嗜铬细胞瘤的诊治.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,高儿茶酚胺血症的诊疗进展,严 励,中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科,201,3,年,3,月,23,日,病例,1,女，,69,岁,发作性头晕、头痛,4,年，加重伴心悸,7,月,平时,BP 140/90mmHg,，发作时,BP190/110mmHg,发作时血,NMN 662pg/ml,（,0,180,），,MN 1302pg/ml,（,0,90,），,5h,尿,VMA/Cr 9.8,（,0,10,）,尿,NMN 780g/24h,（,0,600,），,MN 900g/24h,（,0,350,）,24h,尿,VMA 16mg/24h,（,0,15,）,腹部,B,超：右肾上腺囊实性占位（,4.23.5cm,）,肾上腺,CT,：右肾上腺占位（,4.83.5cm,），考虑嗜铬细胞瘤可能性大,酚苄明准备后手术,病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,病例,2,女，,20,岁,右腰部疼痛,1,周,BP 120/70mmHg,B,超：肾上腺占位（,3.5*2.4cm,）,腹部,CT,：右侧肾上腺外侧支可见大小约,3.1*2.5cm,大小的肿块，局部有坏死,多次血、尿,NMN,和,MN,和,24h,尿,VMA,均无异常,酚苄明准备后手术,病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,病例,3,男，,37,岁,怕热、多汗、心悸,6,年，发现血压升高,3,月,BP 160/90mmHg,24h VMA 89 mg,24h,（,5,15,）（当时还不能测定,MNs,）,肾上腺,CT,：双侧肾上腺占位，,56cm,甲状腺见占位病变,甲功正常，降钙素，,CEA,家族史：姐姐和哥哥有类似症状,手术病理：双侧嗜铬细胞瘤,哥哥和姐姐手术后也被证实为嗜铬细胞瘤,病例,4,女，37岁,尿急时出现头晕,3,月，排尿后症状迅速缓解,平素,BP 120/70mmHg,，发作时,BP 150/90mmHg,腹部超声,:,膀胱占位，约,5.84.0 cm,盆腔,CT:,膀胱右后壁见一约,5.84.03cm,结节状软组织密度肿块影，突向膀胱内，增强后强化明显,多次查（基础和发作时）血、尿,NMN,和,MN,以及,VMA,均在正常范围,术前给予,受体阻滞剂，术中血压无明显波动,术后病理：膀胱嗜铬细胞瘤,病例,5,男性，,55,岁,体检发现转氨酶升高，肝脏超声示肝内多发结节,腹部,CT,：肝脏多发结节，可疑转移；左肾上腺占位，,67cm,无肝炎和酗酒病史，,AFP,正常,无高血压病史,住院期间突发血压升高,200/120 mmHg,血、尿,NMN,和,MN,以及,24h,尿,VMA,升高,无嗜铬细胞瘤家族史,术后病理：左肾上腺嗜铬细胞瘤,目前存在的问题,危害严重，警惕性不够,症状可不典型，易漏诊,对肾上腺以外的,PGL,认识不足,诊断明确的,PHEO/PGL,术前准备及手术还有很多误区,良恶性鉴别困难,不重视随访,高儿茶酚胺血症,2004,年，,WHO,嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞肿瘤,副神经节瘤：肾上腺外沿交感及副交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤,肾上腺髓质增生：临床表现与嗜铬细胞瘤相似，确诊依靠病理学检查,高儿茶酚胺血症,副神经节瘤,（,Paragangliomas,PGL）,腹主动脉旁,(,约,10%,15%),、肾门、肾上极、肝门区、肝,-,下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、血管旁,(,直肠后、卵巢、膀胱内,),胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛,颈部、颅内,儿茶酚胺,(,CA,）,：,多巴胺(D)，肾上腺素(E)，,去甲肾上腺素(NE),肾上腺髓质,产生,NE,和,E,，以前者为主,极少数只分泌,E,家族性者可以,E,肾上腺外,除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生,NE,，不能合成,E,将,NE,转变为,E,的,PNMT,（苯乙醇,N,甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,儿茶酚胺的分泌,流行病学,PHEO/PGL,占高血压患者的,0.5,1.0,人群中约,50,75,的,PHEO/PGL,未被诊断,约,25,的,PHEO,系影像学偶然发现,临床分类,有症状和体征生化证据病理证实,有症状和体征无生化证据病理证实,无症状和体征无生化证据病理证实（静寂型）,发作性血压升高，绝大多数患者不是嗜铬细胞瘤，,但应提高警惕不要漏诊！,临床表现,症状,典型三联征：头痛、多汗、心悸,焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹痛和胸痛、体重下降、呼吸困难、怕热、便秘、肢体感觉异常、抽搐,体征,高血压（持续性和,/,或发作性）、体位性低血压,心动过速、心动过缓、尿后心动过速、苍白、震颤、甲状腺肿大（间歇性）、发热,并发症,左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素,面部潮红（舒血管肠肽、,P,物质）,便秘（鸦片类、生长抑素）,腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素）,面色苍白、血管收缩（神经肽,Y,）,低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）,不典型症状,症状不典型且多变：提高警惕！,传统观念认为：超过一半的患者有高血压发作或危象,实际上：大多数嗜铬细胞瘤是临床上没有料到的（特别是非内分泌科医师），甚至在与肿瘤相关的致命后果发生时,美国,Mayo Clinic,尸检：证实的,PHEO,患者中，生前从未被怀疑过的高达,75%,2009,年德国：,201,名确诊的嗜铬细胞瘤患者中只有,10%,有典型三联征，意外发现的中有,12.5%,血压正常,Eur J Endocrinol.2009,161:355361,临床表现,:,取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式,及个体对儿茶酚胺的敏感性。,阵发性高血压，典型三联征：头痛、心悸和出汗,顽固性高血压,血压不稳定,在麻醉、手术或血管造影时严重的血压升高,麻醉、手术、妊娠期不能解释的低血压,嗜铬细胞瘤家族史，或相关的家族性疾病如,MEN-2,，神经纤维瘤或主动脉球（嗜铬体）肿瘤,肾上腺意外瘤,特发性扩张性心肌病,目标人群,那些患者需作嗜铬细胞瘤的筛查？,诊断思路,定性,：生化诊断,定位,：影像学诊断,散发、家族性,：基因诊断,良恶性,：综合判断,tyrosine,L-,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素（,NE,）,肾上腺素（,E,）,Catecholamines,3,甲氧基去甲肾上腺素（,NMN,）,3,甲氧基肾上腺素,（,MN,）,PNMT,DBH,COMT,COMT,Metabolites,高香草酸（,HVA,）,MAO,COMT,香草扁桃酸（,VMA,）,MAO,MAO,Tumor Secretion:,Large Pheo:,more metabolites,(metabolized within tumor before release),Small Pheo:,more catecholamines,Sporadic Pheo:,Norepi Epi,Familial Pheo:,Epi Norepi,Paraganglioma:,Norepi,Cheodectoma,glomus jugulare:,Norepi,Gangioneuroma:,Norepi,Malignant Pheo:,Dopamine,HVA,Neuroblastoma:,Dopamine,HVA,TH,目前常用的生化诊断方法,血、尿,MNs(NMN,和,MN),24h,尿,VMA,（需戒色素饮食后）,发作时的,5h,尿,VMA/Cr,多巴胺,血浆嗜铬粒蛋白,A,对于功能性嗜铬细胞瘤而言，激素的成分、分泌量、间歇性分泌的时间间隔长短、分泌的模式等都不同，这客观决定了目前任何方法都,不可能达到,100,的准确性,首选方法：,血及,(,或,),尿液,MN,和,NMN,肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“间歇性”，直接检测儿茶酚胺易出现假阴性,儿茶酚胺在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（,MNs,）持续释放入血,血、尿浆,MNs,的诊断敏感性优于儿茶酚胺的测定,血浆及,(,或,),尿液,MN,和,NMN,检测方便，不受肾功能影响,通常不用限制饮食,血浆,MNs,的敏感性和特异性均高于血浆儿茶酚胺,尿,MNs,的敏感性与血浆,MNs,无明显差异，但其特异性相对偏低,VMA,的漏检率达到,35,以上,只分泌多巴胺的嗜铬细胞瘤患者（如头颈部,PGL,），血中,MNs,是正常的，只能通过检测,3,甲氧酪胺才能诊断,一般应,正常上限,2,倍；如果,4,倍，则高儿茶酚胺的可能性几乎为,100,药物、饮食、体位、运动等可能导致假阳性或假阴性,试验前应停用任何干扰测定的药物（如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁剂、血管收缩剂等）,为避免活动和抽血导致假阳性结果，最好事先在静脉内留置针头或导管，平卧,30 min,后抽血,血浆及,(,或,),尿液,MN,和,NMN,Nat clin pract endocrinol metab.2007,3:92-102.,其他,生化诊断,血小板儿茶酚胺测定,血小板能摄取和储存儿茶酚胺，因而测定血小板儿茶酚胺有利于嗜铬细胞瘤之诊断，尤其是对于那些血浆儿茶酚胺测定结果模棱两可的可能有帮助,血浆嗜铬粒蛋白,A,（,chromogranin A,）,一种酸性蛋白，它在交感神经末端囊泡中与儿茶酚胺一起合成和释放,敏感度为,86%,，特异度为,74%,；如联合检测血尿,MNs,浓度，其阳性预测率高达,98%,激发试验：少用,胰高糖素兴奋试验；可乐定抑制试验,生化检查的注意事项,假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、,高颅内压等,大多数降压药均能继续使用,下表药物需要减量或停用至少,2,周,可能导致假阳性的药物,Clin Biochem Rev Vol 30 2009,病例,1,典型嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出汗、心悸）,近发作频率增加,高度怀疑,发作时血,NMN 662pg/ml,（,0,180,），,MN 1302pg/ml,（,0,90,），,5h,尿,VMA/Cr 9.8,（,0,10,）,尿,NMN 780g/24h,（,0,600,），,MN 900g/24h,（,0,350,）,24h,尿,VMA 16mg/24h,（,0,15,）,嗜铬细胞瘤生化诊断明确,定位诊断,超声,CT,MR,MIBG,PET,解剖显像,功能显像,功能显像的意义,：,确诊定位并利于鉴别诊断；,检出多发或转移病灶；,生化指标阳性和,(,或,),可疑而,CT,或,MRI,未能定位者；,复发病灶的定位等,超声,均,一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大,者有,出血、坏死，回声不,均一,对,PHEO,的敏感度为,83,89,，特异性,只有,60,费用,低廉，可,作为,筛查,不,推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对,CT,增强剂过敏或无,CT,、,MRI,检查设备,CT,1.1,2cm,的,PHEO,一般密度均一，其值在,40,50HU,，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低,对肾上腺的,PHEO,，可检测到,0.5,1.0cm,；对肾上腺外的，可检测到,1.02.0cm,肾上腺的,PHEO,通过,CT,平扫、增强后的诊断敏感度,98,、特异度为,92,CT,排除,PHEO,的诊断特异度仅为,29,50,CT:,左肾上腺嗜铬细胞瘤,MRI,T1,期,显像：与,肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与,脂肪区别；,T2,显像：高于,上述组织的,高信号,如,有出血、囊性变,，信号,可能,不均匀,敏感度,:,对,肾上腺的高达,93,100,；对肾上腺外的、转移或复发者高达,90,排除,PHEO,的诊断特异度为,50,MRI,较,CT,费用高，,但无,放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对,CT,增强剂过敏者等；对怀疑肿瘤位于心血管内的，其诊断率,优于,CT,MR(T2),J Clin Endocrinol Metab,May 2010,95:20232037,MIBG,诊断,PHEO,的敏感性,/,特异性分别为,94%,和,92%,同时,它具有治疗恶性,PHEO,的作用,解析度较差，,2 cm,的病变可能被漏诊,目前国内仅有几家医院还在开展,The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2010,95,:,2596-2606,MIBG,何时行,MIBG,检查还有一定的争议：所有患者？,CT,或,MR,不能发现病变部位时？恶性可能？,推荐：常规检查不能发现病变部位、副神经节瘤、大的肿瘤、年轻、家族史,European Journal of Clinical Investigation.doi:10.1111/j.1365-2362.2011.02518.,注意事项,良性多中心的嗜铬细胞瘤难以同转移性疾病鉴别,除了在骨、骨髓、淋巴结和肝脏等这些不会有交感神经组织的部位出现阳性,MIBG,的影响因素,假阳性：肾上腺腺瘤、放线菌病、肾盂解剖变异等,假阴性：可能与肿瘤坏死、或使用影响,MIBG,吸收的药物,PET,18,FFDG(,氟脱氧葡萄糖,)PET,11,C-hydroxyephedrine(,对羟麻黄碱,)PET,和,11,C-epinephrine(,肾上腺素,)PET,18,F-dihydroxyphenylalanine,（左旋多巴）,(,18,F-DOPA)PET,6-,18,F-fluorodopamine,（氟多巴胺）,(,18,FDA)PET,较,MIBG,显像更易发现转移灶，其显像密度低于,MIBG,显像,特异性不强,不能区分良恶性,PET,PET scans with F-18-fluorodopamine of patients with adrenal heochromocytomas:left panel shows a left adrenal pheochromocytoma(dark arrow)and right panel shows a right adrenal pheochromocytoma(dark arrow).,Endocrine-Related Cancer.2012,19:8393,生长抑素受体闪烁显像（,Somatostatin Receptor Scintigraphy,，,SRS,）,73,的,PHEO,细胞表达生长抑素受体,octreotide,（奥曲肽）是生长抑素类似物,用,123I,-Tyr3-octreotide,和,111,In-DTPA-octreotide,标记,Octreotide,进行,SRS,和,SPECT,检测,SRS,对恶性,/,转移性,PHEO,的定位诊断率优于,123,I MIBG,显像（,87,vs,57,）,肾上腺静脉采血（,Adrenal vein sampling,）,适用于临床和生化均支持诊断嗜铬细胞瘤，但,CT,和,MR,检查阴性的患者,肾上腺素：去甲肾上腺素正常为,4,10,：,1,若肾上腺素：去甲肾上腺素,5cm,、肾上腺外等是常见危险因素,只有在没有胚胎残存的交感肾上腺素能副神经节细胞的部位如肝、肺、脾、脑、骨、淋巴结等发生肿瘤生长或转移时才能确诊恶性,最常见的转移部位：骨（,50,）、肝（,50,）、肺（,30,）,良恶性鉴别困难：病理,根据病理切片上的组织形态来判定很困难,瘤细胞的形态异常不能作为良恶性的诊断依据,镜下呈恶性改变，临床却表现为良性,有的瘤细胞呈良性形态，但在术后,1,15,年内复发,在良、恶性的肿瘤细胞中都可看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象,良恶性鉴别：分子生物学,c,myc mRNA,表达：恶性是良性的,3,倍,端粒酶亚单位,hTERT,的表达：恶性高于良性,CgA,：恶性明显升高,SDHB,基因变异：恶性度明显增高,良恶性鉴别,:,影像诊断,解剖显像：,CT,、,MRI,功能显像,:MIBG,闪烁显像、,PET,、,SRS,10%,肾上腺外,随着近年来诊断技术的提高，肾上腺外嗜铬细胞瘤在临床上的发现率有升高的趋势,国外报道：占嗜铬细胞瘤总数的,10,29,左右，儿童则高达,30,40%,我国天津的报道异位占同期嗜铬细胞瘤总数的,20,，兰州为,16.7,Ann NY Acad Sci,2006,1037:120.,World J Surg，2007，31(4),：,849-854,中华内分泌外科杂志2011，5（3）：191193.,10%,家族遗传性,2002,年,Neumann,等：在,271,例非综合征且无家族史的嗜铬细胞瘤中，,24,携带,RET,、,VHL,、,SDHD,、,SDHB,基因突变,2006,年,Amar,等：,314,例嗜铬细胞瘤,/,副神经节瘤患者中，遗传性肿瘤占,27.4,；而在,258,例散发性嗜铬细胞瘤患者中，基因突变也高到,11.6,在儿童的嗜铬细胞瘤中比例可高达,40%,NEJM,2002,346(19):1459-1466.Ann N Y Acad Sci,2006,1073:30-37.,Ann N Y Acad Sci,2006,1073:166-176.Am J Surg,2007,194(6):792-796.,与嗜铬细胞瘤相关的综合征,Multiple Endocrine Neoplasia Type 2(RET),Neurofibromatosis Type 1(NF gene),Von Hippel Lindau Disease(VHL gene),Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Syndromes,Type 1(SDHD),Type 2(SDH5 or SDHAF2),Type 3(SDHC),Type 4(SDHB),Familial Pheochromocytoma(TMEM 127),Other genes implicated:SDHAF2,SDHA,KIF1b,EGLN1,MAX,基因筛查,不同基因突变的表型不同,可为患者和其亲属进行早期诊断和治疗,可能的变异位点及其临床特点,Journal of Human Hypertension advance online publication,2012;doi:10.1038/jhh.2012.20,基因检测的人群,可疑的家族史,合并综合症,年轻，特别是,12,月的稳定期,35%,治疗,1,年后进展,估计,5,年生存率在,64%,Journal of Clinical Oncology 2009,27:4162-4168.,随 访,手术后儿茶酚胺在,2,周内降至正常,术后,2,6,周复查生化指标：殘余肿瘤,生化指标正常不能排除殘余微小病灶,长时间后才复发或转移,长期随访：每年进行生化（血,/,尿,MNs,）和影像检查,CgA,可能是一个有价值的复发指标，特别是在最初诊断时其基线值已增高的患者,Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism 2005,3:92-102,Hormone and Metabolic Research 2008,40:329-337,中华内分泌代谢杂志,2011,27:778-781,嗜铬细胞瘤的诊治流程,病例,6,男性，,59,岁,发作性憋气，血压升高,2,月,平素,BP 110/70mmHg,，发作时出现憋气，不能言语，伴面色潮红，无出汗、心悸、头晕，无反酸、嗳气等，发作时,BP 160/90mmHg,，,5,30min,可自行缓解，发作间期无不适,发作时多次查心电图和心肌酶均无动态变化，头颅,CT,和,MR,无异常,肾上腺,MR,：左肾上腺可疑结节，,0.80.8cm,多次发作时查血,NMN,和,MN,以及,5h,尿,VMA/Cr,均在正常范围,有肥胖（,BMI 35kg/m,2,）、糖尿病、冠心病、颈椎病史,总结,嗜铬细胞瘤临床表现多样化,血、尿,MNs,检查为首选,选择合适的定位手段,部分患者需要基因诊断,良恶性鉴别困难,术前准备十分重要,术后长期随访,恶性嗜铬细胞瘤治疗任重道远,Thanks,