第05章：免疫分子.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫细胞膜分子,白细胞分化抗原,黏附分子,膜内在蛋白的概念,膜内在蛋白,（integral membrane protein）,指作为细胞膜固有成分的蛋白质分子。通常与膜脂双层的疏水核心紧密连接，需使用去垢剂才能使其与细胞膜分离的蛋白质。,膜内在蛋白的类型,Singer,分类：,I型：一次跨膜蛋白，肽链N端位于细胞膜外,II型：一次跨膜蛋白，肽链C端位于细胞膜外,III型：多次（27次不等）跨膜蛋白,IV型：由多个亚单位组成跨膜通道的蛋白,V型：以GPI（糖基磷脂酰肌醇）连接于细胞膜上的蛋白,VI型：以GPI（糖基磷脂酰肌醇）连接于细胞膜的跨膜,蛋白,基本概念,白细胞分化抗原,（,Leukocyte differentiation antigen，LDA,）,指白细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段以及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。通常通过特异性抗体所鉴定，又称CD分子（CD抗原）。,分化群,(cluster of differentiation,CD),来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为CD。,CD功能分类,参与抗原摄取与提呈的,CD,分子,参与淋巴细胞识别与活化的,CD,分子,参与免疫效应的,CD,分子,参与抗原摄取与提呈的CD分子,种类：,CD1分子、免疫球蛋白Fc段受体、补体受体。,CD1分子的生物学功能：,提呈抗原,参与抗感染免疫,参与免疫自稳,参与肿瘤免疫,1.TCR-CD3复合体,*TCR现发现有4种，属IgSF；,*TCR（T细胞受体）是特异性识别抗原的分子基础；,*CD3表达于成熟T细胞表面，由,5种多肽链组成；,*CD3与TCR非共价结合形成复合体；,*在TCR-CD3复合物中，TCR识别MHC-抗原肽复合物，即双识别；,*CD3分子可稳定TCR结构，并传导活化信号至细胞内；,*常见的TCR-CD3复合体形式是TCR,/CD3,。,参与T细胞识别与活化的CD分子,CD3分子:、（zeta）和（eta）链,2CD4和CD8（T细胞第一信号共受体）,*胸腺细胞发育：双阴性,双阳性,单阳性,*均属细胞间粘附分子，分别是MHC-II和MHC-I类抗原的受体,*均可增强TCR/CD3与APC/靶细胞的亲和力，参与抗原提呈过程，并有助于活化信号的传递,*CD4分子是HIV的受体，与HIV感染有关,3.共刺激分子,CD28CD80/86（B7）(启动活化信号，正调节作用）,CD278(诱导性共刺激分子，ICOS)CD275(ICOSL),4.共抑制分子,CD152（CTLA-4）CD80/86（B7）(启动抑制信号，,负调节作用）,程序性死亡-1分子(PD-1)PD-L1、PD-L2,TCR,MHC分子,CD4,CD28,CD80/86（B7）,T细胞,APC,CTLA-4调控T细胞的活化,细胞活化的负调节分子,CD152（CTLA-4）,TCR,MHC分子,CD4,CD28,CD80/86（B7）,T细胞,APC,CD152,5.其他T细胞相关CD分子,CD45(白细胞共同抗原，LCA)相应配体,CD2（LFA-2，SRBCR）CD58（LFA-3）,二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生T细胞活化信号。,3CD2分子/CD58分子,*二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生T细胞活化信号,。,4CD28分子、CTLA-4,*均可与B7-1和B7-2结合；,*二者作用相反，反映了精细的免疫调节。,5CD40L,*与CD40结合，是参与B细胞应答的重要协同刺激分子。,参与B细胞识别与活化的CD分子,1.BCR-CD79a(Ig,),/CD79b(Ig,),复合物,*是B细胞特异性表面标志；,*BCR即SmIg,是B细胞识别抗原的受体；,*BCR与Ig,(CD79a)和/Ig,(CD79b)结合成复合体，后二者相当于TCR/CD3复合体中的CD3分子，参与抗原识别信号的传递,CD79a,CD79a,CD79b,CD79b,ITAM,CD19,CD81,CD21,Ag,C3d,BCR,B细胞抗原识别的共受体,2CD19/CD21/CD81,*CD19与CD21、CD81结合成复合物，参与促进B细胞激活；,*CD21即补体受体2或EBV受体，参与B细胞免疫记忆；,*CD81与CD19、CD21结合成复合物，参与BCR介导的信号转导。,3CD40与CD154（CD40L）,*CD40与CD40L结合，参与介导细胞间的相互作用，参与传导活化，是B细胞活化所必需的协同刺激分子,刺激T细胞分泌IL-4，诱导B细胞表达CD80/CD86;,CD40直接诱导CD80/CD86表达，参与B细胞激活,*CD40L参与CD4+T细胞应答的调节,APC活化需要CD40-CD40L的相互作用；,B细胞表面表达B7-1受阻，不能产生协同刺激信号,TCR,MHC分子,CD4,CD28,CD80（B7）,CD40,CD154（CD40L）,T细胞,B细胞,属于CD的免疫球蛋白Fc段受体,1CD64（Fc,RI）,*表达于单核/巨噬细胞及DC；为高亲和力Fc,R；介导ADCC和调理吞噬；,2CD32（Fc,RII）,*分布广泛；为低亲和力Fc,R；介导吞噬作用和氧化性爆发。,3CD16（Fc,RIII）,*低亲和力Fc,R，主要结合IgG1、IgG3；可介导ADCC和调理吞噬。,4CD89,*为中亲和力FcR；可介导ADCC和调理吞噬。,5Fc,RI,*是高亲和力IgR，分布于肥大细胞和嗜碱性粒细胞；介导I型超敏反应。,6CD23（Fc,RII）,*表达于Fc,R B细胞和单核细胞；是低亲和力Fc,R；参与IgE合成的调节。,细胞凋亡相关的CD分子,CD95（Fas）,*为肿瘤坏死因子受体超家族成员；可介导细胞凋亡。,CD178（FasL）,*为肿瘤坏死因子家族成员；可介导细胞凋亡。,CD分子与临床,CD,与,病毒感染,CD,与免疫相关疾病的发生,CD,与免疫诊断,CD,与免疫性疾病防治,第 二 节,黏附分子,黏附分子（AM）：,指介导细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的 一类分子,多为糖蛋白,分布于细胞表面或细胞外基质(,extracellular matrix,ECM,)中，以配体-受体形式发挥作用。,类型：,可溶性粘附分子,膜型粘附分子,粘附分子的共同特点,通过受体与配体间相互结合的形式发挥作用，可逆性、非高度特异性；,AM,几乎无多态性，同一种属不同个体的同类,AM,基本相同；,同一细胞表面可表达多种不同类型的,AM,；,AM,的作用往往通过多对受体和配体共同作用而完成；,同一,AM,分子在不同细胞表面可发挥不同作用，同一生物学作 用也可能由不同的,AM,所介导；,AM,在介导粘附作用的同时往往也启动信号传递。,粘附分子的种类,选择素家族,粘蛋白样家族,整合素家族,免疫球蛋白超家族,钙依赖性黏附素家族,（一）选择素家族(,selectin family,),概念,主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的粘附，包括L-、P-、E-选择素。,配体,配体是寡糖基团，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构的分子。,功能,介导白细胞与血管内皮细胞的局部粘附，主要在滚动(rolling)过程中起作用。,选择素分子家族成员,选择素,P,（,P-,selectin,，,CD62,）,血管内,皮细胞、血小板,选择素,E,（,E-,selectin,，,CD62,）,血管内,皮细胞,选择素,L,（,L-,selectin,，,CD62,）,白细胞,P-选择素 L-选择素 E-选择素,EGF样结构域,C型凝集素结构域,SCR,结合配体部位,配体：寡糖基团,选择素分子结构示意,（二）黏蛋白样家族(,mucin like family,),CD34,为,选择素,L,的配体,GlyCAM-1,为,选择素,L,的配体,PSGL-1,为,选择素,E,和,P,的配体,（三）整合素家族(,integrin,family,),结构,和,两条链，均由,和,亚单位通过非共价键连结,组成的异二聚体。,配体,主要为某些细胞基质成分；,功能,主要是介导细胞与ECM的粘附以及白细胞与血管内,皮细胞的粘附。,整合素超家族,（四）免疫球蛋白超家族,(immunoglobulin superfamily,IgSF),概念,具有与IgV或IgC区相似的折叠结构，且氨基酸组成有一定同源性的一组分子。,功能特点,参与细胞与细胞间的相互识别和相互作用,IgSF和IgSF间的相互识别：,CD2与LFA-3;CD4与MHC-II;CD8与MHC-I等；,IgSF和Integrin相互识别：,ICAM-1、2、3与LFA-1、VCAM-1与VLA-4间的相互识别。,组成,抗原特异性受体（TCR、BCR）,非抗原特异性受体及其配体（如CD2,LFA-3等）,MHC-I、MHC-II类抗原等,CD4,CD8,CD2,CD80/86,MHC II,MHC I,CD28,ICAM-1 ICAM-2 ICAM-3 VCAM-1 PECAM-1,CD54 CD102 CD50 CD106 CD31,整合素家族和免疫球蛋白超家族,免疫球蛋白超家族,（五）钙依赖粘附素家族（Cadherin）,类型,P-cadherin,分布在人胎盘和胚胎的某些上皮组织、发育阶段的其他组织,N-cadherin,分布于成人神经、肌肉组织,E-cadherin,分布于成人非神经上皮组织,功能,在生长发育过程中细胞的选择性聚集中发挥重要的作用；配体是自身配体。,P-cadherin N-cadherin E-cadherin,重复结构域,钙黏素分子结构示意,N-cadherin,P-cadherin,E-cadherin,N-cadherin,P-cadherin,E-cadherin,(六)其他黏附分子,CD36,CD44,CD45,名称 配体 名称 配体,CD9 CD59 CD2,CD22 CD63 ,CD23 CD21 CD105 TGF-,CD30 CD153 CD144 ,CD36 胶原等 CD146 ,CD42 凝血酶 CD154 CD40,CD44 透明质酸 CD164 ,CD45 CD165 ,(六)其他黏附分子,N-连接糖基化位点,O-连接糖基化位点,硫酸软骨素连接位点,CD44分子结构示意,(七)可溶性黏附分子,可溶性,L-,selectin,可溶性,P-,selectin,可溶性,E-,selectin,可溶性,ICAM-1,可溶性,VCAM-1,粘附分子的生物学作用,AM,的免疫学作用,AM,的其他生物学作用,1.参与免疫细胞的发育分化,MHC-I,、,MHC-II/CD4,、,CD8,CD2/LFA-3;LFA-1/ICAM-1,（一）粘附分子的免疫学作用,2.粘附分子参与免疫应答和免疫调节,(1)T细胞的激活与调节,LFA-1/ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3;CD2/LFA-3;CD44/FN;CD80/CD28;CD86/CTLA-4);,(2)B细胞的激活与调节,LFA-1/ICAM-1;CD2/LFA-3;CD40/CD40L。,(3)T细胞免疫效应及调节,CD8/MHC-I;CD4/MHC-II;,LFA-1/ICAM-1;LFA-2/LFA-3;CD95/CD95L;,(4)对APC功能的调节,ICAM-1增强APC的功能；,3.参与炎症反应,炎症中白细胞与血管内皮细胞的粘附,穿越血管内皮细胞,渗出,滚动：,L-/P-选择素-E选择素,激活和粘附,：CD11/CD18-ICAM,移行：,血小板内皮细胞粘附分子(PECAM-1)，在白细胞和血小板低表达，而在内皮细胞高表达,在移行中起重要作用。,白细胞粘附于血管壁（扫描电镜图）,中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程,毛细血管内皮细胞,侵入细菌,起始黏附,稳定黏附,渗出,EC,EC,炎症细胞的粘附与渗出,静息细胞,激活细胞,细胞表面分子介导细胞间粘附,4.参与淋巴细胞的再循环,*T细胞前体向胸腺的归巢(CD44);,*淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢；,*淋巴细胞向非淋巴组织的归巢；,*淋巴细胞,淋巴和非淋巴组织,淋巴管、,胸导管,血液,淋巴细胞再循环,淋巴细胞再循环,淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢,淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢,胸腺,外周血,脾脏,淋巴结,MALT,组织,骨髓,淋巴细胞“归巢”示意,5、参与细胞凋亡的调节,整合素与配体结合可阻抑,细胞,凋亡,整合素与配体结合可形成黏着斑复合物,黏附分子的其他生物学作用,生殖与胚胎发育,参与伤口愈合和血栓形成,影响生物活性物质产生,参与信号转导,粘附分子与临床,1.白细胞粘附缺陷病(LAD),*LAD-1(,2亚单位表达异常)；,*LAD-2(白细胞不表达SLeX、CD15和CLA)。,2.AIDS:,CD4/HIV;CD11a/CD18,3.移植排斥：,多种粘附分子参与,4.粘附分子参与肿瘤的浸润与转移,多种介导ECM的粘附分子(CMA)参与此过程,肿瘤细胞,从,原发瘤体分离,粘附移动,转移浸润,(1)选择素与肿瘤(SLeX;SLeA),(2)整合素与肿瘤：,识别多种细胞外基质,受体/配体的多样性识别多种细胞外基质,为细胞提供多种信号传导途径,肿瘤细胞粘附特性的改变,肿瘤细胞迁移能力改变,肿瘤的转移,(3)IgSF与肿瘤：,sICAM-1与多种肿瘤；VLA-4与黑色素瘤,*在细胞形态分化、发育及迁移过程中具有重要作用,(4)钙依赖粘附素与肿瘤,*E钙粘蛋白的表达与癌细胞的去分化及有无复发、转移呈相反关系,(5)CD44与肿瘤,CD44与多种肿瘤的转移相关,(6)粘附分子与其他疾病：如类风湿性关节炎、肾小球肾炎、糖尿病等。,细胞膜分子的医学意义,一、细胞膜分子的诊断意义,二、细胞膜分子的治疗意义,可溶性膜分子的检测及与疾病的关系,可溶性膜分子 正常水平 含量增高的有关疾病,sCD62L 1.6-1.9,g/ml 败血症、HIV感染、白血,病、糖尿病、类风关,sCD62P 98-262ng/ml 肝病、疟疾、血红蛋白尿、,心脏病、血栓性血小板减,少性紫癜,sCD62P 9-75ng/ml,败血症、,疟疾,、SLE、糖尿,病、类风关、肿瘤、哮喘、,高血压,可溶性膜分子的检测及与疾病的关系,可溶性膜分子 正常水平 含量增高的有关疾病,sCD106,0.23-1.4g/ml 肾癌、膀胱癌、肾功能不,全、糖尿病、类风关、血,管炎、SLE、疟疾、败血症、,高血压、子痫,sCD54 102-450ng/ml,肾功能不 全、糖尿病、类,风关、疟疾、败血症,、溃疡,性结肠炎、肺纤维化、肿瘤,转移、LAD、多发性硬化症,sCD44 胃癌、结肠癌,进入临床试验的CD抗体与衍生物,抗体及衍生物 用 途 试验阶段,抗CD3单抗 抗移植排斥 正式使用,嵌合抗CD3单抗 抗移植排斥 III,抗CD4单抗 抗移植排斥、类风关 II,嵌合抗CD4单抗 类风关、炎性肠病 II,抗CD5免疫毒素 抗GVH III,抗CD6免疫毒素 T细胞恶性肿瘤 I/II,抗CD19免疫毒素 B细胞淋巴瘤 III,抗CD25单抗 抗肾移植排斥 III,抗CD54单抗 中风、热损伤 II,教学要求,1、复习免疫细胞膜分子,2、复习CD分子和黏附分子的种类,3、掌握CD分子和黏附分子的概念,4、熟悉CD分子和黏附分子的生物学作用,5、了解CD分子和黏附分子与临床,