复方丹参滴丸质量控制体系和安全性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,现代中药,复方丹参滴丸,国家基本药物,国家基本医疗保险药物,全国中医医院急诊必备中成药,国家中药保护品种,国内上市销售,第一个获得美国,FDA,IND,(56956),国内销售额突破,10,亿元人民币,第二次获得美国,FDA,IND,(70359),美国,FDA,期临床试验完成,美国,FDA,期临床试验启动,复方丹参滴丸发展历程,1994,1998,2003,2006,2010,2012,1998,对药品的基本要求,质量可控,安全,有效,多靶点药理作用,扩张冠脉血管，抑制血管痉挛，改善冠脉血流；,降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞；,抗氧化，抗炎，保护血管内皮细胞损伤，抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生；,抑制血小板聚集，抗凝、促进纤溶，防止血栓形成；,改善微血管循环,冠心病、心绞痛,糖尿病血管病变,复方丹参滴丸临床适应症,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛,Meta,分析,【,研究机构,】,：,广东省中医院,【,研 究 者,】,：,张敏州，王磊，陈伯钧，聂广宁,【,发表刊物,】,：,中西医结合心脑血管病杂志,2004,年,6,月第,2,卷第,6,期,1991-2003,年间发表的,22,篇文献，,2613,例病人，均为随机对照试验，其中治疗例数,1178,例，,l5,篇,RCFs,对不良反应进行了观察和具体说明。,结论为复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，少数病例,(,累计,5,例，,0.4%),有轻微胃肠道反应，无需治疗，均可耐受。,复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛,Meta,分析,【,研究机构,】,：,皖南医学院弋矶山医院 安徽省药物临床评价中心,【,研 究 者,】,：,江思艳，童九翠，孙瑞元，谢海棠,【,发表刊物,】,：,实用药物与临床,2007,年第,10,卷第,6,期,2002-2007,年间发表的,34,篇文献，,3517,例病人，均为随机对照试验，其中治疗例数,1915,例，,34,篇文献中只有,17,篇对不良反应进行了观察和具体说明；,复方丹参滴丸组只有几例轻微胃肠道反应，无需治疗，与对照组相比复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，均可耐受。,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价,【,研究机构,】,：,四川大学华西医院,【,研 究 者,】,：,王 蕾 熊泽宇 王 刚 李廷谦,【,发表刊物,】,：,中国中西医结合杂志,2004,年,6,月第,24,卷第,6,期,【,基金项目,】,：,国际循证医学中心注册项目,(SR0202),1996-2002,年间发表的,17,篇文献，,2152,例病人，均为随机对照试验，纳入的文献仅,4,篇未报道是否存在不良反应，其余均有描述。,13,个研究中复方丹参滴丸组共,901,例有,19,例出现不良反应，发生率为,2.1,，主要表现为胃部不适，均可自行缓解，无病例退出或中止试验；,消心痛组,802,例中有,238,例出现不同程度的不良反应，发生率为,29.7,，主要表现为面红、头晕头胀痛等不适，多数能耐受，有,1,个试验报道有,5,例患者因不能耐受而退出。,2,型糖尿病大血管并发症干预措施与控制模式研究,北京医院,北京大学第一医院,北京协和医院,大连医科大学第一附属医院,大连医科大学第二附属医院,复旦大学中山医院,解放军第二军医大学长海医院,解放军第三军医大学西南医院,山东大学齐鲁医院,西安交通大学第二附属医院,浙江大学第一附属医院,中南大学湘雅二医院,中山大学孙逸仙纪念医院,国家,“,十五,”,攻关项目（课题编号,2001BA702B01,）卫生部北京医院,复方丹参滴丸对初诊,2,型糖尿病患者动脉内中膜厚度的影响,目的：探讨复方丹参滴丸对初诊,2,型糖尿病患者动脉内中膜（,IMT,）厚度的影响。,方法：,599,例病程,1,年以内的,2,型糖尿病患者在强化降糖、降压、降脂的基础上，随机分为复方丹参滴丸治疗组（,296,例）和对照组（,303,例），比较干预,2,年后颈动脉、股动脉、髂动脉,IMT,的变化及其与血糖、血脂的相关性。,国家,“,十五,”,攻关项目（课题编号,2001BA702B01,）卫生部北京医院,12,治疗前后动脉,IMT,比较,mm,与对照组组治疗后比较，,P0.05,国家十五科技攻关课题项目,13,初步结论,颈动脉,IMT,能间接反映全身大血管情况,预示心脑血管疾病的发生；,治疗组颈动脉,IMT,增厚较对照组有明显减慢趋势,(,P,0.05),提示复方丹参滴丸可能对初诊,2,型糖尿病病人的早期动脉粥样硬化有一定的保护作用。,复方丹参滴丸急性毒性研究,给小鼠口服相当于,700,倍人临床最大剂量（,16.8g/kg,）的复方丹参滴丸或皮下注射,350,倍人用临床最大剂量（,8.4g/kg,）的复方丹参滴丸，观察,7,天无异常；,复方丹参滴丸的口服,LD50,大于,16.8g/kg,，皮下注射,LD50,大于,8.4g/kg,。,复方丹参滴丸长期毒性研究,3,个月,复方丹参滴丸,1g,生药,/kg,、,2g,生药,/kg,、,4g,生药,/kg,三种剂量范围下,(,相当于临床剂量,42,倍、,83,倍、,166,倍,),给药,3,个月对大白鼠的一般状态、血液系统、肝肾功能及器官组织未见明显的毒副作用，证明复方丹参滴丸安全无毒，可以长期服用。,复方丹参滴丸长期毒性研究,6,个月,大鼠按,1,、,2,和,4g,生药,/kg,天的剂量灌胃给予复方丹参滴丸，连续给药,6,个月,停药恢复,34,天,没有出现明显的临床毒副反应；,复方丹参滴丸三个剂量均无毒性，,4g,生药,/kg,剂量是安全剂量，该剂量相当于临床剂量的,166,倍。,复方丹参滴丸致癌安全性研究,复方丹参滴丸对大鼠肝,P450,酶系，主要药物代谢亚型（,CYP2E1,、,3A4,）和主要致癌物代谢亚型（,CYP1A2,）无诱导效应；,复方丹参滴丸本身没有遗传毒性，对,2-AAF,的致突变作用也没有促进效应；,复方丹参滴丸无助致癌作用，对其他药物代谢无明显影响。,冰片为常用中药，使用超过,1000,多年的历史,1995,年德国药申局将冰片列入到了德国常用植物药范围，明确规定用于食欲不振、消化不良、胃肠痉挛性疼痛及胃肠胀气,比利时法律规定香樟都按食品在市场上销售，作为民间传统药的植物制品使用,如芬兰出售冰片制剂作为,OTC,药治疗冠心病心绞痛,中国国内大约有,60,余种中成药含有冰片,冰片概况,冰片口服给药，经肠粘膜吸收迅速，给药,5,分钟后即可透过血脑屏障，肾脏排泄迅速；,单次静脉给药，分布半衰期为,2.8,分钟，进入人体后很快分布到器官和组织；,消除半衰期为,5.3,小时，,24,小时后在肝、肾中的蓄积量仅占总检测量的,12%,和,9.6%,，肝肾蓄积中毒的可能性很小。,冰片药代动力学研究,复方丹参滴丸中冰片含量：,1mg/,丸，,30mg/,日,药典规定冰片常规用量：,150,300mg/,日,国内市场上含冰片中成药冰片量对比,结语：复方丹参滴丸中冰片含量显著低于常规用法，在该方中起引经上行作用，常规服用无蓄积、无毒,性,冰片相关研究,品名,含量,/,每片或每丸,每日量中冰片含量,安宫牛黄丸,80mg,160mg-240mg,苏合香丸,100mg,200mg-300mg,复方丹参片,8mg,72mg,复方丹参滴丸,1mg,30mg,科学严格规范的全程质量控制体系，确保产品安全,制剂技术优势,严格的质量控制标准,严格的质量控制流程,国家药监部门质量监测结果,100%,合格率,复方丹参滴丸制剂技术优势,有效成分纯度高,。,复方丹参滴丸所含,有效成分通过精制提取，保证了药品的高效性；,分散均匀、,溶出速度快、起效迅速。,可直接经粘膜快速吸收入血，无肝脏首过效应，大大提高生物利用度，无胃粘膜刺激，,克服了复方丹参片经口服时起效速度慢、药效低、对胃粘膜刺激引发的胃部不适等弊病。,在天士力的企业内控质量标准中，,有效成分的含量、溶散时限、装量差异,3,项质控指标高于药典标准，保证了产品的高效、速效与质量的均一稳定性。,并增加了,指纹图谱相似度、有害物质的残留、装量差异,等,6,项质控标准，保证了产品的安全性和质量的均一稳定性。,严格的企业内控质量标准,严格的企业内控质量标准,高于国标,药典标准,企业内控标准,丹参素,0.10,毫克,/,丸,0.11,0.25,毫克，实际,0.16,毫克,/,丸,三七皂苷,无定量标准,0.01,毫克,/,丸,溶散时限,60,分钟,10,分钟之内，实际,5,6,分钟,重量差异,15%,10%,，实际,7%,卫生指标：细菌数与霉菌数,细菌数,1000,个,/g,，,霉菌及酵母菌数,100,个,/g,实际,10,个,/g,，从未检出致病菌,增加,6,项企业内控指标,丹参指纹图谱相似度：不小于,90%,三七指纹图谱相似度：不小于,90%,重金属（铅（,Pb),；镉,(Cd),；汞,(Hg),；砷（,As,）；铜（,Cu),）,农药残留量（六六六、,DDT,、五氯硝基苯）,黄曲霉素总量（,G1+G2+B1+B2),、黄曲霉素,B1,装量差异,通过全过程、多元化指纹图谱技术,保证药品质量,符合有效成分提取的管理规范,GEP,符合,GAP,规范的药材种植,GAP,GMP,符合,GMP,规范的制剂生产,质量控制流程,复方丹参滴丸中丹参活性有效成分指纹图谱相似度控制在,0.96,以上。其中丹参素含量稳定在,0.16,0.18mg/,丸范围。,峰,1,峰,2,峰,3,峰,4,峰,6,峰,7,峰,8,峰,5,0,5,10,15,20,25,30,35,mAU,0,100,200,300,400,500,VWD1 A,Wavelength=280 nm(D:LISHUJU040220DS0114G.D),6.086,9.978,16.867,17.798,20.322,23.709,27.559,30.879,峰,1,丹参素,峰,3,异紫草酸,峰,5,丹酚酸,D,峰,7,丹酚酸,B,峰,2,原儿茶醛,峰,4,异紫草酸,B,峰,6,迷迭香酸,峰,8,丹酚酸,A,复方丹参滴丸,HPLC,多元指纹图谱,丹参化学组成部分,采用两张指纹图谱来分别表征复方丹参滴丸中的丹参化学组分，实现从药材、,中间体到制剂（,GAP-GEP-GMP,）的全过程质量控制方法，进一步提升了复方丹参滴丸,的全程质量控制体系。,国家药监部门对复方丹参滴丸质量监测结果,合格率,100%,复方丹参滴丸自上市以来产品送检达到,100%,合格率。从,2003,年至今国家药监部门对复方丹参滴丸共检验,29,次（其中委托检验,17,次、抽验,12,次），检验结果全部合格。,谢 谢！,