镇静催眠抗癫痫药课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,镇静催眠抗癫痫药,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,镇静催眠抗癫痫药,*,镇静催眠抗癫痫药,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到,抑制,或,兴奋,作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,2,镇静催眠抗癫痫药,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗抑郁药,抗癫痫药,抗精神病药,中枢兴奋药,镇痛药,3,镇静催眠抗癫痫药,第一节 镇静催眠药,4,镇静催眠抗癫痫药,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物。,1998年有2160万美国人患有失眠，,在欧洲和日本为3070万,目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。,5,镇静催眠抗癫痫药,催眠镇静与剂量的关系：,小剂量,镇静,中等剂量,催眠,大剂量,麻醉、抗癫痫,过量,死亡,案例：苯巴比妥,镇静,催眠,麻醉,口服,口服,肌注,0.015-0.03g,0.03-0.09g,0.1-0.2g,一日三次,睡前服,术前0.5-1小时,特征：不同剂量产生不同作用,6,镇静催眠抗癫痫药,分类：,镇静-催眠,巴比妥类：,异戊巴比妥,其 它,醛类：水合氯醛,氨基甲酸酯类：甲丙氨酯,喹唑酮类：甲喹酮,吡咯酮类：佐匹克隆,咪唑并吡唑类：唑吡坦,苯二氮卓类：,地西泮（安定）,按化学,结构,分为三类,7,镇静催眠抗癫痫药,重点药物的学习内容,5.作用和代谢,4.理化性质,3.合成,2.发现,6.同类药物,7.构效关系,1.结构与命名,8,镇静催眠抗癫痫药,常用巴比妥类药物的基本结构,9,镇静催眠抗癫痫药,本章主要学习内容,异戊,巴比妥,地,西泮,（巴比妥类）（苯并二氮卓类）,10,镇静催眠抗癫痫药,异戊巴比妥,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4,、,6-（1,H,3,H,5,H,）嘧啶三酮,11,镇静催眠抗癫痫药,添加氢,(added hydrogen),嘧啶环,在环系上为了提供结构特征而,添加,的两个,氢,中的一个（不是结构位置上的那一个）,三个酮,由定位号和,H,，加上圆括号，,紧接在结构特征定位号的后面,1,5,3,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4,、,6-（1,H,3,H,5,H,）嘧啶三酮,12,镇静催眠抗癫痫药,结构特点,环丙二酰脲,（巴比妥酸）衍生物,5位被乙基和异戊基,双取代,这个位置上氢的活性很强,由于酮基的作用,13,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,14,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥类药物的理化通性,1.酸性,2.水解性,3.鉴别反应与金属离子反应,15,镇静催眠抗癫痫药,理化性质弱酸性,Pka为7.9（异戊巴比妥）,溶于NaOH的溶液,酮基有烯醇式的互变异构,酰胺有亚胺的互变异构,空气（有CO,2,）中不稳定，易于析出。,因空气中，如果酸性比H,2,CO,3,(pka=3.9)强的药物不会被析出，,如果是酸性比H,2,CO,3,弱的药物会被析出,因此，酸性比碳酸弱的药物在储存时要防潮，密闭。,16,镇静催眠抗癫痫药,理化性质,内酰胺,内酰亚胺醇,17,镇静催眠抗癫痫药,具有内酰胺-内酰亚胺互变异构,内酰胺,内酰亚胺,烯醇式,亚胺,酮基,酰胺,当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的,H,+,带酸性。如有酸性，可与碱成盐。,18,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥酸 巴比妥类药物,巴比妥类药物的,结构特征,：,具有5，5-二取代基的环丙二酰脲,19,镇静催眠抗癫痫药,5,5-双取代呈弱酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未 取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。,5,5-双取代呈弱酸性,，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,20,镇静催眠抗癫痫药,理化性质水解性,酰脲结构易水解（如同酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。,21,镇静催眠抗癫痫药,理化性质鉴别反应（药品分析）,与金属离子反应（铜、汞、银）,a.与铜盐作用产生紫色络合物,22,镇静催眠抗癫痫药,理化性质鉴别反应（药品分析）,硝酸汞试液作用,白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,23,镇静催眠抗癫痫药,理化性质鉴别反应（药品分析）,c.硝酸银试液作用（银盐沉淀）,24,镇静催眠抗癫痫药,临床应用,长时间催眠药,治疗癫痫大发作,25,镇静催眠抗癫痫药,按作用,时间分类,长时间（4-12小时）,苯巴比妥,中时间（2-8小时）,异戊巴比妥、环己巴比妥,短时间（1-4小时）,司可巴比妥、戊巴比妥,超短时间（1小时左右）,海索巴比妥、硫喷妥钠,巴比妥类药物,根据,取代基,的不同，它的,起效快慢和作用时间,也不同。,巴比妥类药物的分类,26,镇静催眠抗癫痫药,C,5,上双取代，才产生作用；碳总数必须在,4-9,之间，使脂水分配系,数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。,2.,有分枝或双键，取代基长则作用加强；,3.,以苯环取代有较强的抗惊厥作用；,O,上的修饰：,C,2,上,-O,被,S,取代，显效快、短。,N,上的修饰：,5,5,取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。,巴比妥酸,【巴比妥类药物的构效关系,27,镇静催眠抗癫痫药,结构修饰及构效关系,1）C,5,位上的修饰,单取代时，该类药物无镇静催眠作用。,双取代有镇静催眠作用,；双取代基的总,C,数达,4,个时立即产生镇静催眠作用。,巴比妥酸,巴比妥类药物,28,镇静催眠抗癫痫药,C,5,位取代总碳数以4-8为最好,使脂水分配系数保持一定比值,具有良好的镇静催眠作用,碳数,超过8，可导致化合物具有,惊厥,作用,异戊巴比妥（中时效）,29,镇静催眠抗癫痫药,C,5,位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。,苯巴比妥,30,镇静催眠抗癫痫药,C,5,取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内易被氧化破坏，维持作用的时间短。,环己烯巴比妥（中时效）,31,镇静催眠抗癫痫药,C,5,取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维持作用的时间长。,苯巴比妥（长时效）,32,镇静催眠抗癫痫药,N上的修饰,只能是单取代，N上引入甲基，,起效快，作用时间短，易代谢。,海索巴比妥（超短时效）,海索巴比妥,pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快；,若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,33,镇静催眠抗癫痫药,O上的修饰,将分子中C,2,上的,O用S,取代，则为,硫代巴比妥类,，起效快，脂溶性大。,硫喷妥钠,34,镇静催眠抗癫痫药,构效关系,作用强弱和快慢与药物的理化性质有关,1)药物的解离常数pKa；,2)脂水分配系数lgP,35,镇静催眠抗癫痫药,酸性解离常数对药效的影响,脂水分配系数对药效的影响,巴比妥类的结构修饰,36,镇静催眠抗癫痫药,解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4下，p,K,a越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,酸性解离常数对药效的影响,药物 分子 透过细胞膜,药物 离子 发生作用（与靶点结合）,37,镇静催眠抗癫痫药,常用的巴比妥类药物的p,K,a和未解离百分率,巴比妥酸,苯巴比妥酸,苯巴比妥,异戊巴比妥,戊巴比妥,海索巴比妥,p,K,a,4.12,3.75,7.40,7.9,8.0,8.4,未解离,百分数,0.05,0.02,50,75.97,79.92,90.91,结构,特点,5位无取代；,保留两个氢,5位一个苯取代；保留一个氢,5位一个苯基和一个乙基,5位一个异戊基和一个乙基,5位一个2-戊基和一个乙基,5位一个环己烯和一个甲基，N上有一个甲基取代,镇静,作用,无,无,长时,中时,短时,超短时,38,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥酸无活性,巴比妥,酸,和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内的药量极微,无,镇静、催眠作用,p,K,a,未解离百分率,巴比妥酸,4.12,0.05,苯巴比妥酸,3.75,0.02,39,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥酸易解离的解释,巴比妥酸,巴比妥类药物,不产生三个,烯键的芳环,40,镇静催眠抗癫痫药,脂水分配系数对药效的影响,脂水分配系数 P：,P=Co,/Cw,为化合物在脂相(o)和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以脂水分配系数可以简称,脂溶性与水溶性的比值。,在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明,有机化合物,在体内的分配规律。,41,镇静催眠抗癫痫药,药物,亲水性,亲脂性,体液,血脑屏障,转运,作用部位,镇静,催眠,药物必须具有一定的脂水分配系数,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。,42,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥类药物构效关系,43,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥类代谢过程对作用时间的影响,C,5,位取代基的氧化,N-烃基代谢,C,2,脱硫,水解开环,药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有关。,多在肝脏代谢,44,镇静催眠抗癫痫药,巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。,司可巴比妥,5位取代基的生物氧化（1）,45,镇静催眠抗癫痫药,5位取代基的生物氧化（2）,46,镇静催眠抗癫痫药,苯巴比妥,5位取代基的生物氧化（3）,47,镇静催眠抗癫痫药,酶促水解开环,48,镇静催眠抗癫痫药,3）脱硫,硫喷妥,49,镇静催眠抗癫痫药,4）N脱烃基,50,镇静催眠抗癫痫药,苯二氮卓类药物,2012年3月9日,51,镇静催眠抗癫痫药,苯二氮,卓,类药物,为近40年多来发展起来的一类,镇静、催眠、抗焦虑药,，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。,苯二氮,卓,类药物的发展,由于其具有,较好的,抗焦虑,和,镇静催眠,作用，且安全范围大，,毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的,首选药物,。,52,镇静催眠抗癫痫药,根据病因学分析统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有,特殊的治疗价值,。,53,镇静催眠抗癫痫药,苯二氮桌类的构效关系,常见苯二氮卓类药物结构,54,镇静催眠抗癫痫药,A,环为苯环,当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,C,7,位引入吸电子基能增强生理活性,55,镇静催眠抗癫痫药,B环：,具有七元亚胺-内酰胺的环,是产生药理作用的基本结构,在,1,位,N,上引入甲基可增强活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性,56,镇静催眠抗癫痫药,C,3,位的一个H原子可被-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性很低,4，5-位双键饱和可导致活性降低。,57,镇静催眠抗癫痫药,C,5,-苯基上的2位引入吸电子基（ClFBrNO,2,CF,3,H）可增强活性,在1,2位及4,5位并入杂环可增强活性,B环1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应,58,镇静催眠抗癫痫药,地西泮（Diazepam）,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2,H,-1,4-苯并二氮卓-2-酮,定位氢（指示氢）,59,镇静催眠抗癫痫药,标 氢,杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱和的原子上所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。用其编号加,H,（大写斜体）表示。例如：,1,H,-吡咯 2,H,-吡咯 2,H,-吡喃 4,H,-吡喃,60,镇静催眠抗癫痫药,三唑仑Triazolam,水解反应几乎都在,4，5位,上进行,增强药物生理活性,在1，2位骈入,三唑环,增加了药物的,稳定性,增加了药物,与受体的亲和力,61,镇静催眠抗癫痫药,三唑仑 按一类麻醉药管理,【三唑仑】（,Triazolam,）（别名,迷昏药,、,蒙汗药,、,麻醉药,）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50至100倍。每次用药0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。,62,镇静催眠抗癫痫药,Diazepam,的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为,奥沙西泮,和,替马西泮,。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，,适宜老年人和肝肾功能不良者使用,。,奥沙西泮,替马西泮,63,镇静催眠抗癫痫药,水解开环反应,空气中稳定，酸、碱中受热水解,64,镇静催眠抗癫痫药,母体的命名：,七元环庚三烯称为,卓,;,卓,环上以N取代,C,称为氮杂,卓,（氮,卓,，,azepine,）;,65,镇静催眠抗癫痫药,苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂,卓,；,由于氮杂,卓,环上有2个,N原子,所以叫苯并二氮杂,卓,也,有简称叫苯二氮,卓,。,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,66,镇静催眠抗癫痫药,杂环上有一个杂原子时，则,杂原子为1号,。多个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个不同杂原子时按,OSN,的次序,排列进行编号，再使,第二个杂原子有最小的编号,。如此逐项选择出最佳编号。,2,H,-1,4-二氮卓 2,H,-1,4-苯并二氮卓,67,镇静催眠抗癫痫药,应用,格式,添加氢,标,氢,在环系上为了提供结构特征而,添加,的两个氢中的一个，不是结构位置上的。,确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基。,由定位号、,H,、,圆括号,，接在结构特征定位号的后。,由定位号和,H,置于环系之前,68,镇静催眠抗癫痫药,合成路线,从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-,N,-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。,69,镇静催眠抗癫痫药,醛、酮,与,伯胺,发生亲核加成反应，加成产物不稳定，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应来保护羰基和氨基。,70,镇静催眠抗癫痫药,2.5.3,构效关系,71,镇静催眠抗癫痫药,第二节 抗癫痫药,72,镇静催眠抗癫痫药,癫痫是由于大脑局部,病灶神经元兴奋性过高,，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的,大脑功能性失调综合征,。,癫痫病的概念,是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短暂性的大脑功能障碍。,换句话说,73,镇静催眠抗癫痫药,癫痫发作,大发作(全身-阵挛性发作),小发作(失神发作),精神运动性发作,局部性发作,癫痫持续状态,癫痫病有三大特点：,具有突发性，暂时性和反复发作性,。,癫痫发作,74,镇静催眠抗癫痫药,分类,环内酰脲类：,苯妥英钠,巴比妥类：苯巴比妥,苯二氮卓类：,地西泮,、氯硝西泮,二苯二氮杂卓类：卡马西平,其他,75,镇静催眠抗癫痫药,环内酰脲结构类型,76,镇静催眠抗癫痫药,乙内酰脲类,77,镇静催眠抗癫痫药,代表药物苯妥英钠 （大伦丁钠）,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,78,镇静催眠抗癫痫药,理化性质,吸湿性和酸性,水解,鉴别反应,79,镇静催眠抗癫痫药,吸湿性和酸性（苯妥英钠）,烯醇互变显酸性，与钠成盐；,苯妥英 弱酸性，不溶于水；,苯妥英钠 碱性，溶于水；,钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO,2,，析出苯妥英。,钠盐水溶液呈碱性,80,镇静催眠抗癫痫药,水解性（苯妥英钠）,环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。,与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生,二苯基脲,基乙酸,，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,81,镇静催眠抗癫痫药,鉴别反应（苯妥英那）,1）,银盐的生成,82,镇静催眠抗癫痫药,与二氯化汞生成白色沉淀,本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。,83,镇静催眠抗癫痫药,3）吡啶硫酸铜,溶液 作用生成蓝色络盐（用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。,84,镇静催眠抗癫痫药,体内代谢及其主要代谢产物,在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟基苯基)-5-苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。,85,镇静催眠抗癫痫药,临床用途,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效,86,镇静催眠抗癫痫药,三环类抗癫痫药,87,镇静催眠抗癫痫药,合成路线（卡马西平）,5,H,-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发，经5位氯甲酰化、10位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。,消除,88,镇静催眠抗癫痫药,临床用途,广谱抗癫痫药,89,镇静催眠抗癫痫药,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平,奥卡西平的耐受性更好,90,镇静催眠抗癫痫药,小 结,抗癫痫药的结构类型,苯妥英钠的结构、命名及临床用途。,91,镇静催眠抗癫痫药,第三节 抗精神病药,92,镇静催眠抗癫痫药,用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为,抗精神失常药,。,抗精神失常药,定义：,93,镇静催眠抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,抗焦虑药,抗躁狂症药,作用特点,临床应用,根据,进行分类,分类：,94,镇静催眠抗癫痫药,抗精神病药,又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,能在不影响意识清醒的条件下,控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状,激活精神，改善退缩、淡漠等症状,95,镇静催眠抗癫痫药,药物特点,具有不同程度的,镇静,作用,抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用,长期应用一般不产生成瘾性,96,镇静催眠抗癫痫药,作用机制,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使,脑部多巴胺过量所致,。,药物的抗精神分裂症作用主要与,阻断多巴胺受体有关,。,97,镇静催眠抗癫痫药,吩噻嗪类,：,氯丙嗪,、奋乃静,噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨,（泰尔登）,二苯氮卓类：氯氮平,丁酰苯类：,氟哌啶醇,其他：苯酰胺类：舒必利,分 类,三环类,98,镇静催眠抗癫痫药,1.,吩噻嗪类药物的发展,早在20世纪40年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在,研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系,时发现了,氯丙嗪,。,吩噻嗪类,异丙嗪,氯丙嗪,（冬眠灵）,99,镇静催眠抗癫痫药,异丙嗪,氯丙嗪,（冬眠灵）,吩噻嗪环与侧链间,C为3,时，抗组织胺作用减小，,安定作用增强,。,氯丙嗪与异丙嗪,100,镇静催眠抗癫痫药,氯丙嗪,的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的,三环类抗精神病药物,。,氯丙嗪（X=Cl）,乙酰丙嗪（X=COCH,3,）,三氟丙嗪（X=CF,3,）,氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新领域；,有精神科,阿司匹林,之称。,101,镇静催眠抗癫痫药,N,10,侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。,奋乃静,102,镇静催眠抗癫痫药,氯丙嗪,环上,2位氯原子,引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含,氯原子的苯环,是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，,失去氯原子则无抗精神病的作用,。,氯丙嗪,103,镇静催眠抗癫痫药,X-,线衍射结构测定,氯丙嗪,和多巴胺的顺式构象(C)能部分重叠，反式(D)则不能重叠.,氯丙嗪,多巴胺,重叠的构象,吩噻嗪类,主要是,与多巴胺受体结合,，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。,104,镇静催眠抗癫痫药,利用侧链的醇羟基与,长链脂肪酸成脂,，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合作患者。,105,镇静催眠抗癫痫药,吩噻嗪,母环中氮原子换成,碳原子,，并通过双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。,氯普噻吨,106,镇静催眠抗癫痫药,构效关系,吩噻嗪类,药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。,1964,年，,Gordon,等用药物与受体间的“三点互适应”学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有,A、B、C,三个部分。,A区,B区,C区,1.1,立体专属性：,BCA,107,镇静催眠抗癫痫药,B,区,由成,直链的三个碳组成是必须的,。,若将三个C原子的链缩短成2个C原子，则抗精病活性下降，而抗组胺作用加强。,其中,第,2,个,C,原子的立体结构特征最为重要,。,当R为H时可产生良好的活性，若R为甲基或其他基团时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作用减弱，而增长了抗组胺作用。,R取代,，产生,光学异构体,；(-)(+),B,区,108,镇静催眠抗癫痫药,若R为外加环的一部分，C链不能旋转；活性大为下降。可见，,碳链的自由旋转是抗精神病所必须的,。,109,镇静催眠抗癫痫药,C区,1.3,C区,C,区即,吩噻嗪环部分,，是和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环,沿,N-S,轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直,，若以蒽或芴类取代吩噻嗪环，分子变成刚性平面结构，则抗精神病活性下降。,蒽,芴,110,镇静催眠抗癫痫药,由于分子沿,N-S,轴和受体发生相互作用，苯环,2,位取代基远离受体表面，故,无立体因素,的影响。,C区,但可以通过诱导效应等影响环系的电子密度，取代基X为吸电子基团时使环系，特别是,N,原子和,S,原子的电子密度降低，有利于和受体的相互作用，因而,X,为,-Cl，-COCH,3,，-CF,3,等活性增强,111,镇静催眠抗癫痫药,另外，只有,取代基在,2,位时,，有可能,增强活性,，,3,4-,位取代则活性下降。,C区,112,镇静催眠抗癫痫药,A区,基团大活性下降，基团狭窄活性增加。,A区,C,2,-Cl,取代，分子对称性，侧链同,C-Cl,同侧为,Z,型顺式，反之为反式。顺式,反式,Z,E,113,镇静催眠抗癫痫药,代表药物 盐酸氯丙嗪,N,N-二甲基-2-氯-10,H,-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,114,镇静催眠抗癫痫药,1,H,-吡咯,2,H,-吡咯,3,H,-吡咯,2.1,命名,指示氢,:-10,H,-,115,镇静催眠抗癫痫药,2.2,结构特点,母环为吩噻嗪的基本结构,三环结构,两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）,116,镇静催眠抗癫痫药,1)还原性：易氧化,2)鉴别,a.与硝酸反应,b.与FeCl,3,反应,理化性质,117,镇静催眠抗癫痫药,1),还原性：易氧化,吩噻嗪(,苯并噻嗪),母环，易氧化,盐酸氯丙嗪,注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，无论是口服或是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发生严重的,光化毒反应,。,118,镇静催眠抗癫痫药,光化毒反应,119,镇静催眠抗癫痫药,注射液配置方法：,注射液中加入,抗氧剂,可阻止变色,对氢醌,连二亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,维生素C等,120,镇静催眠抗癫痫药,本品水溶液遇,氧化剂,时氧化变色，加,硝酸,后可能形成自由基或醌式结构而显,红色。,2)鉴别反应：,a)与硝酸反应,吩噻嗪类化合物的共有反应,b)与FeCl,3,反应,与,三氯化铁,试液作用,显稳定的红色,121,镇静催眠抗癫痫药,吩噻嗪的合成,合成（氯丙嗪）,122,镇静催眠抗癫痫药,以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母环，再与,N,，,N,-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。,123,镇静催眠抗癫痫药,2.4,稳定性,吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子有催化作用。遇氧化剂则被破坏。,蛋白质,过敏反应,H,2,O,光照,光照,124,镇静催眠抗癫痫药,2.5,体内代谢,氯丙嗪在肝脏经微粒体药物代谢酶,氧化,体内代谢极复杂,在尿中存在20多种代谢物,可检测的代谢物有100多种,硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,125,镇静催眠抗癫痫药,侧链去N-甲基,侧链的氧化,苯核羟化,硫原子氧化,126,镇静催眠抗癫痫药,2.6,氯丙嗪的衍生物,取代基改变,2位 乙酰丙嗪,10位 奋乃静,奋乃静,乙酰丙嗪,氯丙嗪,氟奋乃静,127,镇静催眠抗癫痫药,母环改变,N C(=C),S CH,2,CH,2,CH=CH,氯丙嗪,阿米替林,丙咪嗪(抗抑郁药),氯普噻吨(泰尔登),128,镇静催眠抗癫痫药,2.8 临床应用,具有多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。,130,镇静催眠抗癫痫药,二苯并杂桌类,（代表药物,氯氮平,）,131,镇静催眠抗癫痫药,氯氮平(Clozapine),广谱抗精神病药，作用强,临床用以治疗多种类型精神分裂症,锥体外系反应轻,对其它药物治疗无效的病人也可能有效,三环母核不在同一平面,使哌嗪环自由旋转受限,132,镇静催眠抗癫痫药,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率,同于其它抗精神病药,但阻断多巴胺受体的作用弱,133,镇静催眠抗癫痫药,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生,硫醚,类代谢物从而产生毒性。,134,镇静催眠抗癫痫药,噻吨类,（代表药物,奥尔登,）,135,镇静催眠抗癫痫药,氯普噻吨,泰尔登,136,镇静催眠抗癫痫药,结构特点,有双键,存在几何异构体,顺式（a）和反式（b）,抗精神病作用 顺式比反式强7倍,137,镇静催眠抗癫痫药,临床作用,与Chlorpromazine相似,用于,伴有抑郁和焦虑的精神分裂症,更年期抑郁症,焦虑性神经官能症,138,镇静催眠抗癫痫药,第四节 抗抑郁药,139,镇静催眠抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,抗焦虑药,抗躁狂症药,抗精神失常药,抑郁症,是精神病的一种，表现为,情绪异常低落,，常有,强烈的自杀倾向,，并有,自主神经或躯体性伴随症状,。,140,镇静催眠抗癫痫药,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关,去甲肾上腺素（NE）,5-羟色胺（5-HT）,5-HT NE,抑郁症,缺乏 减少,躁狂症,缺乏 过多,141,镇静催眠抗癫痫药,分 类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,单胺氧化酶抑制,（MAOIs）,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂,（SSRIs）,其他类,按作用机制,盐酸丙咪嗪,异烟肼,氟西汀,安非他酮,142,镇静催眠抗癫痫药,代表药物,盐酸丙咪嗪,乙撑基替代吩噻嗪的硫,盐酸氯丙嗪,143,镇静催眠抗癫痫药,N,N-二甲基-10,11-二氢-5,H,-二苯并b,f氮杂,卓,-5-丙胺,丙咪嗪,144,镇静催眠抗癫痫药,