第十章表面活性剂药剂学.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十章表面活性剂药剂学文档ppt,表面活性剂概述,表面张力:,一种使表面分子具有向内运动的趋势,并使表面自动收缩到最小面积的力.,一定条件下的任何纯液体都具有表面张力,水溶液表面张力的大小因溶质不同而改变,表面活性,使液体表面张力降低的性质,定义：使液体表面张力下降且显著下降的物质,surfactant,第一节 概述,一、定义,表面活性剂,(surfactant),是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。,1,2,3,c,图1 表面张力等温线,两亲结构,二、表面活性剂的结构特点,亲油基,（碳氢链 R-、,C,8,C,18,之间）,亲水基,（-OH、COO-、,-NH2、-COOR),亲油基 亲水基,非极性,亲油碳氢链,hydrophobic group,表活剂结构,极性,亲水基团,hydrophilic group,structure,surfactant,表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象称为正吸附。,正吸附改变了溶液表面的性质，最外层呈现出碳氢链性质，体现出较低的表面张力，进而产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等。,当表面活性剂浓度低时，降低表面张力很显著，它的表面活性越强。,三、表面活性剂的吸附性,表面活性剂溶液与固体接触时，表面活性剂分子可能在固体表面发生吸附，使固体表面性质发生改变。,对于极性固体物质在表面活性剂浓度较低时形成单层吸附，当其达到临界胶束浓度时，转为双层吸附。对于非极性固体，一般只发生单分子层吸附。,三、表面活性剂的吸附性,表面活性剂在溶液表面的吸附,水,界面效应,界面定向,表面活性剂在界面上会定向排列成分子层,界面吸附,达到平衡时，表面活性剂溶质在界面上的浓度要大于在溶液整体中的浓度,surfactant,制剂中有多组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。,温度、浓度、电解质、pH值等因素对测定结果也会产生影响。,增溶剂指具有增溶能力的表面活性剂，被增溶物质称为增溶质。,（四）表面活性剂的刺激性,聚山梨酯85(吐温85),C8C18之间）,弱碱性药物，则在偏碱性下有更多的增溶；,亲水亲油平衡值(hydrophile-lipophile balance，HLB)系表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。,口服给药：阳离子型阴离子型非离子型，非离子型表面活性剂口服一般没有毒性。,对于极性固体物质在表面活性剂浓度较低时形成单层吸附，当其达到临界胶束浓度时，转为双层吸附。,（三）两性离子表面活性剂,司盘80（油酸山梨坦）,聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类，Myrij）,杀菌作用强，主要用于防腐杀菌,一般是阳离子型阴离子型非离子型,第二节 表面活性剂的分类,表面活性剂,离子型,（,水中能电离,）,非离子型,（,水中不电离,）,多元醇型,聚氧乙烯,型,聚氧乙烯-聚氧丙烯,型,阴离子型,阳离子型,两性型,阴离子型表面活性剂,结构,亲油,基主要为烷基、异烷基、烷基苯等，亲水基主要为水溶性盐类。,1,肥皂类,(RCOO-M+),2,硫酸化物,(ROSO3-M+),3,磺酸化物,(RSO3-M+),一、离子表面活性剂,1,、高级脂肪酸盐：,通式：,(RCOO,-,),n,M,n+,分类：一价金属皂,(,钾、钠皂,),；二价或多价皂,(,铅、钙、铝皂,),；有机胺皂,(,三乙醇胺皂,),性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。,应用：具有一定的刺激性，用于外用制剂。,（一）阴离子表面活性剂,2,、硫酸化物,通式：,ROSO,3,-,M,+,分类：硫酸化油,(,硫酸化蓖麻油,),；高级脂肪醇硫酸脂,(,十二烷基硫酸钠,),。,性质：可与水混溶，乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。,应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。,3,、磺酸化物,通式：,RSO,3,-,M,+,分类：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。,性质：水溶性,耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差,不易水解。,应用：,黏度低、去污力、油脂分散力都强，,常用优良洗涤剂。,阳离子型表面活性剂,结构,五价氮原子：季铵盐(RNR3+A-),特点：,水溶性大，酸、碱性溶液中均稳定,杀菌作用强，主要用于防腐杀菌,不能与大分子阴离子药物共用,surfactant,1.结构：,含有一个五价氮原子，带正电荷。,2.特点：,水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性和杀菌作用。但易与一些大分子阴离子药物发生沉淀。,3.应用：,杀菌；防腐；毒性大，主要用于皮肤、粘膜和手术器械的消毒。,4.常用品种：,苯扎氯铵,(,洁尔灭,),；苯扎溴铵,(,新洁尔灭,),（二）阳离子表面活性剂,两性表面活性剂,结构,卵磷脂是天然两性表活剂,人工合成两性表面活性剂：,氨基酸型、甜菜碱型,特点：适于任何pH溶液,性质：碱性-阴离子性质，起泡性好，去污性强,酸性-阳离子性质，杀菌力强，毒性小,分子结构上同时具有正负电荷基团的表面活性剂，随介质的,pH,可成阳或阴离子型。,卵磷脂,：不溶于水，,可作注射用乳剂的乳化剂、脂质体主要原料；,氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。后者最大优点,：,适用于任何,pH,溶液，在等电点时也无沉淀。,性质：,碱性水溶液中呈阴离子性质，去污力强；,酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力强。,（三）两性离子表面活性剂,1,.结构组成,亲水基团,(,甘油、聚乙二醇、山梨醇,),；,亲油基团,(,长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基,),；,亲水基和亲油基以酯键、醚键结合,2,.性质：,毒性小，不解离，不受,pH,的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、内服、注射制剂。,二、非离子表面活性剂,（一）脂肪酸甘油酯,种类：有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。,性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸，,HLB为34,。,应用：主要用作,W/O,型辅助乳化剂。,常用品种,（二）多元醇型,种类：单酯、二酯、三酯及多酯。,性质：在酸、碱及酶等作用下易水解成游离脂肪酸和蔗糖，,HLB为513,。溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水，但在水和甘油中加热可形成凝胶。,应用：主要用作,O/W,型乳化剂、分散剂。,常用品种,2.脂肪酸山梨坦（,司盘类,Spans）,O,CH,2,C,OOR,O,H,O,H,O,H,不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱和酶作用易水解，HLB值小，常用作W/O型乳化剂。,司盘20（月桂山梨坦）,司盘40（棕榈山梨坦）,司盘60（硬脂山梨坦）,司盘65,（三硬脂山梨坦）,司盘80（油酸山梨坦）,司盘85,（三油酸山梨坦）,司盘分子通式,常用品种,3.,聚山梨酯(吐温 Tweens),O,CH,2,C,OOR,O(C,2,H,4,O)H O(C,2,H,4,O)H,O(C,2,H,4,O)H,易溶于水和乙醇，酸、碱和酶作用易水解，HLB值大，常用作O/W型乳化剂、增溶剂。,聚山梨酯20(吐温20),聚山梨酯 40(吐温40),聚山梨酯60(吐温60),聚山梨酯65(吐温65),聚山梨酯80(吐温80),聚山梨酯85(吐温85),吐温分子通式,常用品种,1.聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类，,Myrij,）,通式：,RCOOCH,2,(CH,2,O CH,2,),n,CH,2,OH,品种：,Myri,j,-45 Myri,j,-49 Myri,j,-51 Myri,j,-52 Myri,j,-53,应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和,O/W,型乳化剂。,（三）聚氧乙烯型,常用品种,通式,：RO(CH,2,O CH,2,),n,H,产品,:,（1,）苄泽类,(Brij),，如,Brij-30,、,Brij-35,，作,O/W,乳化剂。,（2,）西土马哥,(cetomacrogol),为,O/W,型乳化剂,或挥发油增溶剂,。,（3,）平平加,O(perogol O),（4,）埃莫尔弗,(emlphor),易溶于水和醇及多种有机溶剂，,HLB为1218,，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和,O/W,型乳化剂。,常用品种,又泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克(Pluronic),通式：HO(C,2,H,4,O)a-(C,3,H,6,O)b-(C,2,H,4,O)cH,性质：为淡黄色液体或固体；分子量100010000以上；HLB值为0.530；聚氧丙烯为亲油基；聚氧乙烯为亲水性基；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。,Poloxamer188(pluronic F68)特点：无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定，可作为静脉乳剂o/w型乳化剂，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。,（四）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚,物,常用品种,第三节 表面活性剂的基本性质,（一）临界胶束浓度,胶束（,micelles),：当水溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，依靠自身的范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外的分子缔合体，称为胶束。,临界胶束浓度（,critical micell concentration,CMC,）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。,一、表面活性剂胶束,生成胶束,临界胶束浓度,Critical Micelle Concentration（C.M.C.）,形成胶束所需的最低浓度,图1：达CMC之前，绝大部分吸附于表面少数溶解,图2：达CMC时，形成表面膜并开始有大型球状胶束形成,图3：大于CMC时，大量大型胶束形成,图,1,图,2,图,3,胶束形成过程,surfactant,生成胶束,在CMC时，表面张力达最小,到达CMC后，胶束数量与表剂浓度成正比,相同亲水基团的同系列表剂，亲油基团越大CMC越小,surfactant,胶束的结构,溶液中表活剂浓度20%,从球形到层状-碳氢链从紊乱到有序-从液态向液晶态-表现出光学各向异性,surfactant,（二）胶束的结构,聚山梨酯(吐温 Tweens),表面活性剂溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收；,原因：温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，聚氧乙烯链发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧降低。,表面活性剂在溶液表面的吸附,一定条件下，增溶浓度是恒定值。,聚山梨酯(吐温 Tweens),应用：黏度低、去污力、油脂分散力都强，常用优良洗涤剂。,毒性大，主要用于皮肤、粘膜和手术器械的消毒。,（三）表面活性剂的复配,krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高，当至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。,胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。,口服给药：阳离子型阴离子型非离子型，非离子型表面活性剂口服一般没有毒性。,-NH2、-COOR),司盘80（油酸山梨坦）,药物增溶后的稳定性可能与胶束表面性质、结构和胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境的pH、离子强度等多种因素有关。,CMC,时，溶液表面张力基本达到最低值，溶液的多种物理性质如摩尔电导、粘度、渗透压、密度、光散射等多种物理性质发生急剧变化。利用这些性质与表面活性剂浓度之间的关系，可推测出表面活性剂的临界胶束浓度。,温度、浓度、电解质、pH值等因素对测定结果也会产生影响。,（三）临界胶束浓度的测定,二、亲水亲油平衡值,（一）,HLB,值的概念,亲水亲油平衡值(hydrophile-lipophile balance，,HLB,),系表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。,数值范围：,HLB,值范围为,040,，其中非离子表面活性剂,HLB,值范围为,020,。,HLB,值愈大，亲水性愈强；,HLB,值愈大，亲水性愈强；,HLB,值愈小，亲油性愈强。值愈小，亲油性愈强。,hydrophobic group,种类：有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。,应用：黏度低、去污力、油脂分散力都强，常用优良洗涤剂。,制作三元相图：按一组比例取增溶剂和增溶质混匀，分别滴加纯化水，计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数，并绘入三角坐标图中。,一般是阳离子型阴离子型非离子型,CH2COOR,（二）表面活性剂与蛋白质的相互作用,常用品种：苯扎氯铵(洁尔灭)；,不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱和酶作用易水解，HLB值小，常用作W/O型乳化剂。,（二）表面活性剂与蛋白质的相互作用,极性有机物，如尿素、N-甲基乙酰胺、乙二醇等均升高表面活性剂的临界胶束浓度。,krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高，当至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。,杀菌作用强，主要用于防腐杀菌,离子表面活性剂溶液中加入可溶性的中性无机盐，主要受反离子影响：反离子结合率和浓度越高，表面活性剂CMC就越低，从而增加了胶束数量，增加了烃类增溶质的增溶量，但却降低了极性药物的增溶量。,表面活性剂在溶液表面的吸附,表面活性剂的,HLB,值应用范围,HLB,=38,可作为,W/O,型乳化剂,HLB,=79,可作为润湿剂,HLB,=818,可作为,O/W,型乳化剂,HLB,=15以上,可作为增溶剂,18,15,12,9,6,3,0,增溶剂,去污剂,O/W,乳化剂,润湿剂,W,/,O,乳化剂,消泡剂,图3 不同,HLB,表面活性剂,适用范围,(1),非离子型表面活性剂的,HLB,值具有加和性，混合后的,HLB,值可通过经验式求得：,HLB,ab,=(,HLB,a,W,a,+,HLB,b,W,b,)/(W,a,+W,b,),(,2)理论计算法：如果,HLB,值是由表面活性剂分子中各结构基团贡献的总和，则每个基团对,HLB,值的贡献可用,HLB,基团数表示，则：,HLB,=(亲水基团,HLB,)+(亲油基团,HLB,)+,7,HLB,值的计算,三、表面活性剂的增溶作用,（一）胶束增溶,表面活性剂在水溶液中达到CMC后，难溶性药物的溶解度显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为,增溶(solubilization),。,一些挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物在表面活性剂溶液中增溶，形成澄明溶液及提高浓度。,胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。,表面活性剂浓度达,CMC,以上时，形成“胶束”以增溶。增溶剂指具有增溶能力的表面活性剂，被增溶物质称为增溶质。,表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和浓度即为最大增溶浓度(maximum additive concentration,MAC,)。一定条件下，增溶浓度是恒定值。如1g吐温80可增溶0.19g丁香油。,表面活性剂,CMC,越低、缔合数越大，,MAC,就越高。,（二）温度对增溶的影响,点,krafft点：,离子表面活性剂,在水中的溶解度随温度升高，当至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(,CMC,)。,krafft点是离子表面活性剂的特征值，krafft点越高，则,CMC,越小。,krafft点亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大程度地发挥作用。,聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高,至某一温度时，其溶解度急剧,下降并析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点(或浊点）。,原因：温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，聚氧乙烯链发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧降低。,在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。,四、表面活性剂的生物学性质,表面活性剂可能增加药物吸收，也可能降低药物的吸收。,若药物被增溶在胶束内，且能顺利从胶束内扩散或胶束迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收；,表面活性剂溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收；,形成高粘度团块，降低胃空速率，增加药物吸收。,（一）对药物吸收的影响,离子型表面活性剂在酸性或碱性介质中都可能与蛋白质结合。,蛋白质,在碱性下，羧基解离而带负电荷时，与阳离子,表面活性剂发生,电性结合；,蛋白质,在酸性下，氨,基或,胺,基解离,而带正电荷时，与阴离子,表面活性剂发生,电性结合。,表面活性剂还可破坏蛋白质结构中的盐键、氢键和疏水键，使,蛋白质的,螺旋结构被破坏，最终,蛋白质发生变性。,（二）表面活性剂与蛋白质的相互作用,1.表面活性剂毒性大小：,一般是阳离子型阴离子型非离子型,2.口服给药：阳离子型阴离子型非离子型，非离子型表面活性剂口服一般,没,有毒性。,3.静脉给药的毒性口服，其中仍非离子型毒性较低，,Poloxamer188,静脉注射毒性很低。,4.溶血作用：阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。,（三）表面活性剂的毒性,各类表面活性剂以外用制剂的形式长期应用或高浓度使用时可能出现皮肤或粘膜损害。但,仍以非离子型的对皮肤，,粘,膜的刺激性为最小。,（四）表面活性剂的刺激性,第四节 表面活性剂的应用,一、增溶,剂,（一）增溶机理,增溶体系是溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图确定。,制作三元相图：按一组比例取增溶剂和增溶质混匀，分别滴加纯化水，计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数，并绘入三角坐标图中。,增溶的方式：,a,内部溶解型,b,交错插入型,c,表面吸附型,d,外壳溶解型,苯、甲苯,水杨酸,对羟基苯甲酸,苯、甲苯,水杨酸,对羟基苯甲酸,影响增溶作用的因素：,1.,增溶剂的性质,同系物,增溶剂随碳原子数的增加而增大，CMC减小，胶束聚集数增加，增溶量增加。,加入顺序：通常将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。,2.,增溶质的性质,当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。,解离药物,与非离子表面活性剂配伍时，,pH可,明显影响药物的增溶量。弱酸性药物在偏酸性下有较大的增溶；弱碱性药物，则在偏碱性下有更多的增溶；两性药物则在等电点时有最大增溶量。,多组分增溶质的增溶,制剂中有多组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。,多种组分与主药竞争同一增溶位置，主药的增溶量减少；,某一组分吸附或结合表面活性剂分子，主药的增溶量减少；,某些组分也可扩大胶束体积而增加主药的增溶量。,抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中易被增溶而降低其活性，需增加用量才能达到原来相同的抑菌效果。,（二）表面活性剂溶液的化学稳定性,药物增溶后的稳定性可能与胶束表面性质、结构和胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境的pH、离子强度等多种因素有关。,（三）表面活性剂的复配,离子表面活性剂溶液中加入可溶性的中性无机盐，主要受反离子影响：反离子结合率和浓度越高，表面活性剂,CMC,就越低，从而增加了胶束数量，增加了烃类增溶质的增溶量，但却降低了极性药物的增溶量。,脂肪醇与表面活性剂分子形成混合胶束，烃核的体积增大，对碳氢化合物的增溶量增加；,极性有机物，如尿素、N-甲,基乙酰胺、乙二醇等均升高表面活性剂的临界胶束浓度。,水溶性高分子吸附表面活性剂，减少溶液中游离表面活性剂分子数量，临界胶束浓度升高；,阳离子表面活性剂与含羧基的水溶性高分子生成不溶性复凝聚物,；,但在含有高分子的溶液中，一旦有胶束形成，其增溶效果却显著增加。,