡素,80mg/d+,雷米普利,10mg/d,The ONTARGET Investigators.,N Engl J Med,2008;,358,:154759,The TRANSCEND Investigators.,Lancet,2008;,372,:1174-83,ONTARGET,研究证实：,美卡素,80mg,具有与雷米普利同样的心血管保护效果,Yusuf S,et al.N Engl J Med 2000;342:145-53.,ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59.,TRANSCEND,显示替米沙坦,80mg,对高危,CV,患者具有,CV,保护作用,次要,复,合,CV,终点,下降,13%(,HOPE,主要终点,),The TRANSCEND Investigators.Lancet 2008;Published online Aug 31.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8.,ONTARGET,中国亚组,替米沙坦,80mg,（,n=390,）,雷米普利,10mg,（,n=385,）,联合治疗组（,n=384,）,平均随访,4.3,年,Yu Li-tian et al.Chin Med J.2011;124(12):1763-1768,ONTARGET,中国亚组,患者,组成,TIA,：,短暂性脑缺血发作；,冠心病患者,：,MI,、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、,PTCA,术后和,CABG,术后的患者,患者比例（,%,）,Yu Li-tian et al.Chin Med J.2011;124(12):1763-1768,ONTARGET,中国亚组 血压数据,0,2,4,6,8,10,12,SBP,DBP,替米沙坦组,雷米普利组,联合治疗组,BP,下降（,mmhg,）,Yu Li-tian et al.Chin Med J.2011;124(12):1763-1768,心血管死亡,心梗,卒中,复合心血管终点,（心血管死亡、心梗、,卒中、因心衰而住院）,ONTARGET,中国亚组,研究显示：,美卡素,80mg,降低心血管高危患者终点事件发生风险达,21%,Yu Li-tian et al.Chin Med J.2011;124(12):1763-1768,次要复合,心血管终点,（心血管死亡、,心梗、卒中）,因充血性,心衰住院,发生率,(%),*,心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院,替米沙坦,80mg,中国人群依从性更好,足量使用药物的患者比例,(%),足量服用药物的患者比例,Yu Li-tian et al.Chin Med J.2011;124(12):1763-1768,（,n=390,）,（,n=385,）,90,88.7,81.6,75.1,0,20,40,60,80,100,单药治疗组,联合治疗组,（,n=384),替米沙坦,80mg,雷米普利,10mg,2010,年中国高血压防治指南,ARB,的地位,大量较大规模的临床试验研究，结果显示，,ARB,可降低有心血管病史（冠心病，脑卒中，外周动脉病）的患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件危险,高血压伴冠心病患者的治疗：,伴稳定性心绞痛,ACEI,或,ARB,可改善此类患者的预后,伴,ST,段抬高心肌梗死,早期应用,ACEI,或,ARB,可显著降低心血管事件的发病率和病死率,本品适用于年龄,55,岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险,且不能接受,ACE,抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。,心血管事件的,高风险包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、卒中、一过性脑缺血发作或伴有终末器官损害证据的高危,2,型糖尿病,（胰岛素依赖或非胰岛素依赖）病史。替米沙坦还可以与其他必要的治疗同时使用（例如降压药物、抗血小板药物或降脂药）。,2011,年,11,月,22,日,SFDA,批准新增,“,降低心血管风险,”,适应症,详见,美卡素说明书,ARB,在高血压治疗中的地位,1,ARB,对高血压患者的心血管保护作用,2,替米沙坦的心血管保护机制,3,内容,ARB,化学结构比较,N,N,COOH,C,OH,CH,3,H,3,C,N,N,N,NH,O,N,N,N,N,N,NH,N,O,CO,2,H,N,N,N,NH,N,N,OCH,2,CH,3,N,N,N,NH,COOH,坎地沙坦,(,活性成分,),氯沙坦,(,活性成分,),缬沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦,(,活性成分,),N,N,CO,2,H,CI,N,N,N,NH,替米沙坦,具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。,独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。,N,N,N,N,CH,3,CH,3,CH,3,O,OH,替米沙坦,活性代谢物,YesNoNoNoYes,生物利用度,(%),302560-8040-6015,半衰期,(h),6-96-911-15,24,5-9,食物影响,C,max,C,max,None,C,max,None,蛋白结合力,(%),99.894-9790-9299.599,清除途径,胆道,(%),657980,9740,肾脏,(%),352120 ,1,60,是否通过,P450,酶代谢 是否是 否否,表观分布容积,(L)121753-93,500,9,氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦,美卡素,坎地沙坦,最长,最少,Burnier M.Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6,Song,White.Formulary 2001;36:487499,Circulation 2001;103:904-912,，,Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15,最大,替米沙坦药代动力学参数,替米沙坦,24,小时强效降压,Neutel,Smith.,J Clin Hypertens,2003;5:5863,*,*,*,P0.0125，,与氯沙坦和缬沙坦相比,在高血压患者中的,ABPM,数据荟萃分析，,美卡素,80 mg,降低,24小时平均,SBP,和,DBP,的作用显著优于氯沙坦,50 mg,和缬沙坦,80 mg,替米沙坦,有效控制血压晨峰,Neutel,Smith.,J Clin Hypertens,2003;5:5863,*,*,*,*,P0.0125，,与氯沙坦和缬沙坦相比,清晨时段,(06:0012:00),降压治疗荟萃分析,美卡素,80 mg,降低清晨高危时段,SBP,和,DBP,的作用显著优于氯沙坦和缬沙坦,替米沙坦,24,小时的,平稳,降压,Parati G.,et al,.ESH 2006,平滑指数（,SI,）,*p0.05;,p0.01;,p0.001;,p0.0001 vs,美卡素,80 mg,安慰剂,(n=160),氯沙坦,50mg,(n=50),雷米普利,10mg,(n=712),左侧显示,SBP,右侧显示,DBP,缬沙坦,80mg,(n=197),缬沙坦,160mg,(n=430),美卡素,80mg,(n=2033),*,*,11,个研究的,5,100,名轻度到中度高血压患者,Benson et al.,Hypertension,2004;,43,:993,100,2,替米沙坦是唯一在治疗剂量下可选择性激活,PPAR,的,ARB,替米沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,依普罗沙坦,EXP 3174(,氯沙坦),采用细胞转染方法检验,PPAR,激活作用,替米沙坦,PPAR,通路,血管紧张素,II,通路,胰岛素抵抗,脂血脂异常,细胞炎性反应,细胞增生,高血压,氧化应激,抗动脉粥样硬化作用,替米沙坦,的双重抗动脉粥样作用,激活,抑制,美卡素,对于预防心血管事件高危患者新发糖尿病,PRoFESS,和,TRANSCEND,荟萃分析显示，与标准治疗方案相比，,替米沙坦可以显著降低 新发糖尿病风险约,16%,。,Kintscher U.J Hypertens.2009;27(suppl 2):S36-S39.,Yuichiro Yano,Satoshi Hoshide,et al.Am J Hypertens 2007;20:565 572,NS,P=0.022,P=0.021,替米沙坦抗炎症反应的作用,替米沙坦和缬沙坦对代谢综合征的高血压患者,hs-CRP,水平的影响,高敏,-C,反应蛋白水平的改变（,mg/L,）,基线 治疗,12,周,缬沙坦,基线 治疗,12,周,替米沙坦,替米沙坦改善内皮功能,Tomiyama H,Yamada J,Koji Y,et al.Am J Hypertens 2007;20:1305 1311.,p0.05,4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,8.0,6.0,4.0,2.0,0.0,8.0,6.0,4.0,2.0,0.0,10.0,mRHR,平均反应性充血比率,peakRHR,峰值反应性充血比率,RHNGR,硝酸甘油峰值反应性充血比率,P=0.08,替米沙坦,(40mg/d),缬沙坦,(80mg/d),p0.05,40,例高血压患者 交叉对照研究,12,周,替米沙坦显著改善动脉僵硬度,Vingerhoedt NM,Gilles R,Howes JB,et al,.,J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2003;,4:,244 248,p=0.013,0.2,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,-1.6,PWV,改变,(m/s),替米沙坦,40mg,安慰剂,替米沙坦,(40mg/d),治疗,3,周后对糖尿病患者颈,-,股动脉脉搏波速度,(PWV),的影响,替米沙坦减少高血压患者房颤复发优于卡维地洛,Domenico Galzerano;Gabriele Conforti,et al,.,Circulation.2007;116:II_556-II_557.,替米沙坦,(80mg/d),与卡维地洛,(25mg/d),治疗,1,年后对房颤复发的影响,房颤复发百分率,(%),替米沙坦,(80mg/d),卡维地洛,(25mg/d),P0.005,替米沙坦逆转高血压患者左室肥厚优于卡维地洛,Galzerano D,Tammaro P,et al,.,Am J Hypertens.2005 Dec;18(12 Pt 1):1563-9,替米沙坦,(80mg/d),与卡维地洛,(25mg/d),治疗,44,周后对左心室重量指数的影响,左室重量降低百分率,(%),替米沙坦,(80mg/d),卡维地洛,(25mg/d),P0.001,82,例轻中度高血压，,3D,超声和,MRI,评估左室肥厚,50,产品,氯沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦,缬沙坦,坎地沙坦,美卡素,高血压,成人原发性高血压,伴高血压的,2,型糖尿病肾病,降低心血管风险,冠状动脉疾病,外周动脉疾病,卒中,一过性脑缺血发作,伴靶器官损害的高危,2,型糖尿病,美卡素在中国已经批准,降低心血管风险适应症,详见,氯沙坦钾片说明书,厄贝沙坦说明书,奥美沙坦说明书,缬沙坦说明书,坎地沙坦说明书,美卡素说明书,小 结,高血压：心血管综合征，降压和靶器官保护并重,ARB,是高血压合并糖尿病、代谢综合征及冠心病患者的首选和基础用药,ONTARGET,中国亚组研究显示，美卡素显著降低冠心病患者心血管风险,美卡素独特的分子结构及药理学特点决定其心血管保护的地位,美卡素新的适应症“降低高危患者的心血管风险”,谢 谢 大 家！,