酶与药物相互作用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,LOGO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,酶与药物相互作用,一、药物代谢简述,1.1,药物代谢是指药物在生物体内吸收、分布、生物转化和排泄的过程，即药物分子被机体吸收后化学结构的转化。,1.2,肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在相关酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化。,1.3,药物生物转化反应,I,相生物转化：官能团化反应，包括氧化、还原、水解反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如,-OH,、,-CH,3,、,-NH,2,、,-SH,等。,II,相生物转化：结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。,氧化酶系：,CYP450s,，,FMO,，,MAO,，,DAO,等。,还原酶系：醇脱氢酶，醛酮还原酶等。,水解酶系：酯酶，酰胺酶，环氧化物水解酶等。,结合酶系：,UGTs,，,MT,，,NAT,，磺基转移酶，谷胱甘肽转移酶等。,1.4,常见生物转化酶系,2.1,细胞色素,P450,细胞色素,P450(cytochromeP450),为一类亚铁血红素,-,硫醇盐蛋白的超家族，其主要成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。细胞色素,P450,最初是在肝脏微粒体中被发现，在体内分布极广，哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素,P450,。,二、细胞色素,P450,酶,2.2 CYP450,的命名,细胞色素,P450,酶在还原状态下可与,CO,结合，并且在,450nm,波长处有一特征性强吸收峰。,细胞色素,P450,酶系根据氨基酸同源性按家族（,40%,）、亚族（,55%,）、单个酶的顺序具体命名，例如,CYP3A4,。,2.3 CYP450,的氧化机制,DH+NADPH+H+O2DOH+H2O+NADP+,2.4 CYP450,酶的特性,种属差异（动物,/,人）,多态性（,EM/PM,）,以,CYP2D6,和,CYP2C19,的多态性最为典型。,可诱导和可抑制性,影响药物自身代谢,/,药物相互作用。,酶的底物,抑制剂（占代谢性相互作用的,70%,）,抑制机制：竞争性抑制、非选择性抑制和机制基础抑制。,诱导剂（占代谢性相互作用的,23%,）,诱导机制：基因转录水平的提高和,mRNA/CYP,酶蛋白稳定性的提高。,2.5,药物与,CYP450,的关系,2.6,药物代谢相关,CYP450,现在已确定的细胞色素,P450,酶系有,18,个家族，,44,个亚族。,参与药物代谢的,CYP450,主要有,CYP3A4,、,CYP2D6,、,CYP2C9,、,CYP2C19,、,CYP1A2,等，约占人体内,CYP450s,总量的,95%,。,在药物代谢中，约有,60%,的处方药是经过,CYP450s,代谢的。,CYP3A4,，约占全部药物代谢的,50%,；,CYP2D6,，约占全部药物代谢的,30%,；,CYP2C9,，约占全部药物代谢的,10%,；,CYP1A2,，约占全部药物代谢的,4%,；,CYP2C19,，约占全部药物代谢的,2%,。,CYP3A,基因亚族占人体内,P450,酶总量的,30%,，是机体最重要的一种,P450,酶系，约有,50%,的药物代谢由其催化反应，是药物之间发生相互作用的重要原因。,参与口服药物首过效应的主要酶系。,CYP3A4,酶的作用底物众多，其中对剂量要求较严格的有：,阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）；,环孢素,A,、他克莫司等（免疫抑制）。,CYP3A4,酶的诱导剂有：,利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松；,利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。,CYP3A4,酶的抑制剂：,强抑制剂：,大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）,蛋白抑制剂类抗病毒药（沙奎那韦）,咪唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）,Ca,2+,拮抗剂（米贝拉地尔）等。,中抑制剂：乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。,弱抑制剂：阿奇霉素、西咪替丁等。,CYP2D6,是人类体内唯一有活性的,CYP2D,亚族酶，占,CYP,总量的,4%,，但其参与代谢的药物却占总,CYP,代谢药物的,30%,。,CYP2D6,的活性不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢速度加快，提示,CYP2D6,可被生理因素诱导。,CYP2D6,主要底物：,抗精神病药、三环类抗抑郁药；,镇痛药（可待因、曲马多）；,-R,阻滞剂（美托洛尔、卡维地洛）；,抗心失药（普罗帕酮、美西律）等。,CYP2D6,抑制剂：奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。,在,P450,超家族中，,CYP2,是最大的家族，有,15,个亚家族，,CYP2C,是最大的亚家族，其中,CYP2C9,和,CYP2C19,与药物代谢的关系最为密切。,CYP2C,具有显著的基因多态性，而基因突变会导致酶活性的降低，是导致药物代谢个体差异的主要原因。,CYP2C9,底物：,抗心失药（胺碘酮）、降压药（氯沙坦、厄贝沙坦）、水溶性他汀药（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、抗凝药（,S-,华法林,）等。,非选择性诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）等。,诱导机制：基因转录水平的提高和mRNA/CYP 酶蛋白稳定性的提高。,CYP3A4，约占全部药物代谢的50%；,非选择性诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）等。,咪唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）,硬化、妊娠：酶合成减少，活性降低。,6 药物代谢相关CYP450,CYP2D6，约占全部药物代谢的30%；,咪唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）,CYP3A 基因亚族占人体内P450酶总量的30%，是机体最重要的一种P450 酶系，约有50%的药物代谢由其催化反应，是药物之间发生相互作用的重要原因。,CYP3A4酶的作用底物众多，其中对剂量要求较严格的有：,CYP2C9 诱导剂：,CYP2C9,抑制剂：,胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、异烟肼等。,CYP2C9,诱导剂：,非选择性诱导剂（利福平、巴比妥、卡马西平）、乙醇（戒酒）等。,底物：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美,/,泮托,/,兰索,/,埃索美拉唑、伏立康唑等。,抑制剂：伏立康唑、奥美拉唑、氟伏沙明等。,诱导剂：利福平、苯妥英钠等。,注：利福平与伏立康唑绝对禁止联用；,奥美拉唑与氯吡格雷合用疗效降低。,CYP1A2,（,13%,）参与二十多种药物的代谢，内源性激素的羟基化反应以及多种前致癌物（黄曲霉毒素、真菌毒素、亚硝胺）的体内活化，是药物毒理学的重要指标。,CYP1A2,活性差异较大，易受烟酒饮食影响。（烟、烤肉：酶数量增多，药代加快；肝,硬化、妊娠：酶合成减少，活性降低。）,CYP1A2,底物：茶碱、咖啡因、华法林等。,CYP1A2,抑制剂：,抗抑郁药（氟伏沙明）；,喹诺酮类抗生素（诺氟,/,环丙沙星）；,非选择性抑制剂（西咪替丁）等。,CYP1A2,诱导剂,:,非选择性诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）等。,CYP1B1,通常在肿瘤组织中表达，是癌症诊断的标志物。,CYP2E1,只在肝中表达，是肝脏的特异性功能酶，与肝毒性密切相关。,其他,CYP450,