北京大学Meta分析讲座.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、概 述,什么是循证医学,Evidence-based medicine(EBM),循证医学,是在对个体病人制定临床决策时应基于当前最佳的科学研究成果。,循证医学,是最佳的证据、临床经验和病人价值的有机结合。,用,X,线进行乳腺癌筛查,Mammography for breast cancer is an established screening method,Is screening with mammography justifiable?,Gotzsche&Olsen Nordic Cochrane Centre conducted a systematic review in 2000 and updated it in 2001.,They identified 8 large RCTs on this topic,with over 182,000 women randomized,The US Preventive Services Task Force reviewed the same set of trials,Recently,a 2001 Cochrane Collaboration review of the same trials concluded that,six of the eight trials were flawed or of poor quality and that the pooled results from the remaining two better trials did not support a benefit from mammography.,The meta-analysis performed for the USPSTF on the most current published data found that the pooled effect size of the combined trials was sizable and statistically significant:,the summary relative risk(RR)of breast cancer death among women randomized to screening in seven trials that included women older than 50 was 0.77(95 percent CI,0.67-0.89).,The USPSTF recommends screening mammography,with or without clinical breast examination,every 1-2 years for women aged 40 and older.,被动吸烟的危害,A topic of great debate and controversy for many years,First few epidemiologic studies were published in 1918,Hackshaw et al.conducted a very comprehensive systematic review in 1997,They identified 37 published studies that reported risk of lung cancer among lifelong non-smoking women according to the husband,s smoking status,Their meta-analysis revealed that the overall risk of lung cancer among lifelong non-smoking women was 1.24 times higher when their husbands smoked,as compared to those women whose husbands did not smoke.,什么是循证医学,利用发表的文献证据解决临床问题对证据进行严格分级,提供指导对医学文献评价分级的实践指南,并充分考虑病人的需求和意愿解决具体临床问题。,但这绝非否认从古至今传统决策中亦在部分使用上述方法。,循证方法的两个关键方面,证据应从最强,(,如随机试验及随机试验的系统评价,),到最弱,(,如,:,运用生理学指标且非系统的临床观察,),分级。,医疗决策仅靠证据远远不够,还须考虑病人的价值取向和意愿。,循证医学证据的,分级,一级：所有,RCT,的系统评价,/,Meta,-,分析。,二级：单个样本量足够大的,RCT,。,三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究。,四级：无对照的系列病例观察。,五级,:,专家意见。,系统性综述,Systematic reviews,（,系统评价,）,是循证医学重要的手段。,是根据某一具体的临床问题，采用系统、明确的方法收集、选择和评估相关的临床原始研究，筛选出合格者并从中提取和分析数据，为疾病的诊治提供科学的依据。,循证医学与传统医疗实践的四个重要区别,(1992 JAMA),系统收集的证据优于非系统的临床观察,以病人终点结局为判效指标的试验优于仅根据生理学原理制定指标的试验,解释医学文献对医生是一项重要技能,有必要正规学习一些证据的相关通则,以达到熟练解释的程度,医生对病人的个体化评价优于专家意见。,Meta-analysis,是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法。,可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析。,目前，国外文献常常将系统评价与,Meta-,分析交叉使用,。,All systematic reviews are not meta-analyses!,Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed,10 years,How to read a systematic review?,研究显示,Not all SRs are truly systematic,(Petticrew 1999;Jadad 1998),The quality of SRs are highly variable,(Mulrow 1987;McAlister 1999),Cochrane reviews,on average,may be more rigorous and better reported than journal reviews,(Mulrow 1987;McAlister 1999),However,recent studies show that even Cochrane reviews have methodological problems,(Olsen 2001;Shea 2002),Evaluation of quality of primary studies sets systematic reviews apart from traditional reviews,Empiric research shows that not all SRs assess study quality:,240 SRs from journals:48%assessed quality(Moher 1999),480 SRs in DARE:52%assessed quality(Petticrew 1999),50 SRs on asthma:28%reported validity assessment criteria(Jadad 2000),Berkeley,2002,on quality of SRs on HIV,published during 2001,Quality assessment,done in 56%of reviews,Testing for,heterogeneity,done in 56%of reviews,Not all SRs with significant heterogeneity explored reasons for it,Many reviews did not state the rationale for choice of,models,used for combining data,Only 12%of reviews evaluated,publication bias,近年,Meta,分析文献中存在的,主要问题,（,2002,年到,2004,年,5,月）,提供,Meta,分析流程图,文献搜索范围,发表偏倚的说明,异质性检验执行情况,敏感度分析,Meta,分析流程图,仅有,2,篇文献有进行流程图的描述，这种情况的发生可能与国内期刊并不要求等因素有关。,异质性检验执行情况,本次调查搜集所得文献中有,88.0,的文献进行了异质性评价。但是其中,30.2,的文献仅仅是提及了异质性评价，说明,异质性评价,的重要性并未引起国内研究者的普遍重视。,只有,22.0,的国内研究者尝试对,异质性来源进行了解释,，相对的大部分的作者都未进行这个项目。,发表偏倚的说明及评估,仅有,11.8,的文献提及发表偏倚及偏倚的评估方法，其中有,0.9,的文献采用,失安全系数发,进行评价。,发表偏倚还有其他的评估方法，如,漏斗图估计、线性回归法估计,等，但是执行情况和失安全系数几乎相同。,因此当你找到所需的系统性综述时，你有,责任,去评价它的质量。,系统性综述与,Meta-analyses,的质量评价标准,QUOROM,评价标准,(the quality of reporting of Meta-analyses),。,适用于随机对照试验,性研究,Meta,分析,MOOSE,评价标准,适用于,观察性研究,Meta,分析,二,、,Meta analysis,原理和基本思想,在用样本信息推断总体参数时，是存在抽样误差的，并且抽样误差的大小与样本量的大小有关。,统计学用抽样分布的理论来描述样本统计量的变化规律。,从一个均数为,1.5,，标准差为,0.7,的正态总体中进行随机抽样，样本量分别为,20,，,50,，,100,，,200,，,300,，,500,，,1000,，不同的样本量均进行,20,次抽样，共得到,140,个样本。,分别计算每个样本的均数，标准差和标准误。,以样本的均数为横坐标，以样本量为纵坐标作散点图,从均数为,1.5,，标准差为,0.7,的正态总体的,140,次随机抽样结果,由于抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。,所以从图中可以看出所有的点以样本量较大时的均数为轴，左右是基本对称的。,用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验，方差分析的结果为,F=0.862,P=0.878,。,说明,140,个样本对应的总体均数是相同的。,用这,140,个样本的信息来估计总体的均数和标准差，,=1.501,=0.699,。这样做的结果是提高了估计的精度。,理想状态下,SND,与,Precision,的关系,SND,用样本均数除以相应的标准误,Precision,标准误的倒数,SND,与,Precision,呈直线关系，且该回归直线的延长线是通过原点的,。,理想状态,我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的结果。,实际情况,不同作者：,所使用的,设计方案,会有一定的差别，,选择的,实验对象,有所不同，,研究结果不一定都能发表到,专业杂志,上。,因此实际能够得到的资料可能是不完整的，甚至是有偏性的，,如阳性结果的文章，以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章,可能更容易发表在专业杂志上。,重复发表。,认为修改数据,。,有出版偏性的散点图,Meta analysis,的目的及适用性,增加统计功效,由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。,解决各研究结果的,不一致性,。,寻求新的假说。,Meta analysis,的局限性,1,没用纳入全部,的相关研究,2,不能提取全部,相关数据,3,发表偏性,（,Publication bias）,only studies with positive findings published/accepted,4,用于合并统计的,临床终点定义,不明确,三,、,Cochrane,系统评价的基本方法,Cochrane,系统评价的基本方法,1,确立题目、制订系统综述的,计划书,2,检索文献,3,选择文献,4,评价文献质量,5,收集数据,6,分析资料和报告结果,7,解释系统评价的结果（讨论和结论）,8,更新系统评价,确立题目,有意义,目前或近期,有没有发表的系统性综述,目前有没有一定数量的,可供使用的原始文献,检索文献,确定检索,主题词,确定检索,数据库,确定,检索年限,非发表文献的搜集方法,会议 网站 同行了解,准备与作者联系的,相关文件,选择文献、评价文献质量,确定,纳入,标准和,排除,标准,根据纳入标准和排除标准筛选收集的原始文献,确定原始文献质量的,评价标准,两个人,分别完成,筛选和质量评价,两个人评价,不一致时,的处理方法,进行,Meta,分析前需要准备的技术文件,计划书,检索策略,入选、排除标准,原始文献评价标准,数据,提取表格,与作者联系的,信件,选择文献的基本步骤,绘制筛选文献流程图,收集文献数量,因不同原因排除文献的数量,最终纳入文献数量,排除文献的特征,入选文献质量的评价,评价临床研究证据,证据来源复杂,证据质量良萎不齐,从一下三个方面评价文献质量,内在真实性,重要性,外在真实性或适用性,内在真实性,内在真实性（,internal validity,）,就该文章本身而言,是评价研究证据的核心,其,研究方法,是否合理，,统计分析,是否正确，,结论,是否可靠，,研究结果是否,支持作者的结论,等。,临床重要性,研究结果本身是否具有临床价值。,评价研究结果的临床价值主要采用一些客观指标，而不同的研究类型其指标不同。,外在真实性或适用性,文章的结果和结论在不同人群、不同地点和针对具体病例的,推广应用价值,。,这是临床医务工作者十分关心的问题。,评价治疗性研究证据的基本原则,研究结果的真实性,研究对象是否,随机分配,？是否隐藏了随机分配方案,研究对象,随访时间是否足够长,？所有纳入的研究对象是否均进行了随访,是否根据随机分组的情况对所有患者,进行结果分析,（是否采用意向分析法分析,ITT,结果）,评价治疗性研究证据的基本原则,研究结果的真实性,是否对患者和医师采用,盲法,除试验方案不同外，各组患者接受的,其他治疗方法是否相同,组间,基线,是否可比,研究结果的重要性,干预措施的,效应,如何,效应值的,精确性,如何,研究结果的适用性,你的患者是否与研究证据中的,研究对象差异较大,，导致结果不能应用于你的患者,该治疗方案在,你的医院能否实施,你的患者从治疗中获得的,利弊如何,你的患者对治疗结果和提供的治疗方案的,价值观,提取数据,文献,作者、年代、来源,、,研究,设计,特征，,研究,对象,特征,干预,特征,评价,指标,质量,分析资料和报告结果,计算各研究的,效应值、方差和权重,对各研究结果的效应值进行,齐性检验,计算合并的效应值,固定效应模型,的合并效应值,随机效应模型,合并的效应值,绘制各研究的效应值和置信区间,森林图,(Forest Plot),试验组与对照组舒张压改善值的比较,计算各研究的效应值、方差和权重,研究结果的效应值、方差和权重,对各研究结果的效应值进行齐性检验,H,0,：各研究的效应值相等。,H,1,：各研究的效应值不相等。,由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为,=0.10,。,计算统计量,Q,Q=29.694,df=15,p=0.013,。,Q,服从自由度为,M,1,的,2,分布。,计算合并的效应值,固定效应模型的合并效应值,：,（各研究的效应值相等）,其方差为：,计算合并的效应值,随机效应模型的合并效应值,：,（各研究的效应值不等）,DerSimonian and Laird,方法,其方差为：,DerSimonian and Laird,方法中权重 的计算方法,其中为固定效应模型时效应值的方差，,D,为随机效应部分的方差。,其中为固定效应模型时各研究的权重，,Q,为齐性检验时的统计量。,研究结果的效应值、方差和权重,Meta-analysis-,Pooled 95%CI Asymptotic No.ofMethod Est Lower Upper z_value p_value studies-Fixed 1.959 1.289 2.630 5.726 0.000 16Random 2.362 1.246 3.477 4.148 0.000-Test for heterogeneity:Q=29.694 on 15 degrees of freedom(p=0.013),分析资料和报告结果,偏性的估计,漏斗图（,Funnel Plot,）是以每个研究的,效应值为横坐标,，以每个研究的,样本量或效应值方差的倒数为纵坐标,做成的散点图。,采用,直线回归的方法来评价,Funnel Plot,的不对称,秩相关检验,导致,funnel plots,对称性差的原因,选择偏性（,Selection bias,）,出版偏性（,Publication bias,）,定位偏性（,Location biases,）,英语偏性（,English language bias,）,引用偏性（,Citation bias,）,重复发表偏性（,Multiple publication bias,）,异质性（,True heterogeneity,）,研究的规模对效应值的影响（,Size of effect differs according to study size,干预的强度（,Intensity of intervention,）,潜在的影响因素的差异（,Differences in underlying risk,）,数据不规范（,Data irregularities,）,小规模的研究在研究设计方面存在问题（,Poor methodological design of small studies,）,使用了不适当的分析方法（,Inadequate analysis,）,伪造数据（,Fraud,、,Artefactual,）,测量指标的选择（,Choice of effect measure,）,偶然性（,Chance,）,分析资料和报告结果,偏性的估计失安全系数,可以评价结果的稳定性，,将原始研究的检验统计量转换成正态性得分后计算出来的,它表示需要多少篇与所收集到文献的平均样本量相当的阴性文献才可以使合并的结果逆转。,它反映了,Meta Analysis,结果的稳定性，失安全系数越大表明结果的稳定性越好,。,分析资料和报告结果,偏性的估计,trim&fill analysis,利用统计学方法去除一些研究点使漏斗图（,Funnel Plot,）达到对称。,根据去除点的特征，加上相应的可能被丢失研究点，得到近似理想状态的情况。,对增补后的资料进行合并估计。此时可以得到近似无偏性的合并结果。,此方法需要反复迭代进行，比较麻烦。,Filled,Meta-analysis,-,Pooled 95%CI Asymptotic No.of,Method Est Lower Upper z_value p_value studies,-,Fixed 1.758 1.094 2.421 5.195 0.000 18,Random 1.923 0.630 3.215 2.916 0.004,-,Test for heterogeneity:Q=45.364 on 17 degrees of freedom,(p=|z|=0.207 z =1.22(continuity corrected)Pr|z|=0.224(continuity corrected)Eggers test-Std_Eff|Coef.Std.Err.t P|t|95%Conf.Interval-slope 0.5845064 .8916032 0.66 0.523 -1.327792 2.496805 bias 1.163292 .651413 1.79 0.096 -.2338498 2.560434-,四,、,About RevMan,RevMan is the Cochrane Collaborations program for preparing and maintaining Cochrane reviews.,RevMan allows you,To enter protocols,as well as complete reviews,including text,characteristics of studies,comparison table,and study data.,It can perform meta-analysis of the data entered,and present the results graphically using RevMan Analyses,.,Meta Analysis,的软件,商业软件：,COMPREHENSIVE META ANALYSIS,MetaWin,EasyEA 2001,Meta Analysis,的软件,自由软件：,RevMan(Review Manager),Meta-Stat,Epi Meta,Meta Analysis,的软件,通用统计软件中有,Meta-analysis,的程序：,STATA,SAS,WinBUGS,NCSS,Meta analysis on STATA,SJ-4-2 pr0012 .Submenu and dialogs for meta-analysis commands,STB-38 sbe16.Meta-analysis,SJ-3-4 sbe19_5.Tests for publication bias in meta-analysis,STB-56 sbe20.1.Assessing heterogeneity in meta-annl.:the Galbraith plot,STB-42 sbe22.Cumulative meta analysis,STB-42 sbe23.Meta-analysis regression,STB-45 sbe24.1.metan-an alternative meta-analysis command,STB-56 sbe26.1.Assessing the influence of a single study in meta-analysis,STB-56 sbe28.1.Meta-analysis of p-values,STB-61 sbe39.2.Nonpar.trim&fill anal.of publication bias in meta-anals,SJ-4-2 st0061 .Funnel plots in meta-analysis,(,Stata Journal,Stata Technical Bulletin,),循证医学,主编：李幼平,高等教育出版社,2003,年,11,月,医学统计学,第十八章,Meta,分析及应用,（我）,主编：倪宗瓒,高等教育出版社,2003,年,8,月,谢谢各位,