第18章-生物药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第一节生 物 药 物 概 述,一、生物药物的概念,生物药物（Biopharmaceutics）是利用,生物体,、,生物组织,或,其成分,，综合应用,生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学,等原理与方法制造的一大类用于,预防、诊断、治疗,的制品。,现代生物药物类型,1）基因重组多肽、蛋白质类药物,2）基因药物,3）天然生物药物,4）合成与部分合成的生物药物,生物药物三个发展阶段,发现阶段,发展阶段,设计阶段,发现阶段（第一代生物药物）,始自19世纪末至20世纪30年代，是利用,生物材料,加工制成的含有某些,天然活性物质,与,混合成分,的,粗制剂,。,特点：有效成分不明确，制造工艺简单，但却有一定的疗效。,如：脑垂体后叶制剂、肾制剂、胎盘制剂,发展阶段（第二代生物药物）,大致是在20世纪30年代到60年代，是根据,生物化学和免疫学原理,，应用近代,生化分离、纯化技术,从生物体制取的具有针对性治疗作用的,特异生化成分,或,合成与部分合成的产品,。,特点：成分明确，疗效确切，某些产品原料的来源有限。,例如：胰岛素、尿激酶、肝素、香菇多糖、狂犬病免疫球蛋白疫苗等。,设计阶段（第三代生物药物）,始于20世纪60年代，是应用,现代生物技术,生产的,天然生物活性物质,以及通过,基因工程、细胞工程、酶工程,等原理设计制造的具有,天然物质更高活性的类似物,或与天然品结构不同的,全新的药理活性成分,。,如：利用基因工程技术生产的胰岛素、干扰素、,白介素-2、乙肝疫苗等。,三、生物药物的特点,1.药理学特性,1）治疗的针对性强，如细胞色素C,2）药理活性高，如ATP,3）毒副作用小、营养价值高,4）生理副作用常有发生，如变态反应、免疫反应,2在生产、制备中的特殊性,1）原料中有效物质含量低,2）稳定性差,3）易腐败,4）注射用药特殊要求：,均一性、安全性、稳定性和有效性,3检验上的特殊性,第二节生物药物的分类与临床用途,一、生物药物的分类,（一）按其来源和制造方法,1.动物来源：许多生物药物来源于,动物脏器,肝素系天然酸性黏多糖，具有,延长血凝时间,的作用。肝素,最早得自肝脏,，但以,肺脏含量最丰富,。动物,体内的肝素与蛋白结合,成复合体形式存在，故不显抗凝血作用。药用肝素系自,猪或牛的肠黏膜,中提取，故,可能发生过过敏反应,。,2.微生物来源,应用微生物,发酵法,生产生物药物是,一个重要途径,。,优点：,1)资源丰富，开发潜力大,2)易于培养，繁殖快，产量高，成本低,3)可综合利用，从代谢物和菌丝体提取药物,4)利用微生物体内酶的转化作用进行生物药物半合成,3.植物来源：,如植物中蛋白质、多糖、脂类和核酸,4.现代生物技术产品：,如重组活性多肽、活性蛋白质类药物、基因工程疫苗、,单克隆抗体、转基因动、植物,5.化学合成：,如氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物、维生素和某些激素,（二）按化学本质和化学特性来分类,1.氨基酸类及其衍生物类药物,如：单氨基酸、氨基酸衍生物、复合氨基酸注射液,2.多肽类和蛋白质类药物,如：降钙素、缩宫素、胰高血糖素素属多肽类,胰岛素、血清清蛋白、丙种球蛋白属蛋白质类,3.酶与辅酶类药物,如：消化酶类、消炎酶类、抗肿瘤酶类、抗氧化还原酶类,4.核酸及其降解物和衍生物类药物,CDP-胆碱、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷,5.糖类药物,肝素、硫酸软骨素A和C、硫酸皮肤素、右旋糖苷,6.脂类药物,卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、前列腺素系列。,7.细胞生长因子类,白细胞介素（IL）、红细胞生成素（EPO）、,干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）,8.生物制品类,从,微生物、原虫、动物或人体材料,直接制备或用现代,生物技术、化学方法,制成作为,预防、治疗、诊断,特定传染病或其他疾病的物质，统称生物制品。,（三）按生理功能和用途分类,治疗药物,预防药物,诊断药物,其他：生化试剂、保健品、化妆品、,食品、医用材料,第三节 生物技术药物,生物技术药物（也称基因工程药物，Biotech drugs）,指以,DNA重组技术,生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。,（,一）国外现状,一、生物技术药物产业现状,年份,销售额,2007年,840亿美元 （占世界医药销售额的12%),2008年,900亿美元,2009年,971.2亿美元,美国截止到2008年,批准99种生物技术药物,上市200种左右,各期临床试验的700多种,不同研究阶段的1700多种,1.美国批准的生物技术药物,其中年销售额超过40亿美元的药物有16种，其中生物技术药物有7种。,年销售额超过1亿美元的56种重组药物，产值达835亿美元。,（二）国内现状,1.我国,已批准生产,的生物技术药物新药有,30多种,，如基因工程乙肝疫苗，干扰素，重组人胰岛素、重组人表皮因子等。,2.批准进入临床试验研究的生物技术药物有70多种。,（1）单克隆抗体：如重组人-鼠嵌合体CD20单克隆抗体注射液，抗人T淋巴细胞单克隆抗体等。,（2）融合蛋白：如重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白。,（3）治疗体细胞：如细胞因子诱导的杀伤细胞、骨髓原始间充质干细胞等。,（4）细胞因子：如注射用重组人干细胞因子，冻干重组人角质细胞生长因子-2等。,（5）PEG化细胞因子：如PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液。,（6）腺病毒、质粒-基因重组药物：如重组腺病毒-肝细胞生长因子注射液等。,（7）其他（激素、酶、蛋白、多肽、疫苗）：如重组人甲状腺素（1-34）、冻干重组人胰岛素原C肽等。,二、重要生物技术药物,（一）疫苗,减毒活疫苗：如卡介苗,灭活疫苗：如伤寒、百日咳,亚单位疫苗：亚单位流感疫苗,传统疫苗,新型疫苗：主要是基因工程疫苗,疫苗,1.病毒疫苗：,主要有AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、流感疫苗、水痘-带状疱疹疫苗。,2.治疗（预防）性疫苗,口服重组幽门螺旋杆菌疫苗、乙肝治疗性疫苗等。,分类,（二）治疗性抗体,特点：具备治疗,专一性强,、,疗效好,、,副作用小,的优点，已成为生物技术制药的重要支柱。,发展历程：鼠源单抗嵌合单抗人源化单抗人源性单抗人源性多克隆抗体。,最重要的产品：经过人原化改构的基因工程抗体。,（三）蛋白质工程药物,1.融合蛋白：如胸腺素,1-复合干扰素、血小板生成素-肝细胞因子等。,2.靶向性治疗蛋白：主要有,毒素抗体,等与,功能性蛋白融合,形成具有,靶向性的融合蛋白,，如IL-10铜绿假单胞菌外毒素40、重组TNF,受体-抗体融合蛋白。,包括：,肿瘤靶向药物,和,诱导肿瘤细胞凋亡,的靶向药物。,3.长效治疗蛋白药物,（1）聚乙二醇（PEG）修饰,（2）抗体Fc片段融合蛋白,（3）人血清白蛋白融合蛋白,（4）高度糖基化治疗蛋白,（四）多肽类药物,重组人源,抗菌肽,LL-37，具有抗菌活性高、抗菌谱广、靶菌株不易产生抗体等特点。,多肽结构改造是药物开发的有效途径。,（五）酶类药物,1.重组人源性治疗酶：,如重组尿激酶、重组半乳糖苷酶。,2.经蛋白质工程技术改造的治疗酶：,提高疗效或,降低毒副作用,与,免疫原性,，如重组人组织型纤溶酶原激活剂。,3.对酶进行化学修饰,提高稳定性,和,生物利用度,，,延长半衰期,，如PEG-腺苷脱胺酶。,RNA干扰（RNA interference,RNAi）是指在进化过程中,高度保守的,、,由双链RNA,（double-stranded RNA，dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。,（六）RNA干扰（RNAi）药物,RNA干扰药物在抗病毒、抗肿瘤，高胆固醇血症、心脑血管性疾病、呼吸系统疾病和眼部疾病的治疗方面，取得了许多新进展。,如：,老年性黄斑变性,能导致患者因血管在视网膜上的异常生长，从而影响视力。可通过RNA干扰进行治疗。,第四节 生物药物的研究进展,一、天然生物药物的研究发展前景,1深入研究开发,人体来源,的新型生物药物。,2扩大和深入研究开发,动物来源,的天然活性物质。,3努力促进,海洋药物和海洋活性,物质的开发研究。,4综合应用,现代生物技术,，加速天然生物药物的,创新和产业化。,5,中西结合创制新型生物药物,。,1.,生物技术药物的发展已进入,蛋白质工程药物新时期,。,2,发展,新型生物技术药物,与,疫苗,和,治疗性抗体。,3,新的高效表达系统的研究与应用。,二、生物技术药物研究发展前景,4生物技术药物,新剂型,研究迅速发展。,埋植剂与缓释注射剂,非注射剂型,，,如呼吸道吸入，直肠给药，鼻腔，口服和透皮给药等。,5生物芯片在药物研究中的应用,6.反义药物,概念：使有,互补序列的核酸,与,特定的mRNA相结合,，抑制其作用，这种核酸药物就是反义药物。,8.定制型药物的开发,综合利用,遗传图谱,、基于,表现型的定制药物开发,、,化学模拟程序,和,工程程序,以及,药物试验模拟,等技术已经使,药物开发从尝试性方法,转变为,定制型开发,。,7.基因组学和蛋白质组学的研究成果转化为 生物技术新药的研究与开发。,9.非专利生物药物发展值得关注,非专利生物药物是指,专利期限过后,生产出的“与专利生物药物同等、同质的药品”，并且是由不同的生产销售企业开发出的药品。,