第06章-芳酸类非甾体抗炎药物的分析.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上一内容,下一内容,回主目录,返回,基本要求,掌握：,本类药物的结构和性质；主要芳酸类药物的鉴别、检查和含量测定的原理与特点。,熟悉：,主要芳酸类非甾体抗炎药物杂质的结构、危害、检查方法与含量限度。,了解：,影响芳酸类非甾体抗炎药物稳定性的主要因素，体内样品与临床监测。,基本内容,一、典型药物的分类与性质,二、鉴别试验,三、特殊杂质检查,四、含量测定,五、体内药物分析,练习与思考,结构剖析,理化特征,鉴别试验,杂质检查,含量测定,练习与思考,2,、邻氨基苯甲酸类,苯甲酸（钠）,代表药物,甲芬那酸,3,、芳基苯丙酸类,布洛芬,代表药物,萘普生,酮洛芬,4,、其他芳酸类,代表药物,对乙酰氨基酚,返 回,游离羧基,阿司匹林,酯键,苯环,pKa=3.49,直接中和法,两步滴定法,H,水解后生成,水杨酸,杂质,水解后才发生三氯化铁反应,酚羟基,潜在芳伯氨基,苯环,对乙酰氨基酚,1,、性状,大多数是结晶性固体；,2,、溶解性,游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂,芳酸碱金属盐易溶于水,二、理化性质,3,、酸性,芳酸类药物分子中具有,COOH,，所以显弱酸性,（受取代基的影响）,药用芳酸,pKa,在,36,之间。,具有酸性，可以与碱成盐。,4,、紫外和红外特征吸收,返 回,2.95,3.49,4.26,第二节 鉴别试验,具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物,一、,FeCl,3,反应,紫堇色,1,、水杨酸反应,对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液即显蓝紫色。,2,、酚羟基反应,苯甲酸,的中性或碱性水溶液，与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的,赭色,沉淀。,二、缩合反应,酮洛芬,二硝基苯肼,橙色,三、重氮化,偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,（红色）,+CH,3,COONa,四、水解反应,五、紫外吸收光谱法,一般采用对比法：,样品吸收光谱特征与标准化合物的吸收光谱特征进行对照比较或与文献所载标准图谱核对。,（,1,）比较特征吸收数据,（,2,）比较不同吸收峰处的吸收度比值,（,3,）比较吸收曲线的一致性,A,max ,A,min ,max,min,sh,A,1,/A,2,六、红外吸收光谱法,七、色谱法,1,、,TLC,法：,二氟尼柳胶囊,2,、,HPLC,法：,阿司匹林片、泡腾片、肠溶片、肠溶胶囊,第三节 特殊杂质检查,典型芳酸类非甾体抗炎药物的有关物质信息表：,一、,阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查,（一）阿司匹林及双水杨酸酯的合成,（二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质的检查,1,、游离水杨酸,来源：,Ch.P.(2005),，检查方法,：取阿司匹林原料药,0.1g,，加乙醇,1ml,溶解后，,加冷水适量使成,50ml,，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液,取盐酸溶液（,9100,）,1ml,，加硫酸铁铵指示液,2ml,后，再加水适量使成,100ml 1ml,，摇匀；,30,秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸,0.1g,，加水溶解后加冰醋酸,1ml,，摇匀，再加水使成,1000ml,，摇匀，精密量取,1ml,，加乙醇,1ml,，水,48ml,，与上述新制的稀硫酸铁铵溶液,1ml,，摇匀）比较，不得更深。其限量为？,检查原理、方法,(,一）：,Ch.P.(2010),，检查方法,：,HPLC,检查原理、方法（二）：,色谱柱：,ODS,流动相：乙腈四氢呋喃冰醋酸水,（,20,：,5,：,5,：,70,）,检测波长：,303nm,定量方法：外标法,限量：,0.1%,限量规定,原料,0.1%,阿司匹林片,0.3%,阿司匹林肠溶片,1.5%,阿司匹林胶囊,(1.0%),阿司匹林泡腾片、栓,3.0%,HPLC,法,2,、有关物质,检查方法：,HPLC,色谱柱：,ODS,流动相：,A,（乙腈,-,四氢呋喃,-,冰醋酸,-,水（,20,：,5,：,5,：,70,）,B,（乙腈）,检测波长：,276nm,检测方法：,自身稀释对照法,结果：,A,各杂质（除水杨酸外）,A,对照主峰,三、双水杨酯中游离水杨酸的检查,检查原理：,游离水杨酸,Fe,3+,(Fe(NO,3,),3,),紫色配合物,A,530,结果：,A,供试,A,对照,（限度为,0.5%),四、萘普生中,6-,甲氧基,-2-,萘乙酮等有关物质的检查,（一）杂质来源,：,2-,萘甲醚,;:6-,甲氧基,-2-,萘乙酮；,:,萘普生,（二）有关物质检查,1,、色谱条件与系统适用性试验,2,、溶液制备与测定法,供试品溶液,对照品溶液,对照溶液,3,、结果,A6-,甲氧基,-2-,萘乙酮（样）,A6-,甲氧基,-2-,萘乙酮（对）,A,其它杂质（样）,2 A6-,甲氧基,-2-,萘乙酮（对）,A,总杂质（样）,A,萘普生（对）,五、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查,（一）杂质来源,（二）有关物质检查（,HPLC,法）,1,、对氨基酚及有关物质,2,、对氯苯乙酰胺,反应摩尔比,1,：,1,原理,产物为强碱弱酸盐,宜选酚酞为指示剂,+NaOH,溶解阿司匹林,防止酯键水解,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,（一）直接滴定法,（）,优点：简便、快速,缺点：,酯键水解干扰,酸性杂质干扰,（如水杨酸）,讨论：,（,2,）适用范围：,用于,合格,原料药,的含量测定,方法,:,取本品,0.4g,精密称定,加中性乙醇,(,对酚酞指示液显中性,)20ml,溶解后,加酚酞指示液,3,滴,用氢氧化钠滴定液,(0.1mol/L),滴定,.,每,1ml,的氢氧化钠滴定液,(0.1mol/L),相当于,18.02mg,的,C,9,H,8,O,4,。,2NaOH,（过量）,H,2,SO,4,Na,2,SO,4,2H,2,O,剩余滴定：,水解：,2NaOH,（总）,H,2,SO,4,Na,2,SO,4,2H,2,O,空白试验,主试验,（二）水解后剩余滴定法,（,1,）反应摩尔比为,12,（,2,）优点：消除了酯键水解的干扰（,3,）缺点：,酸性杂质干扰尚存在,讨论：,取阿司匹林原料药,1.5078g,，加入氢氧化钠滴定液（,0.5mol/L,）,50.0ml,，混合，缓缓煮沸,10min,，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（,0.25mol/L,，,F,0.996,）滴定剩余的氢氧化钠，消耗,15.70ml,，空白试验消耗,49.70ml,。,(1),计算滴定度。,M,C9H8O4,180.16g/mol,。,（,2,）计算含量。,（三）,两步滴定法,适用于阿司匹林片剂、阿司匹林肠溶片的测定,片剂稳定剂,:,酒石酸或枸橼酸,分解产物,:,水杨酸和醋酸,第一步,:,中和,第二步,:,水解和测定,第一步 中和,酒石酸,枸橼酸,水杨酸,醋酸,+,NaOH,酒石酸钠,枸橼酸钠,水杨酸钠,醋酸钠,不用于含量计算,第二步 水解后剩余滴定,反应摩尔比为,11,+NaOH,定量过量,主试验,2NaOH,（总）,H,2,SO,4,Na,2,SO,4,2H,2,O,空白试验,（,1,）消除了酸性杂质的干扰，,（,2,）消除了酯键水解的干扰,优点：,片剂含量测定结果的计算：,取标示量为,0.3g/,片的阿司匹林片,10,片，质量为,3.5469g,，研细，精密称取其片粉,0.3592g,，用,20ml,中性乙醇溶解，加酚酞指示液,3,滴，滴加氢氧化钠液至使溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠溶液（,0.1mol/L,）,40ml,，至水浴上加热,15min,，迅速冷至室温，用硫酸液（,0.0539mol/L,）滴定至终点，消耗,19.02ml,，空白消耗该溶液,34.87ml,。,（,1,）计算滴定度。,(M,阿司匹林,180.16g/mol),（,2,）求阿司匹林片的含量。,二、柱分配色谱,-,紫外分光光度法,USP32,NF27,测定阿司匹林胶囊的含量。经柱色谱分离后，可同时定量测定阿司匹林和水杨酸。,280nm,波长处测定吸收度，外标法计含量算,阿司匹林栓,Ch.P,（,2010,）,外标法定量,三、,HPLC,法,色谱条件：,固定相：,ODS,流动相：,乙腈,-,四氢呋喃,-,冰醋酸水（,20:5:5:70,）,检测波长：,276nm,取本品,5,粒，精密称定，置小烧杯中，在,40,50,水浴上微温熔融，在不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量（约相当于阿司匹林,0.1g,），置,50ml,量瓶,中，加,1%,冰醋酸的甲醇溶液适量，在,40,50,水浴中充分振摇使阿司匹林溶解，放冷，用,1%,冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，置冰浴中冷却,1h,，取出，迅速滤过，取续滤液作为供试品贮备液。精密量取供试品贮备液,5ml,，置,100ml,量瓶中，用,1%,冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取,10l,，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿司匹林对照品，精密称定，加,1%,冰醋酸的甲醇溶液振摇使溶解并定量稀释制成每,1ml,中约含,0.1mg,的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。,1.,乙酰水杨酸及其制剂中的游离水杨酸是如何引入的？简述检查方法的原理及其限量。,2.,酸碱滴定法测定阿司匹林的含量，加中性乙醇的作用是什么,?,3.,用水解后剩余滴定法测定阿司匹林含量时要进行同样条件下的空白试验，为什么？,4.,对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是什么？试述检查这种杂质的方法的原理？,5.,阿司匹林含量测定通常采用哪几种方法？,设计水杨酸钠的含量测定方法,设计阿司匹林片的含量测定方法,1,、,阿司匹林,含量测定中避免水杨酸干扰的中和滴定法是,A,直接滴定法,B,氧化中和法,C,双相滴定法,D,两步滴定法,2,、三氯化铁与水杨酸类药物显色反应最适宜酸度是,A,强酸性,B,弱酸性,C,中性,D,弱碱性,E,强碱性,3,、水杨酸,类,药物鉴别反应,A,三氯化铁试剂呈紫色,-,紫堇色,B,重氮化偶合反应呈橙红色,C,碳酸钠试液煮沸加酸酸化成白色沉淀,D A+C,两项反应,E A+B+C,三项反应,4,、芳酸类的,红,外光谱是重要的鉴别方法。水杨酸的结构为苯环，羧基和邻位羟基，红外光谱的主要特征峰，是,A 3300-2300cm,-1,；,1600cm,-1,；,890cm,-1,；,775cm,-1,B 3300-2300cm,-1,；,1600cm,-1,；,775cm,-1,C 3300-2300cm,-1,；,1600cm,-1,；,890cm,-1,D 3300-2300cm,-1,；,1600cm,-1,；,1610,，,1570,，,1480,，,1440cm,-1,E 3300-2300cm,-1,；,1600cm,-1,；,1610,，,1570,，,1480,，,1440cm,-1,；,775cm,-1,5,、在酸碱滴定法测定阿司匹林含量时所用中性乙醇是指,A pH=7,的乙醇,B 100%,的乙醇,C,对酚酞指示液显中性的乙醇,D,对甲基橙指示液显中性的乙醇,E,对酚红指示液显中性的乙醇,、,Ch.P(2005),规,定阿司匹林片和阿司匹林肠溶片控制水杨酸限量的方法为：,A,比色法,B HPLC,法,C TLC,法,D HPGC,法,E IR,法,、,Ch.P(2005),规,定,阿司匹林栓控制水杨酸限量的方法为：,A,比色法,B HPLC,法,C TLC,法,D HPGC,法,E IR,法,.,芳酸类药,物,绝大多数是指（）,A.,分子中有羧基的药物,B.,分子有苯环的药物,C.A,B,D.,具有酸性的药物,E.A,B,且,A,与,B,直接相连的药物,.,下,列,药物的酸性强弱顺序正确的是（）,A.,水杨酸苯甲酸阿司匹林,B.,水杨酸阿司匹林苯甲酸,C.,阿司匹林水杨酸苯甲酸,D.,苯甲酸阿司匹林水杨酸,E.,苯甲酸水杨酸阿司匹林,1,.,对,氨,基水杨酸钠中检查的特殊杂质是（）,A.,水杨酸,B.,间氨基酚,C.,水杨酸,D.,苯甲酸,E.,苯酚,11.,两,步滴定法测定阿司匹林片是因为（）,A.,片剂中有其他酸性物质,B.,片剂中有其他碱性物质,C.,需用碱定量水解,D.,阿司匹林具有酸碱两性,E.,使滴定终点明显,12.,某,药物与碳酸钠试液加热水解，放冷，加稀硫酸酸化后，析出白色沉淀并有醋酸臭气产生，则该药物是（）,A.,阿司匹林,B.,盐酸普鲁卡因,C.,对氨基水杨酸钠,D.,醋酸,E.,盐酸利多卡因,13.,鉴别,水,杨酸及其盐类，最常用的试液是（）,A.,碘化钾,B.,碘化汞钾,C.,三氯化铁,E.,硫酸亚铁,F.,亚铁氰化钾,14.,用双相滴,定,法测定苯甲酸钠的含量，下列叙述不正确的是（）,A.,在乙醚中可增大滴定的突跃,B.,在滴定过程中产生的苯甲酸不溶于水,C.,以甲基橙为指示剂,D.,终点时水相显橙红色,E.,析出的苯甲酸在水中酸性较强时影响滴定终点,15.,对,于,两步滴定法下列叙述不正确的是（）,A.,适用于片剂的测定,B.,以消耗总的氢氧化钠滴定液的体积计算含量,C.,不受水杨酸等杂质的影响,D.,以水解时消耗氢氧化钠滴定液的体积计算含量,E.,以酚酞做指示剂,16.,用两步滴,定,法滴定阿司匹林片的含量，是因为（）,A.,方法简便，结果准确,B.,片剂中有淀粉影响测定,C.,阿司匹林片易水解,D.,是片剂就要用两步滴定法,E.,片剂中有枸橼酸、酒石酸等稳定剂影响测定,17.,水,杨酸的酸性比苯甲酸的酸性强是因为（）,A.,水杨酸邻位有羟基,B.,水杨酸有两个羧基,C.,水杨酸分子间有羟基,D.,水杨酸对位上有羟基,E.,水杨酸间位上有羟基,18.,氯,贝丁酯成品中药典规定检查的特殊杂质为（）,A.,对氯酚,B.,间氯酚,C.,邻氯酚,D.,间苯酚,E.,对苯酚,19.,对氨基,水,杨酸钠中应对哪个特殊杂质进行限量检查（）,A.,对氯酚,B.,间氯酚,C.,邻氯酚,D.,间氨基酚,E.,对苯酚,20.,取阿,司,匹林,1.5040g,，准确加入氢氧化钠滴定液（,0.5mol/L)50.0ml,，水浴上煮沸,15min,，放冷后以酚酞为指示剂，用硫酸滴定液（,0.25mol/L,，,F,1.004),滴定，并将滴定结果用空白试验校正，每,1ml,氢氧化钠滴定液（,0.5mol/L),相当于,45.04mg,阿司匹林。样品消耗硫酸滴定液（,0.25mol/L)17.05ml,空白消耗,49.95ml,，本品含量为,(),。,A.49.46%B.51.15%C.95.7%D.100.3%,E.98.9%,21.,用,柱,色谱层析,-,紫外分光光度法检查阿司匹林中水杨酸等杂质时，采用含有三氯化铁,-,尿素试液的硅藻土为固定相，用氯仿洗脱时,(),A.,水杨酸被洗脱,B.,阿司匹林被洗脱,C.,其中杂质被洗脱,D.,尿素被洗脱,E.,三氯化铁被洗脱,22.,柱分,配,层析,-,紫外分光光度法测定阿司匹林含量时，以加有碳酸氢钠的硅藻土为固定相，用三氯甲烷洗脱的是,(),A.,阿司匹林,B.,水杨酸,C.,中性或碱性杂质,D.,水杨酸和阿司匹林,E.,酸性杂质,氯贝丁酯含量测定：取本品,2g,，精密称定（,2.0631g,），加中性乙醇,10ml,与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（,0.1mol/L,）至显粉红色（,0.25ml,），再精密加氢氧化钠液（,0.5mol/L,）,20ml,，加热回流,1h,至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（,0.5mol/L,，,F=0.995,）滴定（消耗,3.36ml,），将滴定结果用空白试验校正（消耗,20.34ml,）。每,1ml,氢氧化钠滴定液（,0.5mol/L,）相当于,121.4mg,氯贝丁酯。问：,（,1,）为什么采用两步滴定法？,（,2,）,1,分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠？,（,3,）中性乙醇对什么显中性？怎样制备？为什么要采用中性乙醇作为溶剂？,（,4,）试计算百分含量。,鉴别题,56,用化学方法区别乙酰水杨酸、对氨基水杨酸、苯甲酸。,57,用化学方法区别水杨酸、苯甲酸和氯贝丁酯。,