第14章-心血管系统疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十四章,心血管系统疾病的分子机制,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,心血管系统的内分泌功能,1.分泌,生物活性多肽的细胞,心肌细胞,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞及成纤维细胞,心脏和血管不仅是一个血液循环的动力和管道体系，而且具有重要的内分泌功能,2.,生物活性多肽作用方式,自分泌、旁分泌、胞内分泌和循环分泌,3.,生物活性多肽种类,缩血管活性多肽和舒血管活性多肽,受体,功能,ET,A,R、ET,B,R,引起血管强烈持久的收缩，促进血管平滑肌细胞增殖,参与高血压、动脉粥样硬化和缺血性心脏病等的发生和发展,2.,肾素-血管紧张素系统,renin angiotensin system，RAS,来源,有效成分,血管、心脏等组织(合成肾素-血管紧张素),血管紧张素,II(AGT II),受体,血管紧张素I型受体,功能,收缩血管,促进血管平滑肌细胞增殖,促进醛固酮及去甲肾上腺素分泌,。,通过心肌细胞上的不同受体，分别介导正性变力作用和心肌肥大作用,Angiotenogen(肝),Aldosterone,小动脉平滑肌收缩,去甲肾上腺素,Angiotensin i,Angiotensin ii,renin,ACE,Angiotensin iii,洛汀新,舒血管活性多肽,1.利钠利尿肽家族,心钠素（,ANP,）,脑钠素（,BNP,）,C,型,ANP,（,CNP,）,种类,利钠,利尿,舒张血管,抑制RAS活性,功能,2.肾上腺髓质素（adrenomedullin,AdM）,来源,功能,全身各个系统,舒张血管,利钠利尿,强力降压,抑制细胞增殖,3.降钙素基因相关肽（CGRP）,来源,功能,特点,心血管系统,舒血管,舒血管作用可能是内皮细胞依赖性的,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,2 钙拮抗剂,3-受体阻滞剂,4 血管紧张素II拮抗剂,高血压药物：,返回目录,返回主页,动脉粥样硬化（,atherosclerosis，AS,）,动脉壁的内层变厚导致脉管狭窄而损害血液流动的一种疾病，,是多种因素共同作用的结果,平滑肌细胞的增生和变性、脂质代谢的异常、内皮细胞的损伤、单核/巨噬细胞的浸润等是,AS,的主要病理特点,AS,的发病机制包括：脂源性学说、致突变学说、损伤应答学说和受体缺失学说等。实际上，,AS,可能是多种因素共同作用的结果,1.LDL透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，此即最早期。,2.Ox-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成,巨噬源性泡沫细胞,，对应病理变化中的,脂纹,。,3.动脉中膜的血管平滑肌细胞（SMC）迁入内膜，吞噬脂质形成,肌源性泡沫细胞,，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化中的,纤维斑块,。4.Ox-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物，粥样斑块形成。对应病理变化中的,粥样斑块,。,机理,第三节 心肌肥厚的分子机制,LVH,是,心肌细胞肥大所致的心脏扩大和左室重量增加。,离心型,向心室肥厚是指心室壁增厚，心室腔不扩大。,离心型肥厚是指心室脏扩大，但心室壁与心室腔比例不增加。,类型,向心型,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,先天性QT间期延长综合征是一种罕见的以严重心律失常如尖端扭转型室速、室颤等为主要表现的临床综合征，主要症状为劳累或情绪激动时出现晕厥，意识丧失，晕厥前有黑朦、头晕、心悸、气短，晕厥时可伴有肢体抽搐，发作严重时可导致猝死，是年轻人心源性猝死的首要原因。,LQTS,运动性猝死,吉姆菲克斯(1984年,马拉松,美国)、弗乐海曼(1988年,排球,美国)、谢尔盖格林科夫(1995年,花样滑冰,俄罗斯)以及中国排球国手朱刚(2001年)。,心源性猝死,(Sudden cardiac death,SCD),肥厚型心肌病，占所有SCD的36%；其次为先天性冠状动脉畸形，占17%19%；再其次为特发性左心室肥厚，占9%10%；其他比较少见的病因包括主动脉破裂、致心律失常性右室心肌病、主动脉瓣狭窄、长QT综合征、二尖瓣脱垂、心脏震荡、预激综合征和冠心病等。,1.房室间隔缺损,相关基因,3号染色体（3,p26.1）,的细胞粘附因子缺失,GATA4,的错义突变或移码突变,8号染色体末端（8,p21.3-pter）,的缺失,房室间隔缺损,（,atrioventricular septal defect,AVSD）,是,Down,综合征中最常见的心脏畸形，包括房室管缺损或心内膜垫缺损,2.马凡综合征,相关基因,原纤维1（,fibrillin 1，,FBN1,),已发现135种,FBN1,基因突变,马凡综合征（,Marfan syndrome,）,是一种常染色体单基因显性遗传的全身性结缔组织病变，主要累及骨骼、眼部和心血管系统。大多数病人于,30,岁左右死于心血管系统并发症,3.法洛四联症,相关基因,22号染色体的缺失,Nkx2.5,基因突变,法洛四联症（,tetralogy of Fallot,TOF）,属于一种比较常见的复杂的先天性心脏病，其病理生理改变包括肺动脉狭窄、室间隔缺损、升主动脉骑跨及右心室肥厚,*,法洛四联症,(tetralogy of Fallot),最常见,肺,A,狭窄,室间隔缺损,右心室肥大,主,A,骑跨,主A骑跨,肺A狭窄,右心室肥大,室间隔缺损,原因：,肺A狭窄,主A肺A隔,偏向,人的胚胎发育早期的确有过一个类似鱼的阶段，不仅外形像鱼，长出鳃裂，而且内脏也像鱼，例如这时候的心脏像鱼的心脏一样只有两腔。之后，心房被一系列复杂隔片从上部分成了两腔，然后心室再被一个从下部长出的隔片分成了两腔。这个心脏发育的过程，就像是重演了心脏的进化过程：从一心房一心室的鱼类心脏，变成两心房一心室的两栖类心脏，再变成两心房和分隔不完全的两心室的爬行类心脏，最后才是两心房两心室的哺乳类心脏。,小鼠心脏发育分为四个阶段：,1.心脏的诱导和心脏细胞的特化,2.心管形成,3.心脏的环化和不对称发育,4.腔室特化和发育,心脏形成的分子机制,已陆续发现了一系列调控胚胎心脏发育的转录因子，如,Nkx2-5、GATA4,和,MEF2,等,不同生物心血管系统的早期胚胎发育过程非常相似，与心血管系统发育相关的基因也具有高度的保守性,1.,Nkx2-5,基因,编码含发育同源结构域的转录因子，其序列在不同种属的脊椎动物间极为保守,功能,Nkx2-5,的表达对于胚胎心肌细胞的形成极为重要,下游靶基因,心钠素,脑钠素,肌球蛋白轻链,转录因子,N-Myc,、,肌节发育同源盒,eHAND（,heart-and neural crest derivatives-expressed,）,心肌细胞增强因子,MEF2C,2.,GATA,4,基因,属于含有锌指结构,GATA,家族，因能识别和结合于,DNA,的“,GATA”,序列而命名,功能,参与心肌的分化和发育,与,Nkx2-5,的相互作用,3.心脏发育过程中的关键信号转导通路,BMP/Dpp,信号通路,BMP,属,TGF,超家族,可以二聚体的形式结合到,II,型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体上，然后磷酸化,Smad,家族的转录因子，使其进入核中，在其它的,DNA,结合蛋白的参与下，作用于特异的靶基因，调节基因转录。,BMP,是促进心脏分化必需的信号分子,Wnt/Wingless,信号通路,Wnt,信号在限定,BMP,诱导心脏发生的区域方面有重要作用,Wingless,在果蝇中相当于,Wnt,Wnt/Wingless,信号途径分为经典和非经典两类信号通路,经典,Wnt,信号通路,阻断心脏发生,作用,非经典,Wnt,信号通路,诱导心脏发生,经典的,Wnt/Wingless,信号通路,非经典的,Wnt/Wingless,信号通路,4.FGF,信号通路,作用,有助于中胚层的形成和塑形,FGF,信号通路在中胚层的形成和塑形过程中发挥重要作用,FGF,和,BMP,信号通路影响心肌细胞分化,b,4.,Notch,信号通路,Notch,信号通过邻近细胞之间的相互作用来精确调控各谱系细胞分化，无论果蝇还是脊椎动物,Notch,受体介导的信号都在心脏发生早期起了重要作用,作用,Notch,蛋白是膜蛋白，含跨膜区和大的胞外、胞内区,配体是单次跨膜蛋白,DSL（Delta-Serrate-Lag-2）,家族,果蝇中是,Delta,和,Serrate；,线虫是,Lag-2；,脊椎动物是,Jagged,