正确认识心力衰竭.ppt

<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,正确认识心力衰竭,-,心力衰竭的前世和今生,兰州大学第二医院心内科,胡 浩,William Harvey,1628,心力衰竭的现代概念,心力衰竭并非独立疾病,心力衰竭（简称心衰）是一种复杂的临床症候群，为各种器质性心脏病的最后的严重阶段。,因结构或功能障碍导致心脏泵血功能不能满足代谢需要,/,心室充盈压异常升高才能正常泵血的一种病理生理状态,心功能分级,经典心功能分级,NYHA,分级,现阶段心衰分期,A,期：有明确发生心力衰竭危险因素的病人，无心功能受损、心肌肥厚和各房室腔几何构型改变。,B,期：无心衰症状但有左室肥厚、功能受损证据。,C,期：现在或过去有心衰症状且有器质性心脏病。,D,期：症状反复发作的严重心衰。,心力衰竭的发病率,全球：共有患者,2250,万，每年新增,200,万。,中国：患病率为,0.9%,，其中男性为,0.7%,，女性为,1.0%,，约有,400,万患者。,美国：,患病率,2.2%,，共有患者,500,万,每年,55,万新增病例,欧洲：有症状心衰发生率为,0.4,2,。欧洲,3.9,亿人口中至少有,1000,万心衰患者。,澳大利亚：,成年人患病率,2%,共有患者,241,000,人,每年新增,30,000,人,年龄相关的患病率,心力衰竭的死亡率,住院死亡率心衰,12.3%,4,年死亡率约,50%,，,严重心衰,1,年死亡率,50,。,其,5,年生存率与恶性肿瘤相仿。,心力衰竭的医疗负担,美国：,2004,年估计,288,亿美元,中国：？,心力衰竭的病因变迁,冠心病,高血压,风心病,1980,年,36.8,8.0,34.4,2000,年,45.6,12.9,13.6,心力衰竭发病机制认识,处理对策的变迁,40,60,年 代,当时把心衰看作是一种水肿性疾患。,试图以“心肾模式”来解释其临床表现：心衰,肾功能紊乱,钠水潴留。,于是，强心、利尿便成为当时治疗心衰的主要措施。,当时的强心剂只有洋地黄。,60,年代末,70,年代末,发现血液动力学紊乱才是产生心衰症状的真正原因,也是心衰发生和发展的根本机制,即，在初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用。,从而便又产生了心衰的“心脏,-,循环模式”：心衰,-,血液动力学紊乱,-,心衰症状。,据此，又在强心利尿的基础上广泛采用了周围血管扩张剂。,至此，“强心、利尿、扩血管”这一心衰治疗学上的最基本模式便初步形成。,血管扩张剂的应用，是心衰治疗学上,70,年代的一个重大变革。,常用的扩张剂有：直接扩张剂、硝普钠、硝酸酯类、,受体阻断剂，后来又诞生了,Ca,通道拮抗剂,70,年代,70,末,80,年代末,这十年期间无多大进步，更无质的变化。,诞生了非洋地黄类正性肌力药物,受体激动剂，如多巴胺、多巴酚丁胺；,磷酸二酯酶抑制剂，如氨力农、米力农。,从而，使不能使用洋地黄,的心衰患者也有了强心剂,80,年代末,90,年代末,此间，心衰的研究极为活跃。,认识到治疗心衰的目的不应再局限于改善血液动力学，而是应将重点着眼于防止和延缓心衰恶性循环的发生和发展及降低死亡率上。,其间也渐认识到心衰发恶性循环的原因是由其“代偿机制”所引发的。,从而，也就针对代偿机制,产生了许多具有质变性质,的心衰治疗方法。,但仍未找到心衰的根治性方法。,首先提出了心衰的“心脏,-,神经体液模式”,认识到心衰发生后其代偿性的神经体液紊乱，是导致心衰恶性循环的重要因素。如交感神经兴奋亢进、儿茶酚胺增多、肾素,-,血管紧张素系统过度激活、内皮素增加、心房肽（利钠素）减少等。同时也认识到慢性心衰时神经激素的激活不仅对血动学有恶化作用，而且有独立于血液动力学以外的、对心肌的直接毒性作用，从而促进心衰的恶化和发展。,于是也就产生了抗神经内分泌治疗的观点，认识到心衰的治疗不能再停留在仅仅要求纠正血液动力学紊乱水平上了，而是还应该干预代偿机制所造成的神经内分泌紊乱。,从而 明显改善了心衰病人的远期预后延长了存活期。,至此心衰的治疗除强心利尿扩血管外又增添了抗神经内分泌紊乱这一措施。,评价和开发一种新药和新疗法也以能否抗神经内分泌紊乱为标准,80,年代末,90,年代末,1,最先发现的是：,肾素血管紧张素,的过度激活对心衰的负面影响,80,年代末,90,年代末,（一）心衰的“神经体液模式”,分泌,肾素,血管紧张素原,血管紧张素,I,血管紧张素,II,血管紧张素,II,受体,血 管 紧 张 素 转 换 酶,钠离子重吸收增加,醛固酮释放增加,交干外流增加,儿茶酚胺增加,血管平滑肌收缩,血管及心脏增生,心脏前负荷增加,心脏后负荷增加,心肌氧耗增加,心衰,交感,兴奋,肝,球旁细胞,上,兴奋,细胞内,钙下降,缓激肽,降解,1,肾素血管紧张素系统,于是，便又广泛采用了血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）,治疗心衰。,采用,ACEI,治疗心衰是,80,年代中期心衰治疗学上的又一大进步，更是继血管扩张剂之后的第二个里程碑。,这一时段内，,ACEI,治疗心衰，全球沸腾，蓬勃开展。改善症状、延长生存期、降低死亡率等所获益处被诸多事实所证实也被各级医务人员所承认。,最终将,ACEI,定论为治疗心衰的必备药物。,80,末,90,末,（一）神经体液模式,2,交感神经,和,儿茶酚胺,且认识到,ACEI,对交感神经系的过度激活无改善作用,。,80,末,90,末,（一）心衰的神经体液模式,心衰,交感神经兴奋,儿茶酚胺增加,去甲肾上腺素致心肌细胞增生,直接损害心肌（心肌毒性作用）,心律失常,心肌收缩协调性下降,激活肾素血管紧张素系统,受体兴奋,受体兴奋,血管收缩,静脉收缩,动脉收缩,心率增快,心肌收缩力增强,心肌,受体下调,心脏前负荷增加,心脏后负荷增加,心肌氧耗增加,心脏功能逐渐下降,2,交感神经和儿茶酚胺,随之便又产生了,受体治疗慢性心衰的新观点。,这一理论的产生是由,73,年瑞典一位教授用倍他乐克控制心衰病人心率时意外发现病情得到缓解这一现象所引发的。后又有陆续报道，,85,年美国等三个国家进行了大规模实验给于了证实，发现确实能够降低死亡率和猝死率。,研究逐渐深入，由争论到定论。,首先确定用于慢性扩张型心肌病所引起的心衰，最终又认为可用于所有慢性心衰病人。,80,末,90,末,（一）心衰的神经体液模式,阻剂治疗心衰应选用特异的,1,阻滞剂。至于是,哪一个药物，尚无足够的证据表明谁比谁好。但,较多使用美多心安。而,2001.9.,欧洲心脏病学会第,23,届年会则指出：并非所有的,阻剂均可使心衰,患者获益，即在治疗心衰方面，,阻剂不存在类,作用。目前只有比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔,三种可用于治疗心衰。,3,其它体液因子,心房肽（利钠素）减少,内皮素增加,于是也相应地提出了用心房肽和内皮素受体阻断剂治疗心衰问题，但一直未能完满解决和推广。,内皮素是目前发现的最强的血管收缩物质，其活性是血管紧张素,的,10,倍。因此内皮素受体阻断剂治疗心衰倍受重视。第一代内皮素受体阻断剂是肽类化合物，其体内半衰期短、口服效低。于是又开发了第二代阻断剂,非肽类内皮素受体阻断剂，它们在临床上已显示出较好的疗效。,80,末,90,末,（一）心衰的神经体液模式,4,随着对,ACEI,的应用和研究，发现,ACEI,并不能真正完,全阻滞血管紧张素,II,（,AngII,）,的生成（出现所谓,AngII,逃逸现象），因此也不能真正达到预期的治疗效果。后,研究发现，之所以如此，是因为血管紧张素转换酶（,ACE,）,使,AngI,转换为,AngII,只是转换途径之一（称之为经典途径）,另外还存在着一个更大的转换途径（非经典途径、旁路,途径）。,80,末,90,末 （一）心衰的神经体液模式,血管紧张素原,AngI,AngII,肾素,ACE,组织蛋白酶,G,CAGE,胃促胰酶,旁路途径,（,80%,）,经点途径,（,20%,）,组织蛋白酶广泛存在于人体组织中，是最强和最特异的,AngII,合成酶，在心脏，,80%AngII,是由胃促胰酶作用而生成。因此,旁路途径是,AngII,生成的重要途径。,tPA,组织蛋白酶,tonin,可见，要完全消除,AngII,的作用，只有同时阻断经典和旁路两个途径来完全抑制它的生成或者是从受体水平阻断它的作用发挥才能达到目的。,可是，多年的研究表明，前者难以做到，后者可以实现。,于是，,AngII,受体拮抗剂治疗心衰的设想便应运而生。,AngII,受体（,AT,）,分为,AT,1,和,AT,2,两个亚型，前者担当传统所知道的肾素血管紧张素系统的“恶性”作用，而后者则起到与前者相反的保护作用（血管扩张、生长抑制、细胞程序化调亡等）,。,AngII,AT,1,AT,2,钠离子重吸收增加,醛固酮释放增加,交感外流增加,NE,作用增加,血管扩张,生长抑制,细胞程序化调亡,最后便诞生了,AT,1,拮抗剂。这样既阻断了,AT,1,的“恶性”作用，同时又因,AngII,的进一步增多而使,AT,2,的兴奋性更强、保护性更大。显然要比,ACEI,的效果强的多。,近期，用,AT,1,拮抗剂治疗心衰的势头正在兴起。,AT,1,拮抗剂有：氯沙坦（科素亚）、缬沙坦（代文）等。,（,二）认识到心肌的超负荷状态和能量饥饿状态也是心衰发生恶性循环的一个重要机制,1,更强调,阻滞剂的应用。,2,强调治疗心衰应该注重供能物质的使用。如：果糖、心先安、美心力、美乐心等。,3,这时又把极化液重新提到了重要位置。,4,自然也就把能够增加氧耗的强心剂另眼相看了，认为其缺点大于优点，尤其是,激动剂。这种前提下，洋地黄也曾一度被否决，后又被平反,(,认识到洋地黄是唯一不增加死亡率的正性肌力药，且是唯一不激活交干神经反而兴奋迷走神经者。不过它却是正性肌力最弱者）。,80,年代末,90,年代末,（,三）后来（,90,年代以后）又进一步认识到心衰发生和发展的重要病理基础是心室重构，且是发病率和死亡率的决定因素。,1,认为心衰是由于启动因素诱发代偿机制及循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌，这些代偿和激素又诱发了心室重构（其中,AngII,作用较大），后者有加重了心肌缺血、缺氧、缺能及顺应性减退等，进而使心衰进一步加重。,2,可见，心衰一旦发生，心室重构也就随之而来，这时无论病因是否还再存在，心衰都难免发生恶性循环。也就是说，由于心室重构的存在，心衰序幕一旦拉开，那是无法闭幕的。,于是心衰的治疗学概念也就发生了根本性转变，即从短期的、血动学,/,药理学措施，转变为长期的、修复性策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。,80,年代末,90,年代末,此时认为，一个治疗心衰的药物或方法其目标都应该是能够阻止或逆转心室重构，即，应有抗重塑效应。,1,于是，,ACEI,及,AT,1,拮抗剂在心衰治疗中的地位就更显得极为重要。,ACEI,首先被证明有抗重塑作用。,2,随之，,阻剂也有能防治心室重构的作用也渐被循证医学所证实。,3,醛固酮在心室重构中的作用也随之被重视，因此氨体舒通也渐被用于心室重构的防治中来。,80,年代末,90,年代末,（三）心室重构与心衰,（,四）这期间又发现“细胞调亡”也是其机制之一。,细胞死亡有两种方式：坏死和调亡。前者是病理性的；后者则是由遗传基因控制的生理性的细胞自主死亡过程，是机体清除严重受损的细胞、不再需要的细胞和癌变细胞的自身防御性机制。,许多研究发现，引起心室重构的因素，同时也能诱导心肌细胞调亡，从而加速了心肌细胞的死亡。,对此，尚未研究出明确的治疗方法。有望于基因疗法的开展。,80,年代末,90,年代末,（,五）基因医学的研究给心衰的根治问题带来了曙光。因为发,现病因和代偿机制之所以能导致心室重构和心肌细胞调亡，是因,为它们导致了心肌细胞的基因表达异常（激活了有关的基因）。,80,末,90,末,2001,年,8,月,16,日,医学论坛报,报道，美国,Shah,等研究显示，,通过冠脉导管给梗死或衰竭的心脏提供编码,肾上腺素能受,体激酶抑制剂（,Adeno,-,ARKct,，,一种肽抑制剂）的转基因,病毒是可行的。,ARKct,的表达可显著减轻左室功能不良。,80,年代末,90,年代末,（,六）新近又发现,阻剂对心衰的疗效以不能简单的认,为是恢复正常,肾上腺素能信号通路、恢复,受体数目和功能,阻剂对血液动力学及心脏功能所起的短期和远起作用相反，,提示心脏对,阻剂应答的复杂性。,Garvedilol,能改善心脏功能、,防止或逆转心肌重构、明显减少心衰病人的死亡率和罹患率，,但并没有恢复,肾上腺信号传导。,阻剂很可能是通过改善,心肌细胞内在功能及防止或逆转重构而生效,。,阻剂对心衰,病人的作用是复杂的、随时间而不同、与其它系统密切相互,作用，很需要进一步研究。,21,世纪,本世纪心衰的诊断和治疗将进入,基因,时代,。,加拿大研究者报告了一种新的,干细胞,技术，使成人干细胞疗法在治疗心力衰竭上显示良好前景,这种方法涉及从动物自身的骨髓取到成熟干细胞，然后直接注入心脏。这些细胞被称为骨髓基质细胞，在改变或者分化后，注入心肌细胞。,。,一种可能替代死亡心肌的途径是应用胚胎性干细胞。在体内给以适当的信号，这些早期细胞能够分化为任何细胞类型。,40,60,60,末,70,末,70,末,80,末,80,末,90,末,21,世纪,心肾,模式,心脏循环模式,心脏体,液模式,超负荷,饥饿,心室,重构,细胞,调亡,基因,模式,洋地黄,利尿剂,扩血管,非洋地黄,类强心剂,ACEI-(-),-AT,1,(-),阻剂,供能药,极化液,ACEI,阻剂,氨体舒通,AT,1,(-),基因,治疗,基因,治疗,心衰的治疗目标：,改善症状；,预防和,/,或控制原发病，阻断心功能不全的恶性循环，从而防止心衰的进一步加重；,维持和改善生活质量，降低病残率；,降低病死率，阻断恶性循环，延长寿命。,心衰的治疗措施：,药物治疗、其中药物治疗对改善心衰的预后至关重要。,非药物治疗,CRT,ICD,干细胞,人工心脏,心脏移植,（,一）根据目的将抗心衰药物分为两类,1,改善临床症状的药物 包括强心剂、利尿剂和血管扩张剂。它们只能改善症状而 不能延长生存期。由于改善症状是必须的，因此，无论哪中心衰均必须使用这类药物。,2,改善远期预后的药物 包括,阻剂、,ACEI,、,醛固酮拮抗剂、,AT,1,拮抗剂。它们能改善远期预后，而对马上改善症状并不理想。因此对慢性心衰必不可少，而 对急性心衰不太适用。,（二）各类药物的选用评价,ACEI,：全部心衰患者均需终生使用。如果患者能够耐受，,ACEI,的剂量应逐步递增到靶剂量。,ESC2005,年指南建议为,卡托普利,50,100mg,Tid,依那普利,10,20mg Bid,赖诺普利,30,35mg,qd,雷米普利,5mg Bid/10mg,qd,利尿剂,：心功能在,级以上的心衰患者均要使用。即，一旦心衰出现症状，无论有无水肿均要使用。,血管扩张剂,：因反射性激活神经体液紊乱而 只能用于有症状的急性心衰。,洋地黄,：是正性肌力药物中唯一不产生耐药性且能保持,EF,持续增加的药物，近适用于经利尿、扩血管仍不能缓解的有症状的收缩性心衰病人。,非洋地黄类强心剂,：仅适用于不能使用洋地黄的急性心衰病人、慢性心衰的急性恶化期等，且只能短期使用。,阻剂,：只能用于慢性心衰（包括无症状者）,，,且应在血液动力学稳定的基础上并有上述药物保护的情况下使用。它对所有稳定性心衰患者均有效。在标准治疗（利尿剂和,ACEI,）,的基础上，无论缺血性或非缺血性的轻、中、重度心衰患者（,级）均应接受,阻剂治疗。且应逐渐增量（递增间期,2,周,1,月）达到靶剂量。,ESC2005,年指南建议建议靶剂量为,美托洛尔,150mg/,日,美托洛尔缓释剂,200mg/,日,比索洛尔,10mg/,日,卡维地洛,50,100mg /,日,醛固酮拮抗剂和,AT,1,拮抗剂,。,醛固酮：受体拮抗剂氨体舒通对严重的心衰患者（,级）有益。在,ACEI,和利尿剂的基础上可服用,125,50mg/,日。,AT,1,拮抗剂：可作为,ACEI,的替代药物或与其联合使用。,Changing management of heart failure over the past 40 years,Changing management of heart failure over the past 40 years,Changing management of heart 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