第一章------有机合成设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,有机合成设计(The Design of Organic Syntheses)是研究如何设计、选择与最后确定有机化合物的合成路线。它是化学工作者为待合成的有机物目标化合物所拟定的合成方案。有机合成设计总是先于有机合成的具体实践，因而，它对有机合成的成败具有决定性的意义。,当前，有机合成设计已成为一门专门的设计艺术，并已成为十分活跃的研究领域。国外已相继出现这类专著，如N.Anand等著的Art in Organic Synthesis等。,一、概 述,一种有机化合物往往可由相同(或不同)的原料经由多种反应途径(即合成路线)得到。耍想从殊途同归的一系列合成路线中确定出最为,适宜的合成路线,，则需要综合地、科学地考察设计出的各种合成路线的利弊。,一般说来，一个适宜的合成路线应符合如下的原则：,(1)收率高,(2)合成路线短,例如：颠茄酮的合成有下面两条路线,。,1.Rwillslater的合成路线,(3)原料、试剂易得，毒性尽可能小，所用溶剂应易于回收重复使用。,(4)操作简便，如室温(或略高于室温)，常压(或略高于常压)等，对反应设备无特殊要求。,(5)能源消耗低。,(6)三废治理与综合利用。,二、切断法与反向合成法,1.反向合成法,（又称为逆合成法,Retro Synthesis approach)即从需要合成的目标分子（Target Molecule,简称,TM,)出发,按照有机反应原理与一定的逻辑推导的原则，推导出目标分子的前体，再逆推出前体的前体，直至起始原料。这种方法称为逆合成法。可以简单的表示为：,目标分子 中间体 起始原料,表示在逆推导的过程中所使用的符号。表示可由后者得到。,（一）几个基本概念,合成过程中所使用的符号，表示可以转化为什么产物。,对目标分子或中间体进行切割，或叫折开，常用符号“”表示。,2.切断（分割）,(disconnection),通常是由折开而得到的中间体或碎片。由合成子找出相对应的实际分子（中间体、试剂或反应物分子）称为合成等价物或合成等效剂。例如：,3.合成子（Synthon),在逆合成分析的过程中，有时需要将目标分子中的官能 团,转变成其它的官能 团，以便进一步的逆合成操作，这样的转,变称谓官能 团互换。例如：,4.官能团转换FGI,（Function group inter-conversions),1.增长碳链的反应,（二）合成设计中几个彼此相关的因素,1)伯卤代烷与氰化物的反应：,2)醛、酮与HCN的加成反应,3）格氏试剂与环氧乙烷、CO,2,、醛、酮的反应。,4）醛、酮与炔负离子的加成反应,5）烯醇负离子的烃化反应,6）羟醛缩合反应,7）“三乙”，“丙二酸二乙酯”与RX的反应,8）炔钠、铜锂试剂的反应,9）Wittig反应,1）烯烃的臭氧化,2）卤仿反应,3）羟基酸的分解脱羧反应,2.减短碳链的方法,4）Hofmann 降级反应,3.利用重排反应改变碳骨架,4.成环反应,1）卡宾的加成反应,2）狄-阿反应,3）二羰基化合物的烃化反应,4）Dieckmann缩合反应,5）Michael缩合反应,6）丙二酸二乙酯,1)通过苯环上的亲电取代反应和定位规则引入官能团。,2)利用烯丙位氢CH,2,=CHCH,2,-H，叔氢R,3,C-H和苄位氢 易于取代转变为卤化物，然后将氯或溴原子再转化为其它官能团。,不必要的官能团采用以下方法除去：,5.官能团的引入,6.官能团的除去,7.官能团的相互转化,选择官能团保护基团的要求:,1)易于与被保护基团反应。,2)保护基团必须以受得住保护阶段的各种反应条件。,3)保护基团易于除去。,常见的官能团的保护及保护基的除去方法：,8.官能团的保护,1)顺、反式产物的合成方法,9.立体构型的要求,10.不对称合成（手征性合成）,有些目标分子是由碎片制成了它的前身，其前身又经历了官能团的变化才成为目标分子。因此，在回推时，应先将目标分子变回到其前身，然后再进行分子的拆开，这个前身就是要推导的那个适当阶段。例如：,（三）分子拆开的一般方法,1.,要在回推的适当阶段将分子拆开,合成,1)试设计1,3-丁二醇的合成路线。,分析,2)试设计螺2,4-6-癸酮的合成路线,分析,合成,例如：试设计二甲基环已基甲醇的合成路线,(1),2.,尝试在不同的部位拆开,分析,合成,3.,涉及官能团时，则在官能团附近切断，若有碳-杂键时一般在碳-杂键处切断。,分析,显然，b路线不行，因为硝基苯很难发生付-克反应，a路线,合理些，按a路线还可以往下拆：,例如：设计 的合成路线。,例如：设计麝香,的合成路线。,分析：,合成：,例如：设计,的合成路线。,b路线较合适，只用一种原料。,分析,例如：试设计化合物,的合成路线。,分析,合成（略）,对于比较复杂的大分子，广开思路，探求多种拆法。有时不太复杂的分子，直接拆开很困难，或者是复杂分子拆开几步以后再往下拆也很困难，好像到了“山穷水尽疑无路”的地步。如果在某一部位加上一个适当的官能团，则会“柳暗花明又一村”，可以顺利往下拆。,4.,加入官能团帮助拆开,例如1.设计用C4以下的有机物为原料合成,分析与,合成,：,（略）,例如2.设计以苯和C4以下的有机物为原料合成,分析:,合成,三、1,1-二官能团化合物,例如1：香料绿叶丁香素,C,6,H,5,CH,2,CH(OCH,3,),2,的合成路线。,分析,：,例如2：试分析化合物,的合成路线。,分析：,例如3：试分析丝氨基酸酸HOCH,2,CH(NH,2,)COOH的合成路线,分析,合成,（略）,1.以乙醛为原料合成,（北师大2001年）,2.由异丁醇为原料合成,（中科院硕士生入学考试题）,思考题,四、1,2-二官能团化合物,醇类化合物,例1：分析CH,3,CH=CHCH,2,-O-CH,2,CH(OH)CH,3,的合,成路线,合成：,例2：设计麻醉药 丙卡因的合成路线,分析,合成,（略）,例3：设计化合物 的合成路线。,合成（略）,分析（略）,2.羰基化合物,例：设计,的合成路线,分析,合成,（略）,例：设计除草剂2,4-D的合成路线,分析,合成（略）,例：设计化合物的合成路线,分析,合成（略）,例：设计化合物的合成路线,分析,合成,五、1,3二官能团化合物,通常合成1,3二羰基化合物的方法有Claisen缩合反应，,醛酮缩合反应，Claisen-Schimidl反应,Knoevenagel反应,Parkin反应,Diackmann反应等,.1,3二羰基化合物,1,3二羰基化合物的表达式及拆分方法如下式：,例：设计化合物的合成路线,合成,分析,例2：设计化合物 的合成路线。,分析：,a,b两条路线都可以，但b中的丙酸乙酯在强碱作用下也容易进行自身缩合，故路线 a更好。,例3：设计化合物 的合成路线,分析,合成（略）,分析,合成（略）,例4：设计化合物 的合成路线。,分析：,例5：设计化合物 的合成路线。,合成（略）,例6：设计庚二酸的合成路线。,分析：,合成：,例7：设计2-苯基色酮的合成路线。,分析：,合成：,羟基羰基化合物可以由醛-醛,醛-酮,酮-酮,Reformatsky,反应得到。其拆分方法可用下式表示：,例1：设计化合物 的合成路线。,羟基羰基化合物,分析：,合成（略）,例2：设计化合物 的合成路线。,分析：,合成：,例3：设计化合物 的合成路线。,分析：,合成：,分析：,例4：设计化合物 的合成路线。,合成（略）,例5：设计化合物 的合成路线。,分析,合成（略）,另外，含有强的吸电子基如-NO2,-CN,-COOH,-COOR及卤,原子，不饱和键等也有致活作用，也能发生这种类型的反应,，内容很丰富，在有机合成中也非常重要。,不饱和羰基化合物通常采用下面的切断方法即利用缩合反应的原理拆分：,不饱和羰基化合物,由,羟基羰基化合物脱水也很容易得到,不饱和羰基,化合物。,例1：设计 合成路线,分析：,合成（略）,例2：设计镇静剂奥森米特 的合成路线。,分析,合成（略）,例3：设计化合物 的合成路线。,分析,合成,例4：设计化合物 的合成路线。,分析,合成（略）,例5：设计化合物 的合成路线。,分析,合成,1.由 合成,（可加必要的有机或无机,试剂，中科院招研题）,思考题,六、1,4-二官能 团化合物,1,4-二官能团化合物通常可以用下面方法来拆分：,通常H或-COOH或潜在的-COOH与 结合成为相应的试剂：,等，,与卤原子结合,，,例1:设计化合物 的合成路线。,分析,合成（略）,例2：设计化合物 的合成路线。,分析,合成,此外，硝基烃与烯酮的Micheal加成反应也可以用于1,4-二酮的合成：,合成,分析,例3：设计化合物 的合成路线。,分析,合成,例4：设计化合物 的合成路线。,七、1,5-二官能团化合物,1,5-二官能团化合物中最重要的是1,5-二羰基化合物。而合成1,5-二羰基化合物最重要的方法是Michael 加成反应，因此，常将1,5-二羰基化合物拆分为一个,，,不饱和的共轭体系与一个较为稳定的烯醇负离子（碳负离子）。,X=吸电子基如：RCO-，EtOOC-,NC-,例1：设计化合物 的合成路线。,分析,合成,例2：设计化合物 的合成路线。,分析：此反应先将狄克曼缩合反应将1,3-二羰基切断，再利,用分子的对称性及Michael加成，进行1,5-二羰基切断。,合成：（略）,例3：设计化合物 的合成路线。,分析,合成（略）,例4：设计化合物 的合成路线。,分析,合成（略）,八、1,6-二官能团化合物,1，6-二官能 团化合物常常由环已烯或其衍生物合成：,其中R，R可以是H，或烃基或其它复杂的碳链基团，其键断裂的方法，除了臭氧化、锌还原外，还有：,1.臭氧化然后还原处理。,2.臭氧化后继续氧化处理。,3.氧化成邻二醇及邻二醇的开裂,4.羟基化与二醇断裂相结合,合成,例1.设计化合物 的合成路线,分析,例2.设计化合物 的合成路线。,分析,合成,分析,合成（略）,例3.设计化合物 的合成路线。,例4：设计化合物的 合成路线。,合成,九、综合性战略应用,1.记住拆分方法的基本原则，特别是其中符合合理的反应原理、最大简化、合成容易实现等几条原则。,2.考虑是否要进行官能 团转换（FGI),可尽量将所有官能团转换为含氧官能团（如OH、C=O、COOH、COOR等），以突出羰基在合成中的重要地位。,3.分析各种可能的拆分，找出一个最好的合成方法。,4.必要时，通过添加额外的官能团(FGA)或致活基（活化），或通过重接，以寻求一个理想的合成路线。下面以几个综合实例予以说明。,例1.设计化合物 的合成路线。,分析,合成,合成（略）,THE END,分析,例2.设计化合物 的合成路线。,