第5章--消化系统药物.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,胃酸分泌过程与药物作用示意图,第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相应的受体，即组胺H,2,受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；,第二步，经第二信使,cAMP,或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；,第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵H,/K,-ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。,抗溃疡药物,一、H,2,受体拮抗剂（H,2,-Receptor Antagonist）,N,a-胍基组胺（,N,a-Guanylhistamine）有拮抗H,2,受体的作用，证实了原来的设想。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide），比最先得到的,N,a-胍基组胺拮抗作用强一百倍，选择性好，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。,研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的1,4和1,5互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活性质点主要是1,4，即与组胺的相同，则拮抗作用可能增强。因此，R基团的变化，以增加1,4互变异构体的量是其主要研究方向。,将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5-位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。,后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。,据分析，可能与Metiamide分子中存在硫脲基有关。后用硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得Cimetidine。研究终于获得成功，成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年Cimetidine在英国率先上市，到1979年就在世界一百多个国家获得上市许可。,西咪替丁 Cimetidine,西咪替丁的化学性质,酸稳定性差,铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。,灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色,西咪替丁的作用,本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。,副作用 有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。,是细胞色素P450酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用药需加注意。,需维持治疗，停药后复发率高。,Cimetidine的合成,盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride,化学名,N,-甲基-,N,-25-,（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐,（,N,-2-5-(dimethylamino,)methyl-2-furanylmeth ylthioethyl-,N,-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride,）,雷尼替丁的性质及作用,灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,为呋喃类H,2,受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度是西咪替丁的410倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。,Ranitidine的 合成,H,2,受体拮抗剂的构效关系,碱性芳杂环区：,咪唑环可以被其他芳杂环替代，不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑置换后，碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，活性大为提高。亲脂性苯环、噻吩环置换后，活性明显下降。,脒脲基团,：,在生理pH条件下，可部分离子化的极性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。,四原子链：,应保持长度不变，且无取代基。,二、质子泵抑制剂,早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。,后来，发现苯并咪唑类化合物,替莫拉唑,，具有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H,2,受体，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，抑制H,+,-K,+,/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。,一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。,奥美拉唑Omeprazole,化学名,（,R,，,S,）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1,H,-苯并咪唑,（5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1,H-,benzimidazole）,奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性,亚砜具光学活性,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，,药用外消旋体,埃索美拉唑于2000年上市,奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体（Spiroderivate）、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H,+,/K,-ATP,酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H,/K,-ATP,酶失活，产生抑制作用。,实际上，,奥美拉唑,是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而在本药物的作用部位，能集聚,奥美拉唑,，并有使其活化的条件。,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强 5-8倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长效,对卓、艾二氏综合症患者有效,特点,比传统的H,2,受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少,自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,Omeprazole 的合成,奥美拉唑结构改造,吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的确立。,兰索拉唑等开发：吡啶环4位引入氟烷氧基得到兰索拉唑稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环5位引入二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高7倍。,可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用,长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症,可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌,希望得到,可逆,的质子泵抑制剂,非共价键的结合,类癌的图片,研究中的可逆的质子泵抑制剂,小结,目前临床上抗溃疡药物主要是H,2,受体拮抗剂和质子泵抑制剂。H,2,受体拮抗剂代表药物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，其化学结构一般分成三部分：碱性芳杂环部分、,脒脲基团、连接两药效基团的柔性四原子链或芳环系统。,质子泵抑制剂是阻断胃酸分泌的最后一环节，因此抑制能力更强而且具有抗幽门螺杆菌的作用。奥美拉唑是质子泵抑制剂的代表药物，属不可逆抑制剂。该药进入胃壁细胞后，转化为活性代谢产物次磺酰胺后发挥作用。,思考题,抗溃疡药有哪几类？,西咪替丁的合成。,雷尼替丁的作用机理？,H2受体拮抗剂的结构特点？,奥美拉唑抑制H,K,ATP酶活性的机理。,第二节 止吐药 Antiemtic,分类,1、抗组胺受体止吐药 硫乙拉嗪,2、抗乙酰胆碱受体止吐药 地芬尼多,3、5-羟色胺受体亚型5-HT,3,拮抗剂 昂丹司琼,常用止吐药,5-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会导致小肠和延髓的5-羟色胺释放，通过5-HT,3,受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，5-HT,3,受体拮抗即可止吐。,该发现使5-HT,3,受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。,发现致吐机制和5-HT,3,受体拮抗剂止吐机制后，开发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。,一、5-HT,3,拮抗剂,昂丹司琼Ondansetron,昂丹司琼的作用,本品是强效、高选择性5-HT,3,受体拮抗剂，用于对癌症放化疗引起的呕吐，以及术后呕吐。,昂丹司琼的合成,二、其他止吐药,盐酸地芬尼多,叔胺特征反应,本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红,作用,本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。,盐酸地芬尼多的合成,马来酸硫乙拉嗪,鉴别,与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，与钼酸铵反应呈（蓝）绿色。,马来酸硫乙拉嗪的作用,本品为抗H,1,受体止吐药，能抑制化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用。用于全麻或眩晕致恶心呕吐。,第三节 促动力药Prokinetics,促动力药,促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。,分类,多巴胺D,2,受体拮抗剂 甲氧氯普胺,外周性多巴胺D,2,受体拮抗剂 多潘立酮,西沙必利、红霉素,促动力药,西沙必利 Cisapride,研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性物质含有乙醇胺片断，选择了3-位氧代哌嗪衍生物进行其侧链替换，得到新合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4,4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后，合成了大量哌嗪1-位取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺衍生物。,药理试验发现，包括西沙必利在内的几个化合物有较好的抗吐和促胃动力作用，选择西沙必利和另一化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）进行开发，最终西沙必利上市,西沙必利的作用,可选择性的刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进胃、食管、肠道的运动，选择性高，几乎无椎体外系副作用。可能是激活新发现的5-羟色胺受体（5-HT,4,）而起作用。,哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性，有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体,严重的心血管系统副作用，2000年英美取消上市许可。,后来，伊托必利、莫沙必利等上市，伊托必利不会导致QT延长和室性心律失常，其代谢不依赖细胞色素P450，莫沙必利无类似的导致尖端扭转室性心动过速的电生理特征。,甲氧氯普胺 Metoclopramide,与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失。,本品系中枢性和外周性多巴胺D,2,受体拮抗剂，有促动力作用和止吐作用。,甲氧氯普胺的合成,多潘立酮 Domperidone,为较强的外周性多巴胺D,2,受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩，用于促进胃动力及止吐。,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,一、肝病辅助治疗药,20世纪70年代，临床发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者症状。经进一步研究发现果仁酒精提取物具有降低谷丙转氨酶的作用并以“五仁醇”片剂上市，治疗慢性肝炎。,对酒精提取物进行分离得到7种单体，发现除五味子甲素外，均具有活性。五味子乙素含量高，作为试验品进行了7例慢性肝炎试验，疗效较好，为开发新的抗肝炎药提供了先导化合物。,含量稀少的五味子丙素进行全合成研究，发现结构是五味子丙素,体而不是五味子丙素体,，由于合成困难，最后选用联苯双酯和二苯乙烯作进一步研究，最终选择结构简单、合成容易、几乎无毒的联苯双酯于20世纪80年代在我国上市。,联苯双酯,异羟肟酸铁盐试验,显紫色,浓硫酸共热,放出甲醛，甲醛与变色酸形成紫色产物,本品能使谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用，远期疗效不巩固。用于迁延性肝炎和长期谷丙转氨酶异常患者。,联苯双酯的合成,水飞蓟宾 Silibinin,从菊科水飞蓟属植物水飞蓟草果实中提取分离得到的,为改善水溶性，与葡甲胺结合成盐,本品具有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用，适用于急、慢性肝炎，早期肝硬化，肝中毒等症。,二、胆病辅助治疗药,鉴别反应,遇硫酸甲醛试液，生成蓝绿色悬浮物,药理作用,本品有利胆作用，用于治疗胆固醇结石，预防药物性结石形成。,熊去氧胆酸 Ursodeoxycholic Acid,