中枢神经系统药物课件.ppt

,*,中枢神经系统药物,*,中枢神经系统药物,作用及特点：,作用：,镇静、催眠、,抗癫痫,、,抗焦虑,特点：,小剂量 中等剂量 大剂量 过量,镇静 催眠 深度抑制 呼吸机,（抗惊厥）麻痹,2,中枢神经系统药物,分类,巴比妥类（第一代）,苯二氮,卓,类（第二代）,咪唑并吡啶类等（第三代）,3,中枢神经系统药物,一、巴比妥类,结构,分类,合成,理化通性,构效关系,临床应用,代表药物：苯巴比妥,4,中枢神经系统药物,（一）结构,巴比妥酸 巴比妥类,？,5,中枢神经系统药物,(,二,),分类,长效,6-12h,镇静、,催眠、,抗癫痫,苯巴比妥,6,中枢神经系统药物,中效,4-6h,镇静、,催眠、,麻醉前给药,异戊巴比妥,环己巴比妥,7,中枢神经系统药物,短效,1-4h,催眠、,麻醉前给药,司可巴比妥,8,中枢神经系统药物,超短效,1h,催眠、,静脉麻醉药,海索比妥,硫喷妥钠,9,中枢神经系统药物,（三）合成,反向合成法,10,中枢神经系统药物,R1,大基团,R2,小基团,11,中枢神经系统药物,（四）理化性质,物理性质,弱酸性,水解性,鉴别反应,与金属离子反应,12,中枢神经系统药物,1.,物理性质,一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。,不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。,含硫巴比妥类药物，有不适臭味。,13,中枢神经系统药物,2.,弱酸性,酸性强，易解离,14,中枢神经系统药物,能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于,碳酸氢钠,溶液。,钠盐易溶于水，可作注射用药,15,中枢神经系统药物,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中,CO,2,，可析出沉淀,16,中枢神经系统药物,3.,水解性,易水解开环，速度及产物取决于,pH,及温度。,随,pH,及温度的升高，水解加速。,为避免注射剂水解失效，如何？,须制成,粉针剂,，临用时溶解。,湿润的,红,色石蕊试纸变,蓝,17,中枢神经系统药物,4.,鉴别,1,）水解性,2,）与硝酸银试液作用,一银盐可溶于,NaHCO,3,形成可溶性的银钠盐,不溶性二银盐,可用于含量测定,18,中枢神经系统药物,3,）铜吡啶反应,吡啶作用：,1),吸收,H+,使巴比妥类易解离,2),孤对电子生成配位体,巴比妥 显,紫色,含,S,巴比妥 显,绿色,苯妥英钠 显,蓝色,19,中枢神经系统药物,（五）构效关系,理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响,酸性解离常数（,PKa,）,脂水分配系数（,P,）,体内代谢对药物作用时间的影响,20,中枢神经系统药物,解离度对药效的影响,分子型 离子型,通过生物膜,转运、发挥药效,一般规律：解离度 的药物易透过细胞膜被吸收。,小,解离度由什么决定？,21,中枢神经系统药物,弱酸性药物,弱碱性药物呢？,22,中枢神经系统药物,1,、酸性解离常数（,PKa,）,药物应当具有合适的,解离度,：,分子形式透过生物膜,离子形式发挥药效,5,位碳上取代基,23,中枢神经系统药物,名称,p,K,a,未解离,百分率,作用,巴比妥酸,4.12,0.052,无效,5-,苯基巴比妥酸,3.75,0.022,无效,苯巴比妥,7.29,43.70,长效,异戊巴比妥,7.9,75.97,中效,戊巴比妥,8.0,79.92,短效,海索比妥,8.40,90.91,超短效,结论：巴比妥类药物必须,5,位双取代。,生理,pH,时解离情况,24,中枢神经系统药物,2,、脂水分配系数（,P,）,水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液,脂溶性：才能通过脂质双分子层,25,中枢神经系统药物,脂水分配系数,P=Co/Cw,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相,和水相中分配平衡后,26,中枢神经系统药物,1,）,5,位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为,4-8,2,）,N,上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个,N,上均引入烷基，则转为惊厥作用,3,）,2,位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。,27,中枢神经系统药物,3,、,体内代谢对药物作用时间的影响,易代谢 药物作用时间短,不易代谢 药物作用时间长,28,中枢神经系统药物,（,1,）当,5,位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长,29,中枢神经系统药物,（,2,）当,5,位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。,30,中枢神经系统药物,31,中枢神经系统药物,（,3,）酶促水解开环,32,中枢神经系统药物,（,4,）脱硫,33,中枢神经系统药物,（,5,）,N,脱烃基化,-,羟基胺,脱烃,脱胺,34,中枢神经系统药物,35,中枢神经系统药物,（六）临床应用,疗效确实，生产简便，历史悠久,后遗效应,成瘾性,耐受性,过量引起中毒，甚至死亡,解毒？,36,中枢神经系统药物,（七）典型药物,化学名：,5-,乙基,-5-,苯基,-2,，,4,，,6-,（,1H,，,3H,，,5H,）,嘧啶三酮,5,37,中枢神经系统药物,命名,添加氢,：为了提供结构特征而在母核上加一对,H,（减少一个双键）,表示：,在结构特征定位号后用带括号、定位号的,H,表示,巴比妥类母体：,2,，,4,，,6-,（,1H,，,3H,，,5H,）,嘧啶三酮,38,中枢神经系统药物,性质,1.,巴比妥类通性,C,2,H,5,NaNO,2,H,2,SO,4,橙黄色,橙红色,N,O,O,N,2.,特性（苯环）,1,）亚硝化反应,苯巴比妥的特征反应,39,中枢神经系统药物,2,）甲醛,-,硫酸反应,HCHO,H,2,SO,4,玫瑰红色,（接界面）,40,中枢神经系统药物,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自,2001,年,4,月,9,日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议,但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等,目前主要用于抗癫痫大发作。,41,中枢神经系统药物,一、巴比妥类,结构,分类,合成,理化通性,构效关系,临床应用,代表药物：苯巴比妥,42,中枢神经系统药物,生物电子等排,电子等排体,元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。,扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。,“生物电子等排体”,具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。,43,中枢神经系统药物,氢化物置换规则,44,中枢神经系统药物,classical isosteres,一价：,-CH,3,-NH,2,-OH -F -Cl,二价：,-CH,2,-NH-O-S-Se-,三价：,-CH=-N=,四价：,=C=N,+,=P,+,=,45,中枢神经系统药物,nonclassical isosteres,1.,环内等排体,-CH=CH-S-O-CH,2,-NH-,2.,等价体环类,46,中枢神经系统药物,生物电子等排体应用,47,中枢神经系统药物,二、苯二氮卓类,发展及结构类型,构效关系,作用机制,典型药物：地西泮,理化通性,体内代谢,艾司唑仑,48,中枢神经系统药物,（一）,发展及结构类型,氯氮卓（又名利眠宁）,第一个用于临床的药物,目标产物,误认产物,49,中枢神经系统药物,（一）,发展及结构类型,氯氮卓（又名利眠宁）,第一个用于临床的药物,地西泮,（又名安定）,修饰,50,中枢神经系统药物,具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核,51,中枢神经系统药物,R,1,R,2,R,3,R,4,X,Names,CH,3,H,H,Cl,O,地西泮,H,H,H,NO,2,O,硝西泮,H,H,Cl,NO,2,O,氯硝西泮,(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,H,F,Cl,O,氟西泮,CH,3,H,F,Cl,O,氟地西泮,CH,2,H,F,Cl,O,氟托西泮,H,OH,H,Cl,O,奥沙西泮,CH,3,OH,H,Cl,O,替马西泮,H,OH,Cl,Cl,O,劳拉西泮,CH,2,CF,3,H,F,Cl,S,夸西泮,52,中枢神经系统药物,（二）,构效关系,53,中枢神经系统药物,奥沙西泮 替马西泮,（,1,）,3,位引入羟基，作用强度相同，,副作用低。,54,中枢神经系统药物,氟硝西泮,（,2,）,7,位引入吸电子取代基，活性增强，,顺序为,NO2CF3BrCl,55,中枢神经系统药物,R,1,R,2,R,3,R,4,X,Names,CH,3,H,H,Cl,O,地西泮,H,H,H,NO,2,O,硝西泮,H,H,Cl,NO,2,O,氯硝西泮,(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,H,F,Cl,O,氟西泮,CH,3,H,F,Cl,O,氟地西泮,CH,2,H,F,Cl,O,氟托西泮,H,OH,H,Cl,O,奥沙西泮,CH,3,OH,H,Cl,O,替马西泮,H,OH,Cl,Cl,O,劳拉西泮,CH,2,CF,3,H,F,Cl,S,夸西泮,（,3,）,2,位引入体积小的吸电子基，活性增强,56,中枢神经系统药物,艾司唑仑 溴替唑仑,（,4,）在,1,2,位上拼合三唑环，增加代谢,稳定性及与受体亲和力，作用增强。,57,中枢神经系统药物,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,CH,3,H,Cl,H,噁唑仑,H,F,Br,H,卤噁唑仑,H,Cl,Cl,H,氯噁唑仑,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑,（,5,）在,4,5,位上拼合四氢噁唑环增加,药物稳定性。,前药,58,中枢神经系统药物,（,6,）以生物电子等排体代替仍有安定作用。,R,Names,C,2,H,5,依替唑仑,Br,溴替唑仑,59,中枢神经系统药物,A,环,7,位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为,NO,2,CF,3,BrCl,在,6,、,8,或,9,位引入这些取代基则活性降低,苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降,60,中枢神经系统药物,B,环（,1,）,是活性必需结构,1,位,N,上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团,2,位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,61,中枢神经系统药物,B,环（,2,）,3,位引入羟基使毒性下降,4,5,位双键饱和，活性下降,5,位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低,1,2,位或,4,5,位拼合杂环可提高活性,62,中枢神经系统药物,C,环,是活性必需结构,2,位引入吸电子基，副作用减小,ClFBrNO,2,CF,3,H,其他取代基无论引入到,2,、,3,或,4,位，均使活性降低,63,中枢神经系统药物,（三）作用机制,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体,分布在,中枢抑制性递质,-,氨基丁酸,（,GABA,）,的,GABA,A,受体的,亚基上。,药物占据受体时，形成了复合物，增加了受体与,GABA,的亲和力，增加了,GABA,的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥的作用。,也称为,GABA,A,受体激动剂,64,中枢神经系统药物,（四）,典型药物,【,化学名,】1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-,1,，,3-,二氢,-,2H,-1,，,4-,苯并二氮杂卓,-2-,酮,65,中枢神经系统药物,定位氢（指示氢）,定位氢：确定环上饱和元素位置,表示：由定位号和,H,置于环系之前,2H-,卓酮,66,中枢神经系统药物,67,中枢神经系统药物,性质,1,、水解性（酰胺、亚胺）,可逆性水解,68,中枢神经系统药物,2,、鉴别,1,）本品溶于硫酸，在紫外光灯,(365nm),下检视，显,黄绿色,荧光。,2,）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生,橙红色,沉淀，放置颜色加深。,69,中枢神经系统药物,【,体内代谢,】,N-,去烷基化,1,、,2,位水解开环,苯环羟基化,3,位羟基化,70,中枢神经系统药物,鉴别：,地西泮 奥沙西泮,重氮化偶合：原理、现象,71,中枢神经系统药物,艾司唑仑,1,6,5,4,3,2,72,中枢神经系统药物,二、苯二氮卓类,发展及结构类型,构效关系,典型药物：地西泮,理化通性,体内代谢,艾司唑仑,73,中枢神经系统药物,三、新型镇静催眠药（,3,代）,唑吡坦 佐匹克隆,（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）,74,中枢神经系统药物,主要内容,重点药物,苯巴比妥、地西泮,构效关系,巴比妥类、,西泮类,命名,添加氢、定位氢,75,中枢神经系统药物,掌握：,镇静催眠药的主要类型,巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系,苯二氮卓类药物的构效关系,地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用,76,中枢神经系统药物,第二节 抗癫痫药,77,中枢神经系统药物,癫痫,定义：由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电异常所导致的,反复性、突发性、慢性,的,大脑功能失调,综合症。,78,中枢神经系统药物,一、分类,1,、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、,苯妥英,（,）,2,、苯并二氮杂卓类：氯硝西泮,3,、二苯并氮杂卓类：,卡马西平,（,）,4,、脂肪羧酸类：,丙戊酸钠,（,）,5,、其它类型（,90,年代后）：拉莫三嗪,（,）,79,中枢神经系统药物,1,、,巴比妥类及其同型物,扑米酮,苯妥英（钠）,三甲双酮,甲乙双酮,乙琥胺,小发作首选,80,中枢神经系统药物,结构类型,替换部分,X,代表药物,巴比妥类,苯巴比妥,乙内酰脲类,苯妥因钠,噁唑烷双酮类,三甲双酮,丁二酰亚胺类,乙琥胺,81,中枢神经系统药物,2,、苯并二氮杂卓类,地西泮,Diazepam,氯巴詹,Clobazam,硝西泮,Nitrozepam,难治性癫痫,氯硝西泮,Clonazepam,劳拉西泮,Lorazepam,癫痫持续状态，咪达唑仑,Midazolam,82,中枢神经系统药物,3,、二苯并氮杂卓类,卡马西平 奥卡西平,1974,年上市,广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。,83,中枢神经系统药物,4,、脂肪羧酸类,丙戊酸钠（,1963,年）,经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过,35,年以上,的临床使用后得到证实（第,25,届国际抗癫痫病大会）,84,中枢神经系统药物,丙戊酸钠 丙戊酰胺,广谱、作用强，见效快而毒性低,缺点：胃肠道反应，肝功能损害,85,中枢神经系统药物,5,、其它类,86,中枢神经系统药物,二、典型药物,苯妥英钠,（大伦丁钠）,【,化学名,】5,，,5-,二苯基,-2,，,4-,咪唑烷二酮钠盐,87,中枢神经系统药物,【,性质,】,1,、苯妥英显弱酸性,钠盐在空气中易吸收,CO,2,，析出苯妥英,88,中枢神经系统药物,2,、水解性（环状酰脲结构）,89,中枢神经系统药物,3,、鉴别,（,1,）水解性,（,2,）铜吡啶反应,（,3,）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀,90,中枢神经系统药物,【,体内代谢,】,【,临床应用,】,：抗癫痫大发作,抗心律失常,91,中枢神经系统药物,卡马西平,2,个苯环与氮杂环骈合而成的,二苯并氮杂卓类,二个苯环通过,烯键,相连形成共轭体系,具有,尿素,的结构,92,中枢神经系统药物,【,化学名,】5,H,-,二苯并,b,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,93,中枢神经系统药物,体内代谢,94,中枢神经系统药物,主要内容,1,、分类,2,、典型药物,苯妥英钠,卡马西平,95,中枢神经系统药物,第三节 抗精神失常药,96,中枢神经系统药物,分类,精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。,抗精神病药,抗抑郁药,抗躁狂症,抗焦虑药,97,中枢神经系统药物,发展历史,20,世纪初，抑郁症的早期治疗，,巴比妥类,1938,年，,电击,，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法,1948,年发明,碳酸锂,，用于抗躁狂，,1970,年,FDA,正式通过,1950,年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，,异丙烟肼,成为现代第一个抗抑郁药,1958,年发表,丙咪嗪,的抗抑郁作用,1954,年,FDA,批准,氯丙嗪,正式上市,1968,年,Carlson,的研究成果，,5-,羟色胺再摄取抑制剂，,2000,年,Nobel,奖。,1987,年,氟西汀,上市，,1994,年全球最畅销药品第二名,98,中枢神经系统药物,一、抗精神病药（强安定药）,（一）分类,经典的抗精神病药,非经典的抗精神病药,1,吩噻嗪类：,氯丙嗪,2,噻吨类（硫杂蒽类）,3,丁酰苯类,4,，二苯丁基哌啶类,5,苯甲酰胺类,二苯二氮卓类：,氯氮平,99,中枢神经系统药物,（二）,吩噻嗪类,1,、结构及作用,2,、构效关系,3,、典型药物：盐酸氯丙嗪,100,中枢神经系统药物,1,、结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪 吩噻嗪类药物,101,中枢神经系统药物,药名,R,1,R,2,作用强度,氯丙嗪,N(CH,3,),2,Cl,1,乙酰丙嗪,N(CH,3,),2,COCH,3,茶碱,可可碱,兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用,茶碱,可可碱,Caffeine,184,中枢神经系统药物,咖啡因,Caffeine,三甲基黄嘌呤,1,3,7-,三甲基,-,3,7-,二氢,-1H-,嘌呤,-2,6-,二酮,一水合物,185,中枢神经系统药物,【,制备,】,1,，提取,2,，全合成,3,，半合成（茶碱甲基化）,186,中枢神经系统药物,【,性质,】,1,，碱性,2,，水解开环,3,，鉴别,187,中枢神经系统药物,1,、极弱碱性,极弱,pKa(HB,+,)0.6,与强酸不能形成稳定的盐,（如盐酸、氢溴酸）,Caffeine,可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。,188,中枢神经系统药物,安钠咖,苯甲酸钠咖啡因，,由于分子间形成氢键，水溶度增大,可制成,注射剂,189,中枢神经系统药物,2,、水解性（酰脲结构）,水解开环,对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡亭，,石灰水无影响。,190,中枢神经系统药物,3,、鉴别反应,碘试液,反应,饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成,红棕色,沉淀,在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解,191,中枢神经系统药物,紫脲酸铵反应,黄嘌呤类生物碱,192,中枢神经系统药物,【,作用,】,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。,还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。,193,中枢神经系统药物,二、酰胺类,N,，,N,二乙基烟酰胺,尼可刹米,（可拉明）,194,中枢神经系统药物,作用,-,内酰胺类脑功能改善药，,直接作用于大脑皮质，,有激活、保护和修复神经细胞的作用,可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,但对重度痴呆者无效,可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童。,196,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，使其受到可逆性的抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛，以利于外科手术进行的药物。,补充：全麻药,197,中枢神经系统药物,无麻醉术前的外科手术,“,在手术前夕，我就像一个被判处,死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了,无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀,”,198,中枢神经系统药物,1846,年前的外科手术,为减少病人的痛苦，医生必须在短短的,几分钟内，给病人把手术做完,切除乳房 半分钟,膀胱取石 一分钟,199,中枢神经系统药物,麻醉药的发现,化学品,(,笑气、乙醚、氯仿,),娱乐用品,药品,1,、笑气的发现,2,、乙醚的发现,200,中枢神经系统药物,Mortons Epitaph,Inventor and Revealer of Anesthetic Inhalation.,Before Whom,in All Time,Surgery Was Agony.,By Whom Pain in Surgery Was Averted and Annulled.,Since Whom Science Has Control of Pain.,201,中枢神经系统药物,一、分类,根据给药途径不同将全身麻醉药分为：,吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）,代表药物：麻醉乙醚、氟烷,静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）,代表药物：硫喷妥钠、氯胺酮、羟丁酸钠,202,中枢神经系统药物,二、发展,（一）吸入麻醉药,203,中枢神经系统药物,（二）静脉麻醉药,204,中枢神经系统药物,三、典型药物,（一）麻醉乙醚,【,性质,】1.,无色澄明的液体，强挥发性，易燃易爆。,2.,还原性,注意：对呼吸道刺激,过氧化物不易挥发，蒸馏时易爆炸,【,贮存,】,注意哪些？,特殊杂质检查,：,过氧化物,KI-,淀粉试纸（药典要求两层均不得染色）,205,中枢神经系统药物,（二）氟烷,【,性质,】1.,重质液体,2.,性质稳定,3.,鉴别：有机氟化物反应,【,用途,】,麻醉作用强，对呼吸道无刺激，浅表麻醉,206,中枢神经系统药物,（三）盐酸氯胺酮,【,化学名,】2-(2-,氯苯基,)-2-,甲氨基环己酮盐酸盐,【,性质,】1.,性质稳定,2.,旋光性 药用为外消旋体,3.,鉴别,207,中枢神经系统药物,【,用途,】,短小手术，辅助麻醉,注：,K,粉 一类精神毒品,【,体内代谢,】,N-,去烷基化,208,中枢神经系统药物,209,中枢神经系统药物,