人卫版第七版-第二章-药物溶液的形成理论.ppt

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药用溶剂的种类,（一）水,水,不具有任何药理与毒理作用，其理化性质稳定，且廉价易得，是最常用和最为人体所耐受的极性溶剂。,水溶性,药物多制备成水溶液。,（二）非水溶剂,药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂或使用混合溶剂，可以,增大药物的溶解度，,制备成溶液。如醇类、植物油类、亚砜类、酯类等。,3,(一）水溶剂,饮用水,：天然水经净化处理得到的水。,纯化水,：饮用水经蒸馏法、离子交换等法除去大部分阴、阳离子，不含任何附加剂。（普通制剂）,注射用水,：纯化水经蒸馏所得的水。（注射剂）,灭菌注射用水,：注射用水经灭菌所得。（灭菌粉末的溶媒）,以上统称,制药用水,一 药用溶剂的种类,6,二、药用溶剂的性质,(,极性,),溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以,介电常数,和,溶解度参数,两个参数的大小来衡量。,（一）,介电常数,(dielectric constant),溶剂的介电常数表示将,相反电荷,在溶液中,分开,的能力，它可以反映溶剂分子的极性大小。,一般用,来表示。,7,的,测定与计算方法,:,通过测定溶剂的电容值,C,求得，,c/c,0,（,2-1,）,式中，,C,0,在电容器中以空气为介质时的电 容值，通常测得空气的介电常数接近于1。,规律：,溶剂的介电常数越大，其极性越大,。,8,物质的溶解性与溶剂介电常数,溶剂,溶剂的近似介电常数,适宜的,溶质,水,80,无机盐,有机盐,二醇类,50,糖,鞣质,甲醇、乙醇,30,蓖麻油,蜡,醛,酮,氧化物,20,树脂,挥发油,己烷,苯,乙醚,石油醚,5,脂肪,石蜡,烃类,汽油,矿物油、植物油,0,溶,剂,的,极,性,递,减,溶,质,的,水,溶,性,递,减,9,(二)溶解度参数(,solubility parameter,),定义：表示,同种分子间,的,内聚能,，也是表示分子极性大小的一种量度。,溶解度参数越大，极性越大,。,溶解度参数,i,可用式(,2-2),表示。,式中，,E,i,分子间的内聚能；,V,i,物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得。,10,在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，因此，,(,2-3),式中，,V,i,物质在液态时,T,温度下的摩尔体积；,H,v,摩尔气化热；,R,摩尔气体常数；,T,热力学温度。,例如,求25时水的溶解度参数,。,已知,H,2,O,气化热,H,v,=43932J/mol，,V,H2O,=18.01cm,3,则,：,12,一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数,液体,V(cm,3,/mol),(J,1/2,/cm,3/2),正己烷,131.6,14.93,乙醚,104.8,15.75,环己烷,108.7,16.77,乙酸乙酯,正辛醇,98.5,157.7,71.3,18.20,21.07,二甲基亚砜,甘油,水,73.3,36.20,18.0,47.86,26.59,13,生物膜,14,两组分的,值越接近，越易互溶。,整个生物脂膜的溶解度参数,平均值为21.070.82，很接近正辛醇的,=21.07,，因此正辛醇常作为模拟生物膜相溶剂来测算,分配系数,。,15,第二节 药物溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,（,solubility）,定义：,在一定,温度,（气体在一定的压力）下，在一定溶剂中达到饱和时溶解的,最大药量,，是反映药物溶解性的重要指标。,表示方法,：溶解度常用一定温度下100,g,溶剂中(或100,g,溶液，或100,ml,溶液)溶解溶质的最大克数来表示。亦可用,质量摩尔浓度,mol/kg,或,物质的量浓度,mol/L,来表示。,16,第二节 药物溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,（,一）药物溶解度的表示方法,药典：在一定温度（气体在一定的压力）下溶解,1g,（或,1mL,）药物所需的最小溶剂体积（单位,ml）,用,1,：,n,来表示。,17,各国药典中常以近似溶解度的术语表示：,药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(,The Merk Index)、,专门性的溶解度手册等。,18,（二）溶解度的测定方法,分类：特性溶解度和平衡溶解度。,1.药物的特性溶解度,s,0,（,intrinsic solubility）,指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,在一些情况下，如果口服药物的特性溶解度小于,1mg/mL,就可能出现吸收问题。,测定举例：假设某药物在,0.1,mol/L NaOH,水溶液中的溶解度约为,1,mg/ml,。,实测时配制四种浓度的溶液，即分别将,3,、,6,、,12,、,24,mg,药物溶于,3,ml,溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（,mg,）,与溶剂用量（,ml,）,之比，即药物质量,-,溶剂体积的比率分别为,1,、,2,、,4,、,8,，溶液量不能少于,3,ml,，,保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量,-,溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,20,特性溶解度测定方法及曲线,1,2,3,S,0,药物：溶剂（,mg/mL,）,特性溶解度,直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；,直线2表明药物纯度高，无解离与缔合无相互作用；,直线3表明存在盐析或离子效应，抑制溶解。,2药物的平衡溶解度测定法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度）,测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度,S,并对配制溶液浓度,C,作图，如下图,图中曲线的转折点,A，,即为该药物的平衡溶解度。,22,图,2-2,平衡溶解度测定曲线,A,实际浓度,配制浓度,平衡,溶解,度,2,药物的平衡溶解度及测定方法,23,（三）影响药物溶解度的因素及增溶方法,1.,药物的分子结构,2.,溶剂化作用与水合作用,3.,晶型,4.,溶剂化物,5.,粒子大小,6.,温度,7.pH,值与同离子效应,8.,混合溶剂,9.,添加物,（三）影响药物溶解度的因素,1.药物的分子结构,（,1,）“相似相溶”：,药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解度大。,（三）影响药物溶解度的因素,（,2,）,氢键的影响,氢原子与,电负性,大、半径小的,原子,X,（,氟,、,氧,、,氮,等）以共价键结合，若与电负性大的原子,Y,（与,X,相同的也可以）接近，在,X,与,Y,之间以氢为媒介，生成,X-HY,形式的一种特殊的分子间相互作用，称为氢键。（,X,与,Y,可以是同一种类原子，如水分子之间的氢键）,25,（三）影响药物溶解度的因素,氢键的影响,药物分子与溶剂分子之间,氢键,，则溶解度增大。,分子内氢键,，则在极性溶剂中的溶解度减小，,而在非极性溶剂中的溶解度增大,结构改造：,制成可溶盐（弱酸弱碱）,引入亲水基团（维生素,K3,，加入亚硫酸氢钠）,26,27,2.溶剂化作用与水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。,28,3药物多晶型的影响,(1)多晶型影响,多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。,晶型不同，导致,晶格能,不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。,稳定型的结晶，熵值最小，熔点高，溶解速度慢，溶解速度小；亚稳定型，熔点稍低，溶解度和溶解速度较高。,无定型,（,amorphous forms）,无晶格束缚，溶解度和溶解速度较大。,4,、溶剂化物：,药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的,溶剂化物,。如果溶剂为水，即水合物。,溶剂化物和非溶剂化物的物理性质不同，由于结晶结构的改变影响,晶格能,。,在多数情况下，溶解度和溶解速度按,水合物无水物有机化物,的顺序排列。,29,30,4,、药物溶剂化对药物溶解度的影响,药物,溶剂,熔点/,25溶解度/,mg/ml,氨苄青霉素,无水物,200,10.10,水（3：1）,203,7.60,苯乙派啶酮,（无水物）,68,0.92,水（1：1）,83,0.26,琥珀酰磺胺嘧啶,（无水物）,188,0.39,戊醇（1：1）,191,0.80,水（1：1,）,-,0.10,丙酮缩氟氢,羟龙,（无水物）,220,0.06,乙酸乙酯（0.5：1）,-,0.15,戊醇（7：1）,-,0.33,31,5.,粒子大小的影响,主要影响,难溶性药物,，且当粒子大小在,r=0.1nm-100nm,时溶解度与粒子大小有关。,Ostwald-Freundlich,方程：,式中，,S,1,和,S,2,粒子半径为,r,1,和,r,2,时的溶解度,；,固体药物的密度；,固体药物与液态溶剂之间的界面张力；,M,药物的分子量；,R,摩尔气体常数；,T,热力学温度。,当,r,2,r,1,则,s,1,和,S,2,的关系？,s,1,0，,还是放热,HsT,1,则,s,1,和,S,2,的关系？,33,7,pH,与同离子效应,解离常数、特性溶解度、表观溶解度和,pH,值之间的关系。,对于弱酸性药物，,式中,pKa,为解离常数，,S,0,为特性溶解度，,S,为表观溶解度，,pH,m,沉淀析出,pH,值。,（,2-5,）,34,对于弱碱性药物，若已知,pK,a,和,S,0,，,由,2-6,式即可计算弱碱在任何,pH,值的溶解度。此时也表明溶液的,pH,值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高,pH,值。,（,2-6,）,例如磺胺嘧啶药物的,pK,a,=6.48,，特性溶解度,S,0,=3.07,10,-4,mol/L,，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为,0.2g/ml,，通常将注射液稀释成,4.0,10,-2,mol/L,（,1.0%,药液）后静脉滴注，因此所用输液的,pH,应能保证澄明不能有药物析出，,pH,应控制在多少？,计算结果表明，输液的,pH,值不得低于,8.59,，若低于此,pH,值则磺胺嘧啶将从输液中析出。,36,若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的,相对离子,的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，溶解度降低。,如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。,(2)同离子效应,37,8,混合溶剂的影响,（,1,）,混合溶剂,是指能与水任意比例混合、与水能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。,潜溶,是指在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。这种溶剂称为,潜溶剂,(,cosolvents)。,如苯巴比妥在,90%,乙醇中溶解度最大。,一个好的潜溶剂其介电常数一般为2580。潜溶剂提高药物溶解度原因：,两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。,潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,39,增溶原因,：溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。由于潜溶剂处方的安全性，在,FDA,批准的注射剂中，有,10,应用了潜溶剂。,40,常与水组成潜溶剂的有：,乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇,等。例如盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二醇为溶剂。,41,9.,添加物的影响,(1)加入助溶剂 难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成,可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物,等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。,助溶剂可溶于水，多为,低分子化合物,（不是表面活性剂）。,碘加入碘化钾增加在水中的溶解度。,42,常用的助溶剂可分为两大类：,一类是,某些有机酸及其钠盐,，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；,另一类为,酰胺类化合物,，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。,(2)加入增溶剂,增溶（,solubilization,）是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。,对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适,HLB,值为1518。常用的增溶剂为,聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯,类等。,43,44,图,2-4,增溶机理示意图,-增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团,(2)加入增溶剂,影响增溶的因素：,增溶剂的种类：,强极性或非极性药物：,同系物的碳链越长，,HLB,值越大，增溶量越大,极性低的药物：,反之,药物的性质：,同系物分子量越大，增溶越小,加入顺序：,先将药物与增溶剂混合再加水,增溶剂用量：,通过实验确定,（四）增加难溶性药物溶解度的方法,1 制成可溶性盐,2 引入亲水基团,3,使用无定型药物,4,减小粒径：微分化技术、固体分散技术,5,加入潜溶剂、助溶剂、增溶剂,6,其他制剂新技术：例如包合技术等,二、药物的溶出速度,（一）药物的溶出速度表示方法,药物的溶解速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。,饱和层,溶液主体,固体溶解示意图,扩散层,48,固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用,Noyes-Whitney,方程表示：,式中，,dC/dt,溶出速度；,K,溶出速度常数。,S,固体的表面积；,C,s,溶质在溶出介质中的溶解度；,C,t,时间溶液中溶质的浓度；,（,2-8,）,二、药物的溶出速度,49,漏槽条件（,sink condition,）,当,Cs,远大于,C,（,C,低于,0.1C,）时，,N-W,方程可简写为,dC/dt=kSCs,，此时的溶解条件称为漏槽条件。,可理解为药物溶解后立即被移出，或介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,体内过程视为在漏槽条件下进行，药物释放后立即吸收被血液带走。,（二）影响溶解速度的因素,1.固体的粒径和表面积（,S,）,粒径越小，表面积越大；,孔隙率越高，表面积越大；,防止疏水性结块加入润湿剂以改善分散度，增加溶出界面。（微粉化、固体分散体）,2,、温度 温度升高，则药物溶解度,C,s,增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快（体外控温）,3,、溶出介质的性质 如浓度、,pH,（,水，盐酸，缓冲液，有机溶剂）,4,、溶出介质的体积,足够大，最终浓度是溶解度的,10-20%,5.,扩散系数 （,D,）,在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶解介质的粘度和药物分子大小的影响。,扩散系数越大，溶出越快。,6.,扩散层的厚度（,h,）,越厚，越慢；搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。,52,第三节 药物溶液的性质与测定方法,（,一）,渗透压的定义,如果药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜，而药物分子不通过，当膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂时，溶剂将进入膜另一侧的溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，即为溶液的渗透压（,osmotic pressure）。,单位以,Osm,表示，即渗透压摩尔浓度。,熔剂,溶液,压力差,药物溶液渗透压的重要性,注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。正常人血液渗透压为,285-310mOsm/kg,0.9%NaCl,溶液或,5%,的葡萄糖溶液。,（,二）,渗透压摩尔浓度比,渗透压比,=Q,T,/Q,S,=1,等渗,1,高渗,1,低渗,Q,T,药物溶液的渗透压摩尔浓度,.,Q,S,标准液,0.9%NaCl,溶液的渗透压摩尔浓度,.,53,54,(三,),渗透压测定方法,渗透压与粒子浓度（分子浓度或离子浓度）有关,。,1,Osm,是6.02210,23,个粒子（分子或离子）在1,L,水中存在的浓度。,其中,n,为溶质分子溶解时生成的离子数。,冰点降低法间接求得：,T=Km,K,冰点降低常数，水溶剂,K=1.86；m,渗透压摩尔浓度,测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值,T,，就可求出渗透压,m,正常人体血浆的冰点降低值,T0.52。,因此药物溶液的冰点降低值为,0.52,时等渗。,55,（,1,）测定装置,图,8-6,渗透压计（冰点下降法）,a.,冷却剂,;,b.,冷却槽,;,c.,冷却液,;,d.,测试液,;,e.,测试管,;,f.,热敏电阻温度计,;,g.,振动棒,;,h.,磁头,;,i.,温度控制显示器,可用渗透压计或精密的贝克曼温度计（,1/100,）；或用,SWC-,数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。,（2）操作 将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出,T，,求得渗透压摩尔浓度,57,人体各种组织液及排泄物的,pH,值,组织液,pH,组织液,pH,血清,7.35,-7.45,泪液,7.40,髓液,7.35,-7.45,唾液,6.35,-6.85,眼玻璃液,7.40,胃液,0.9,-1.2,胰液,7.5,-8.0,尿,4.8,-7.5,肠液,7.0,-8.0,大便,7.0,-7.5,胆囊胆汁,5.4,-6.9,乳汁,6.6,-6.9,二、药物溶液的,pH,与,pKa,测定,注射液,pH,要求在,49,之间,滴眼剂,pH,在,68,之间,pH,降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。,泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释,15,倍时，,pH,值仍不改变。,58,药物溶液,pH,测定多采用,pH,计,，以,玻璃电极,为指示电极，以,甘汞电极,为参比电极组成电池测定。,药物溶液,pH,的确定？要兼顾溶解性和稳定性。,例：磺胺嘧啶钠注射液,pH9.511.0,溶解性决定，但是,pH,过高会造成药源性伤害。,解决方法：纳米粉碎、纳米晶化,药物溶液,pH,的测定,59,1.,解离常数：,弱电解质药物在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。,pK,a,是表示药物酸碱性的重要指标。在药物生产、制剂制备和药物分析中常常利用、控制、调节药物的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。,pK,a,实际上是指碱的共轭酸的,pK,a,，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以,pK,a,值越大，碱性越强。,药物溶液的解离常数,60,pKa,药物酸性强度,药物碱性强度,2,强酸,极弱碱,2,-7,中强酸,弱碱,弱酸,中强碱,12,极弱酸,强碱,表,2-6,药物的酸碱强度,7-12,药物的酸碱强度按,pK,a,可分四级，如表,2-6,。,2.,解离常数的测定,测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。,61,三、药物溶液的表面张力,在两相界面上特别是,气,-,液,界面上，处处存在着一种张力，它垂直于表面的边界线，指向液体方向并于表面相切，作用于单位边界线的力称为表面张力。,影响黏膜吸附，对于,黏膜给药,的药物溶液需要测定表面张力。,滴体积法,肥皂液膜,活动金属框,表面张力,=,62,滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积,V（,或称量滴出液体的重量）。,平衡时，液体的表面张力,乘以管口外周长度2,r，,应等于液滴的重量,Vg,。,滴体积法（或滴重法）,A,：玻璃夹层内水,B,：液体积管,C,：玻璃夹层管,D,：试液,E,：软胶管,F,：注射器,滴体积（滴重）法也适用于液液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可由上式计算出液液界面张力。,63,64,四、药物溶液的黏度,粘度,（,viscosity),：系指流体对流动的阻抗力。,牛顿流体,（纯液体和低分子溶液）,非牛顿流体,（剪应力随流速的改变而改变，高分子溶液、混悬液，乳剂、表面活性剂溶液等）,毛细管黏度计和旋转式黏度计,1,、动力黏度,2,、运动黏度,3,、相对黏度,4,、特性黏度,65,1.,动力粘度,：液体以,1m/s,的速度流动时，在每,1m,2,平面液层上与相距,1m,的平行液层间所产生的剪切应力称为动力粘度，单位为,Pa,.,s,。,2.,运动粘度,：系指在相同温度下，液体的动力粘度与其密度的比值，再乘以,10,-6,，单位为,mm,2,/s,。,66,3.,相对粘度,：高分子聚和物溶液的粘度与溶剂粘度的比值称为相对粘度。,4.,特性粘度,：当高分子溶液的粘度较低时，其相对粘度的对数值与高分子溶液浓度的比值称为特性粘度。,67,本章小结,影响药物溶解度因素及增加药物溶解度的方法,影响药物溶出度因素及增加药物溶出度的方法,药物溶液的渗透压的概念即测定方法,思考题,1,增加难溶性药物溶解度的方法有那些,?,2,溶解速度方程及影响药物溶解速度的因素有那些,?,