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酶与药物相互作用.ppt

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2、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级

3、第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第

4、二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样

5、式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级

6、第五级,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,酶与药物相互作用,一、药物代谢简述,1.1,药物代谢是指药物在生物体内吸收、分布、生物转化和排泄的过程,即药物分子被机体吸收后化学结构的转化。,1.2,肝脏是生物转化

7、作用的主要器官,在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在相关酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化。,1.3,药物生物转化反应,I,相生物转化:官能团化反应,包括氧化、还原、水解反应,这些反应涉及暴露或引入一个功能基团,如,-OH,、,-CH,3,、,-NH,2,、,-SH,等。,II,相生物转化:结合反应,包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化,与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。,氧化酶系:,CYP450s,,,FMO,,,MAO,,,DAO,等。,还原酶系:醇脱氢酶,醛酮还原酶等。,水解酶系:酯酶,酰胺酶,环氧化物水解酶等。,结合酶系:,UGTs,,,MT,,,NA

8、T,,磺基转移酶,谷胱甘肽转移酶等。,1.4,常见生物转化酶系,2.1,细胞色素,P450,细胞色素,P450(cytochromeP450),为一类亚铁血红素,-,硫醇盐蛋白的超家族,其主要成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。细胞色素,P450,最初是在肝脏微粒体中被发现,在体内分布极广,哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素,P450,。,二、细胞色素,P450,酶,2.2 CYP450,的命名,细胞色素,P450,酶在还原状态下可与,CO,结合,并且在,450nm,波长处有一特征性强吸收峰。,细胞色素,P450,酶系根据氨基酸同源性按家族(,40%,)、亚族(,55%,)、单个酶的顺序具体命

9、名,例如,CYP3A4,。,2.3 CYP450,的氧化机制,DH+NADPH+H+O2DOH+H2O+NADP+,2.4 CYP450,酶的特性,种属差异(动物,/,人),多态性(,EM/PM,),以,CYP2D6,和,CYP2C19,的多态性最为典型。,可诱导和可抑制性,影响药物自身代谢,/,药物相互作用。,酶的底物,抑制剂(占代谢性相互作用的,70%,),抑制机制:竞争性抑制、非选择性抑制和机制基础抑制。,诱导剂(占代谢性相互作用的,23%,),诱导机制:基因转录水平的提高和,mRNA/CYP,酶蛋白稳定性的提高。,2.5,药物与,CYP450,的关系,2.6,药物代谢相关,CYP450

10、现在已确定的细胞色素,P450,酶系有,18,个家族,,44,个亚族。,参与药物代谢的,CYP450,主要有,CYP3A4,、,CYP2D6,、,CYP2C9,、,CYP2C19,、,CYP1A2,等,约占人体内,CYP450s,总量的,95%,。,在药物代谢中,约有,60%,的处方药是经过,CYP450s,代谢的。,CYP3A4,,约占全部药物代谢的,50%,;,CYP2D6,,约占全部药物代谢的,30%,;,CYP2C9,,约占全部药物代谢的,10%,;,CYP1A2,,约占全部药物代谢的,4%,;,CYP2C19,,约占全部药物代谢的,2%,。,CYP3A,基因亚族占人体内,P450,

11、酶总量的,30%,,是机体最重要的一种,P450,酶系,约有,50%,的药物代谢由其催化反应,是药物之间发生相互作用的重要原因。,参与口服药物首过效应的主要酶系。,CYP3A4,酶的作用底物众多,其中对剂量要求较严格的有:,阿托伐他汀、辛伐他汀等(肝毒性);,环孢素,A,、他克莫司等(免疫抑制)。,CYP3A4,酶的诱导剂有:,利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松;,利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。,CYP3A4,酶的抑制剂:,强抑制剂:,大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素),蛋白抑制剂类抗病毒药(沙奎那韦),咪唑类抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑),Ca,2+,拮抗剂(米贝拉地尔)等。,中抑制剂:乙

12、酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。,弱抑制剂:阿奇霉素、西咪替丁等。,CYP2D6,是人类体内唯一有活性的,CYP2D,亚族酶,占,CYP,总量的,4%,,但其参与代谢的药物却占总,CYP,代谢药物的,30%,。,CYP2D6,的活性不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内,美托洛尔、可待因的代谢速度加快,提示,CYP2D6,可被生理因素诱导。,CYP2D6,主要底物:,抗精神病药、三环类抗抑郁药;,镇痛药(可待因、曲马多);,-R,阻滞剂(美托洛尔、卡维地洛);,抗心失药(普罗帕酮、美西律)等。,CYP2D6,抑制剂:奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。,在,P450,超家族中,,CYP2,

13、是最大的家族,有,15,个亚家族,,CYP2C,是最大的亚家族,其中,CYP2C9,和,CYP2C19,与药物代谢的关系最为密切。,CYP2C,具有显著的基因多态性,而基因突变会导致酶活性的降低,是导致药物代谢个体差异的主要原因。,CYP2C9,底物:,抗心失药(胺碘酮)、降压药(氯沙坦、厄贝沙坦)、水溶性他汀药(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、抗凝药(,S-,华法林,)等。,非选择性诱导剂(利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平)等。,诱导机制:基因转录水平的提高和mRNA/CYP 酶蛋白稳定性的提高。,CYP3A4,约占全部药物代谢的50%;,非选择性诱导剂(利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平)等。,

14、咪唑类抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑),硬化、妊娠:酶合成减少,活性降低。,6 药物代谢相关CYP450,CYP2D6,约占全部药物代谢的30%;,咪唑类抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑),CYP3A 基因亚族占人体内P450酶总量的30%,是机体最重要的一种P450 酶系,约有50%的药物代谢由其催化反应,是药物之间发生相互作用的重要原因。,CYP3A4酶的作用底物众多,其中对剂量要求较严格的有:,CYP2C9 诱导剂:,CYP2C9,抑制剂:,胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、异烟肼等。,CYP2C9,诱导剂:,非选择性诱导剂(利福平、巴比妥、卡马西平)、乙醇(戒酒)等。,底物:普萘洛尔、瑞舒伐他

15、汀、华法林、奥美,/,泮托,/,兰索,/,埃索美拉唑、伏立康唑等。,抑制剂:伏立康唑、奥美拉唑、氟伏沙明等。,诱导剂:利福平、苯妥英钠等。,注:利福平与伏立康唑绝对禁止联用;,奥美拉唑与氯吡格雷合用疗效降低。,CYP1A2,(,13%,)参与二十多种药物的代谢,内源性激素的羟基化反应以及多种前致癌物(黄曲霉毒素、真菌毒素、亚硝胺)的体内活化,是药物毒理学的重要指标。,CYP1A2,活性差异较大,易受烟酒饮食影响。(烟、烤肉:酶数量增多,药代加快;肝,硬化、妊娠:酶合成减少,活性降低。),CYP1A2,底物:茶碱、咖啡因、华法林等。,CYP1A2,抑制剂:,抗抑郁药(氟伏沙明);,喹诺酮类抗生素(诺氟,/,环丙沙星);,非选择性抑制剂(西咪替丁)等。,CYP1A2,诱导剂,:,非选择性诱导剂(利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平)等。,CYP1B1,通常在肿瘤组织中表达,是癌症诊断的标志物。,CYP2E1,只在肝中表达,是肝脏的特异性功能酶,与肝毒性密切相关。,其他,CYP450,

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