研究生AD.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第四节 治疗中枢神经退行性疾病药,朱秋双,E-mail:zhu253253,中枢退行性疾病,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。,主要包括：,帕金森病（Parkinsons disease,PD),阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),老年性痴呆症,亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD),肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),发病机制,神经兴奋毒性(excitotoxicity),神经细胞凋亡,(apoptosis),氧化应激(oxidative stress),1.行为学特征,神经行为学实验是研究动物学习记忆力障碍的主要方法。其基本原理是利用动物觅食、求生、逃避伤害、喜暗恶明等本性，设计实验，观察其近期和远期学习记忆能力，评估其痴呆状态。其方法主要有水迷宫、八臂迷宫、明暗箱、穿梭箱、高架桥、跳台等。,2.形态学特征,以脑干为中心出现海绵状变化,以脑干、延髓的网状结构为中心，出现许多空泡性变化并呈海绵状。空泡定量分析表明，空泡的大小和数目伴衰老增加，且与学习记忆缺陷的程度密切相关。用胶质细胞纤维酸性蛋白(GFAP)染色,早期可见伴有大量的和广泛的星形细胞增生。,海马锥体细胞的树状棘密度的减少,海马是记忆的重要结构，Golgi染色和组织定量研究表明，海马锥体细胞树突棘的密度发生了明显的异常变化，说明进入该部位的锥体细胞突触减少。,血脑屏障的异常,血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)可防止多种外源物质进入脑，但营养物质和代谢产物可顺利通过,保护脑的内环境高度稳定,以利于中枢神经系统的机能活动。随着中枢神经系统的老化，BBB的机能低下，导致外源物质易于侵入，出现脑损害。,3.神经生化特征,神经系统信息的传递以及学习记忆的获得与维持有赖于各种神经递质及其受体适时适量正常地发挥其作用。任何异常都会导致脑功能的障碍和退变。,葡萄糖代谢的异常,葡萄糖是大脑能量的唯一来源，伴随学习记忆能力的缺陷，葡萄糖代谢出现异常，主要表现为脑内代谢增强，无氧酵解明显增强。放射标记葡萄糖发现，14C-2-脱氧葡萄糖在1月龄脑中可正常积累，但2-3月龄以后，积累下降，这与在2-3月龄开始出现认知损伤相一致。,一氧化氮的异常,一氧化氮(NO)是一种不同于经典神经递质的信息传递物质，是一种自由基性质的气体。参与血管舒缩状态、免疫功能的调节以及神经信使的传递。可通过强化或消弱突触连接，参与突触调节和突触形成。越来越多的研究证实，NO与动物的学习记忆有关。NO与细胞凋亡和神经细胞再生存在一定的相关性。NO增加不仅促进了与Bcl-2相关的细胞凋亡，而且抑制了神经元的的再生，并引起快速脑老化。,自由基损伤,自由基对神经细胞的损伤也可能是痴呆的发病主要原因之一。可引起脑区神经元退行性变、脑萎缩和脑细胞的变性坏死。较高的氧化应激水平，一方面自由基增多，另一方面自由基清除酶类的活性显著下降，导致抗氧化防御体系全面下降，可出现生物大分子如脂质、蛋白质、DNA的损伤，导致脑功能障碍。,例如：脑组织丙二醛（MDA）含量伴加龄明显升高；Mn-SOD、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性呈下降趋势，,神经递质及其受体的异常,神经递质在神经系统的信息传递中起着重要作用。研究表明，脑组织老化及伴随的智力低下与神经递质代谢障碍密切相关。,据报道AD患者胆碱能系统和去甲肾上腺(NA)系统等存在缺陷，乙酰胆碱(Ach)和乙酰胆碱酯酶(AchE)减少、NA浓度降低。谷氨酸是一种脑内兴奋性氨基酸（EAAS），其异常增加和蓄积无疑会产生明显的神经毒作用。,皮层D,2,/D,3,多巴胺受体显著增加，海马则5-HT1A受体显著增加，毒蕈碱型乙酰胆碱受体配体结合活性较明显降低。而在中脑，D2/D3多巴胺和5-HT1A受体均增加。,说明,-淀粉样蛋白积聚,-淀粉样蛋白沉积是AD重要的病理特征之一，与病情进展和痴呆状态密切相关。研究发现-APP及其mRNA在海马中表达增加并与衰老相关；免疫组化分析表明，海马中淀粉样蛋白斑的产生需要APP的表达达到一定的临界量，认知能力的获得与维持的缺陷可通过在脑室中注射-APP抗体而减轻，说明-APP的产生与认知能力的缺陷有关。,线粒体功能紊乱,脑线粒体显示了更高的氧化还原状态和更高的线粒体呼吸活性，具有较低的呼吸比率，说明一种无效的过量的活动状态存在于线粒体的电子传递系统。,4分子水平的研究,衰老的基因学说认为衰老与基因的表达密切相关，是衰老基因按时空顺序顺次表达的结果,。,蛋白质表达变化,1.神经生长因子(NGF)：,NGF在前脑胆碱能神经元的维持中起着关键性的作用。免疫组化分析前脑NGF分布表明，NGF广泛分布于的前脑神经元和部分分布于胶质细胞中，其减少推测与学习和记忆功能的损伤有关。,2.脑中炎性因子：,脑中白介素IL-1在AD海马和视丘下部明显增加，其mRNA表达也明显增加；神经坏死因子(TNF-)和IL-6在大脑皮层和海马升高。说明脑中致炎细胞因子表达的升高可能与衰老相关的神经功能紊乱或认知功能缺陷有关。,基因表达的变化,治疗药物,一、胆碱酯酶抑制药 他克林,二、M受体激动药 占诺美林,三、NMDA受体非竞争性拮抗药 美金刚,神经兴奋毒性(excitotoxicity),神经兴奋毒性假说认为某些原因引起的兴奋性递质谷氨酸的大量释放，通过激动AMPA受体、NMDA受体和亲代谢型谷氨酸受体以及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca,2+,大量内流，导致胞内钙超负荷，后者进一步激活一系列胞内机制最终导致细胞死亡。,返回,神经细胞凋亡,神经细胞凋亡假说认为由于某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊“细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。,返回,氧化应激(oxidative stress),氧化应激是指细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。,返回,老年性痴呆症,分类：,1.原发性痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)，,2.血管性痴呆症,3.混合型,阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD),是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD占老年性痴呆症患者总数的70左右，其发病率在65岁人群为5，在95岁人群则高达90以上。我国65岁以上老人的患病率为4左右。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,血管性痴呆症,是脑血管病后产生的进行性智力障碍综合征。当脑血流低于脑缺阈值时，可引起脑机能的改变。,返回,乙酰胆碱,的功能,中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。脑干的上行激动系统包含有胆碱能纤维，该系统的激活对于维持觉醒状态起着重要作用。学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出症状，病理研究显示梅奈特(meynert)基底核胆碱能神经元明显减少，神经元丢失的程度与学习记忆障碍的程度密切相关。目前临床使用的治疗老年性痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。,脑内乙酰胆碱受体,绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10。M受体属G蛋白耦联受体，由单一肽链组成，含有7个跨膜区段。目前应用重组DNA克隆等分子生物学技术已发现5种不同亚型的M受体(M1M5)，其中M1、M3和M5通过G蛋白和磷酯酶C与膜磷酯酰肌醇水解耦联，IP3和DG是它们的第二信使分子，M2和M4亚型受体亦通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶而降低胞内cAMP或作用于离子通道。M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮层、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缰核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。脑内以M1受体为主，占M受体总数的5080。,有关脑内N受体的药理特性和功能目前所知甚少。直至最近，采用基因克隆与重组等分子生物学技术，脑内N受体的研究才有较大的进展。中枢N受体属于配体门控受体离子通道的大家族。受体被激动后可开放受体离子通道，增加对Na+、K+和Ca2+的通透性，引起膜去极化，产生突触后兴奋效应。,脑内去甲肾上腺素（NA）能神经元胞体分布相对集中在脑桥及延髓，但NA神经末梢在脑内弥散广泛分布。根据药物作用、损伤NA神经元、动物实验和临床资料提示脑内NA能神经系统参与觉醒、情感、痛觉调节、学习和记忆、心血管调节和药物依赖等生理、病理机制。,谷氨酸(glutamate，Glu),是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50以上的突触是以Glu为递质的兴奋性突触，大脑皮层投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、楔核、脊髓的纤维和内嗅皮层至海马下脚及海马投射到隔核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团的投射纤维都是Glu能纤维。,兴奋性氨基酸受体分类,1.能被N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性激活的受体称为NMDA受体，,2.对氨基羧甲基wu唑丙酸(AMPA)有较高敏感性的受体称为NMDA受体，,3.对海人藻酸(kailnicacid，KA)敏感的受体称为KA受体。,4.20世纪80年代中期发现一类与G蛋白耦联的Glu受体，被激活后影响磷酯酰肌醇代谢或腺苷酸环化酶活性，导致突触后第二信使如IP3、DG、cAMP浓度的变化，故称为亲代谢型谷氨酸受体（,mGluR,）。,分类,目前已克隆出8种不同亚型的mGluRs(mGluR1mGluR8)。根据一级结构的相似性、耦联的信号转导途径及药理学特性的差异，将8种mGluRs亚型分成3组：第1组包括mGluR1，和mGlulR5，通过G蛋白激活磷酯酶C，促进磷酯酰肌醇(PI)水解，使IP3及DG升高，导致K+通道关闭使膜去极化，产生兴奋效应，与分布在同一神经元上的NMDA受体和非NMDA受体有协同作用；第2组包括mGluR2和mGluR3，受体激活后通过Gi蛋白耦联腺苷酸环化酶(AC)，使胞内cAMP下降而介导生物学效应，第3组包括mGluR4和mGluR6、7、8，这组受体也通过Gi蛋白与AC相耦联。第2组和第3组mGluRs可分布在Glu能神经末梢上，作为自身受体，对神经递质释放产生负反馈调节作用。mGluRs自身受体的作用可拮抗Glu的兴奋性神经毒性，产生保护神经元的作用。,返回,