药物化学职业药师考前课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物化学职业药师考前培训,*,药物化学职业药师考前培训,考试内容的要求,掌握（60）：（化学名）、结构、理化性质及用途,熟悉（30）：结构、作用特点（如作用快慢、机制、代谢等）及用途,了解（10）：结构和临床用途,2,药物化学职业药师考前培训,常考的内容,1.化学名（13题）,2.识别结构,3.结构分类（药物的归类）,4.结构特点（具有什么基团，考得多）,5.理化性质（性状、溶解性、酸碱性、稳定性、显色反应等）,6.临床用途及作用特点,3,药物化学职业药师考前培训,常考的内容,7.作用机制（典型的酶、受体、离子通道等）,8.体内代谢（代谢失活还是活化、毒性是否与代谢有关等）,9.立体化学（手性引起的旋光性）,10.构效关系（一般1题）,11.总论（第一、二、三章）（多数多选题，重复率高）,4,药物化学职业药师考前培训,考试题型,一、A型题(最佳选择题)共16题，每题1分。,二、B型题(配伍选择题)共32题，每题05分。,三、X型题(多项选择题)共8题，每题1分。,5,药物化学职业药师考前培训,绪论,药品的质量首先取决于：,药物自身的疗效和毒副作用，即,有效性和安全性,。,药物副作用产生的原因（来源）：,1、药物对体内其他受体、酶、器官等作用,2、药物中存在的杂质或药物的代谢产物,P322,6,药物化学职业药师考前培训,药物的杂质,在,生产及贮存过程,中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的,光学异构体,。,P322,7,药物化学职业药师考前培训,药物的名称,通用名（不受专利和行政保护）,化学名,商品名（可得到注册保护，不能暗示疗效）,P323,8,药物化学职业药师考前培训,9,药物化学职业药师考前培训,10,药物化学职业药师考前培训,11,药物化学职业药师考前培训,第一章 药物的化学结构与药效的关系,熟悉,药物的溶解度、分配系数、解离度、官能团、电子云密度和立体结构对药效的影响,药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响,P324,12,药物化学职业药师考前培训,影响药物产生药效的主要因素的两个方面：,一、,药物到达作用部位的浓度,二、,药物与受体的作用,1。依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性,2。取决于药物与受体的结合方式（,共价键、离子键,、,范德华力,（最弱）,、氢键、疏水键、离子偶极,P324,13,药物化学职业药师考前培训,结构非特异性药物：理化性质（全麻药）,结构特异性药物：化学结构与受体作用,药效团：能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合,P324,14,药物化学职业药师考前培训,第一节,药物理化性质,和药效的关系,影响药效的理化性质主要有：,药物的,溶解度,药物的（,脂水）,分配系数,(lgP),药物的,解离度,（pKa）（巴比妥类药物）,P324,04,15,药物化学职业药师考前培训,（,脂水）,分配系数,(lgP):,是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度C,org,与在水相中物质浓度C,w,之比。,常用其对数lgP表示,全麻药最适lgP在2左右,P325,04,16,药物化学职业药师考前培训,分子结构改变对药物脂水分配系数的影响,具有形成,氢键,能力和,离子化,程度较大的官能团会增加水溶性,引入,羟基,水溶性增加,引入,卤素,原子脂溶性增加,引入,硫、烃基,脂溶性增加,把羟基换成,烷氧基,脂溶性增加,P325,04,17,药物化学职业药师考前培训,药物的,解离度,对药效的影响,药物的,解离常数,可以决定药物在胃和肠道中的吸收。,弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。,弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）,碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。,强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。,P325,05,18,药物化学职业药师考前培训,三、药物结构的官能团对药物理化性质的影响,烃基（中时效的环己巴比妥N上引入甲基成为超短时效的海索比妥）,卤素（卤素是强吸电子基，影响电荷分布和脂溶性及药物作用时间，氟奋乃静的安定作用比奋乃静强）,P326,19,药物化学职业药师考前培训,第二节,电子云密度,与立体结构和药效的关系,普鲁卡因对位的氨基上的电子云通过共轭诱导效应，增加了酯羰基的极性，使药物与受体结合更牢，作用时间延长。而改为吸电子基团（NO2)时则相反。,P327,20,药物化学职业药师考前培训,药物,立体结构,和药效的关系,立体结构对药效的影响有：,药物结构中几何异构与,官能团,间的距离（几何异构体，如反式己烯雌酚结构与雌二醇近似）,药物结构中,取代基,的空间排列（构象异构体，药效构象不一定是最低能量构象）,药物的,手性中心（对映异构体）,P327,21,药物化学职业药师考前培训,手性药物的对映体之间药物活性的差异,具有等同的药理活性和强度,（异丙嗪、丙胺卡因）,产生相同的药理活性，但强度不同,（氯苯那敏）,一个有活性，一个没有活性,（L-左旋多巴）,产生相反活性,（依托唑啉）,产生不同类型的药理活性,（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）,P327,03、08,22,药物化学职业药师考前培训,第三节键合特性和药效的关系,键合形式：,共价键,：不可逆结合（烷化剂类抗肿瘤药物）,非共价键,：可逆结合,范德华力,（最弱）,、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力,等,P329,99、00,23,药物化学职业药师考前培训,键合作用,氢键：磺酰胺类,利尿药,与碳酸酐酶结合,水杨酸甲酯,、,对羟基苯甲酸甲酯,电荷转移复合物：抗疟药,氯喹,普鲁卡因键合方式有：,范德华力、疏水键、静电引力、偶极相互作用力,P329,99、00、,07,24,药物化学职业药师考前培训,第二章药物化学结构与体内生物转化的关系,分为两相：,第,相,生物转化,（官能团化反应）,酶对药物进行：,氧化、还原、水解、羟基化,等反应。,第相,生物结合,将,第,相中产生的极性基团与,葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽,等共价结合。,P332,25,药物化学职业药师考前培训,第一节 药物的官能团化反应,一、含芳环药物的代谢：,以,氧化代谢生成酚,为主，,如保泰松代谢为活性羟布宗,；,苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。,二、含烯键和炔键药物的代谢,先生成,环氧物再转化为二羟基化合物,，如,卡马西平代谢为活性,的,环氧卡马西平,，再进一步生成二羟基卡马西平。,三、药物分子中饱和碳原子的代谢,主要为,羟基化,再进行,氧化及,1氧化，如丙戊酸钠代谢，,地西泮,代谢为活性替马西泮，再N脱甲基为奥沙西泮。,降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸失去活性,P334,08,26,药物化学职业药师考前培训,药物的官能团化反应,四、含卤素药物的代谢,常为,氧化脱卤素,（常见）和还原脱卤素代谢，,氯霉素,中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。,五、胺类药物的代谢,N,脱烷基化和脱胺反应，N氧化反应,，如,利多卡因,进入血脑屏障后脱乙基产生中枢毒性,P334,27,药物化学职业药师考前培训,药物的官能团化反应,六、含氧药物的代谢,1.醚类：氧化,O脱烷基化生,成醇、酚及羰基等。如镇咳药,可待因,脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。,2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸，如甲芬那酸代谢为羧酸。,3.酮类：还原为醇，有时产生,光学异构体,，如镇痛药S（）,美沙酮,代谢为3S，6S,（）美沙醇。,P335,28,药物化学职业药师考前培训,药物的官能团化反应,七、含硫药物的代谢,1.硫醚的,S脱烷基,：如6甲基巯嘌呤脱甲基得6巯基嘌呤。,2.硫醚的,S氧化反应,：,氧化为亚砜和砜,，,如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物,。,3.含硫羰基化合物的氧化,脱硫代谢,：如,塞替哌,体内脱硫代谢活化生成替哌，,硫喷妥,氧化脱硫成戊巴比妥。,4.,亚砜类药物,的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如,舒林酸代谢活化,为,硫醚化合物,后发挥作用。氧化为砜则无活性。,P337,05、08,29,药物化学职业药师考前培训,药物的官能团化反应,八、含硝基药物的代谢,主要为,还原代谢,生成芳香胺基，如含有,硝基苯,的药物会引起正铁血红蛋白症，是因为还原为,苯基羟胺,所致。氯霉素中的对硝基苯基还原为对氨基苯化合物,九、酯和酰胺类药物的代谢,代谢生成酸及醇或胺,，如普鲁卡因酯键水解失活。,苯胺类,药物都会引起,正铁血红蛋白症,的,毒副作用,，是因其转化为,N氧化物,（,苯基羟胺,），如丙胺卡因和非那西丁。,P338,30,药物化学职业药师考前培训,第二节 药物的结合反应,药物分子中或第,相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在,酶的催化,下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成,水溶性的代谢物,。这一过程称为,结合反应,，又称,第相生物结合,。,P338,04,31,药物化学职业药师考前培训,结合反应的形式,一、,与,葡萄糖醛酸,的结合反应,（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新生儿使用氯霉素会引起“,灰婴综合症,”与其不能结合有关）,二、,形成,硫酸酯,的结合反应,（沙丁胺醇）,三、,与,氨基酸,的结合反应,四、与,谷胱甘肽,的结合反应（清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合，与酰卤反应是,体内解毒,的反应）,P339,04、07,32,药物化学职业药师考前培训,结合反应的形式,前面四种结合反应均是增加亲水性，极性增加，便于排泄；,五、,乙酰化,结合反应（水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应。抗结核药对氨基水杨酸）,六、,甲基化,结合反应（除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素）,P340,04/05,33,药物化学职业药师考前培训,第三节 药物的生物转化和药学研究,一、药物的生物转化对临床合理用药的指导,1。药物口服生物利用度,前系统首过代谢：,对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素易发生前系统首过代谢，口服生物利用度低,P341,34,药物化学职业药师考前培训,2.合并用药,西米替丁不能与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用，而雷尼替丁、法莫替丁可以,苯巴比妥对下列药物代谢有加速作用：,洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松,P341,35,药物化学职业药师考前培训,3.给药途径,美普他酚将口服给药改为直肠给药可以避免前系统首过代谢,4.解释药物产生毒副作用的原因,丙戊酸出现肝毒性和致畸作用是其代谢时生成2丙基4戊烯酸，再进一步转化时产生一个短暂的中间体而引起毒性,P342,36,药物化学职业药师考前培训,二、药物的生物转化在药物研究中的应用,1.前药原理,2.硬药和软药原理,P342,37,药物化学职业药师考前培训,前药原理,前药,是指一些,在体外无药理活性,的化合物，在,生物体内,可经过代谢的生物转化或化学的途径，被,转化为有活性,或活性较大的药物。,前药修饰通常是以,有活性的药物作为修饰对象,，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。,前药修饰是,药物潜伏化,方法的一种。,P342,99、03,38,药物化学职业药师考前培训,前药修饰的方法,1,形成酯基,的前药修饰,含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物,2,形成酰胺,的前药修饰,胺类药物,3,形成亚胺,或其它活性基团的活性,结构中含有氨基或羰基的药物,P342,39,药物化学职业药师考前培训,前药的用途（作用）,1,增加药物的溶解度,2.,改善药物的吸收和分布,3.,增加药物的化学稳定性,4.,减低毒性或不良反应,5.,延长药物的作用时间,6.,消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,P343,99/05,40,药物化学职业药师考前培训,硬药,硬药是指具有,发挥药物作用,所必需的结构特征的化合物，但该化合物,不发生代谢或化学转化,，可避免产生不必要的毒性代谢产物可以增加药物的活性。由于硬药,不能发生代谢失活,，因此,很难从生物体内消除（如米索前列醇、氯化十六烷基吡啶鎓）,。,P343,02、03,41,药物化学职业药师考前培训,软药,软药是,本身具有治疗作用的药物,，在体内作用后，,经预料的和可控制的代谢作用,，,转变成无活性和无毒性的化合物,。,软药的设计可以,减少药物的毒性代谢产物，,提高治疗指数,；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。,氯化十六烷基吡啶鎓,改造成酯的化合物,P344,02、03,42,药物化学职业药师考前培训,第三章 药物的化学结构修饰,了解药物结构修饰的作用和方法,P345,43,药物化学职业药师考前培训,第一节 药物化学结构修饰的对药效的影响,一、,改善药物的吸收性能,（噻吗洛尔羟基酯化后得到丁酰噻吗洛尔；,氨苄西林羧基酯化得到匹氨西林）,二、,延长药物作用时间,（氟奋乃静酯化得氟奋乃静庚酸酯、睾酮17位羟基丙酸酯化得丙酸睾酮等）,三、,增加药物对特定部位作用的选择性,（可尔特罗羟基酯化得比托特罗；氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷;,氮芥结构中引入苯丙氨酸得到美法仑,）,四、,降低药物的毒副作用,（阿司匹林和扑热息痛形成前药贝诺酯）,P345,97、00、02、05、07,44,药物化学职业药师考前培训,药物化学结构修饰的作用,五、,提高药物的稳定性,（前列腺素E2的酮基改造为缩酮结构）,六、,改善药物的溶解性能,（双氢青蒿素制成青蒿琥酯，再做成钠盐）,七、,消除不适宜的制剂性质,（克林霉素做成棕榈酸酯消除苦味可以口服、做成磷酸酯可以解决注射时的疼痛问题）,P347,97、00、01、02,45,药物化学职业药师考前培训,第二节 药物结构修饰的常用方法,一、,酯化和酰胺化修饰,1、具有羧基药物的修饰（,酯化和酰胺化，,如阿司匹林酯化得贝诺酯；头孢呋辛酯化为头孢呋辛酯）,2、具有羟基药物的修饰（,酯化：,1、增加稳定性，如VA、VE酯化；2、改变溶解性，如波尼松龙酯化）,3、具有氨基药物的修饰（,酰胺化,如美法仑经甲酰化得到氮甲，降低毒性）,P347,46,药物化学职业药师考前培训,药物结构修饰的基本方法,二、成盐修饰,作用,：可,产生较理想的药理作用；有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。,1、,酸性药物（结构中有羧酸、磺酸、磺酰胺、磺酰亚胺、酰亚胺、酰尿、酚类、烯醇类等）,的成盐修饰（多数与碱金属离子成盐）,2、,碱性药物（多数结构中含氮原子如脂肪胺类、芳杂环类等）,的成盐修饰（多数与无机酸如盐酸成盐）,P349,03,47,药物化学职业药师考前培训,三、成环和开环修饰,地西泮的开环产物与赖氨酸连接得到Ro-7355,VB1形成开环二硫衍生物的修饰,药物结构修饰的基本方法,P349,03,48,药物化学职业药师考前培训,第四章 抗生素,（,1,）,抑制细菌细胞壁的合成,。,-,内酰胺抗生素（,青霉素类或头孢菌素类）。,（,2,）,干扰蛋白质的合成,。四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素。,（,3,）,与细胞膜相互作用,多黏菌素和短杆菌素,（,4,）,抑制核酸的转录和复制,利福霉素类,P351,98,抗生素的四种主要的作用机制,49,药物化学职业药师考前培训,第一节-内酰胺类抗生素,50,药物化学职业药师考前培训,青霉素类母核：6氨基青霉烷酸6-APA,2S，5R，6R,头孢菌素类母核：7氨基头孢烷酸7-ACA,6R,7R,P352,噻唑环,噻嗪环,51,药物化学职业药师考前培训,青霉素钠 典基,是从青霉菌培养液中分离得到的第一个用于临床的,-内酰胺类抗生素,，主要用于,革兰氏阳性菌(G+),。发酵时加入苯乙酸或苯乙酰胺为前体，提高产量。,P353,96、99、01、03,-内酰胺环骈氢化噻唑环,52,药物化学职业药师考前培训,延长青霉素体内作用时间,1、与,丙磺舒,合用：降低青霉素排泄速度,2、与分子量较大的胺制成难溶性盐:,如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素,3、将青霉素的羧基酯化,P353,53,药物化学职业药师考前培训,青霉素钠的性质,游离的青霉素是一个,有机酸,，不溶于水，可溶于有机溶剂,(,乙酸丁酯,),。,临床上常用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下,不稳定易分解,。因此用其,粉针剂现配现用,。,易受到,亲核性或亲电性,试剂的进攻，使,-,内酰胺环破裂,，导致青霉素失效或产生药效。,P353,96、99、01、03,54,药物化学职业药师考前培训,青霉素钠的性质,在,酸性、碱性或某些酶,的条件下,，均可使,-,内酰胺环破坏:,在强酸条件下：青霉醛酸和青霉酸（进一步释放青霉醛和青霉胺）,在稀酸溶液中（pH4.0）：青霉二酸,碱性或某些酶,的作用下：青霉酸,P353,96、99、01、03,55,药物化学职业药师考前培训,P354,96、99、01、03,-内酰胺抗生素的过敏原,-,内酰胺抗生素的过敏原有,外源性,和,内源性,之分：,外源性过敏原主,要来自,-,内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的,蛋白多肽类杂质,；,内源性过敏原,可能来自于生产，贮存和使用过程中,-,内酰胺环开环自身聚合，生成的,高分子聚合物,。如青霉素的,青霉噻唑高聚物,等,过敏原的主要,抗原决定簇是,青霉噻唑基,56,药物化学职业药师考前培训,青霉素钠的缺点,对,酸不稳定,，只能注射给药，不能口服；,抗菌谱比较狭窄,，,主要用于,革兰氏阳性菌,。,易产生耐药性,（,细菌能产生内酰胺酶）,有,严重的,过敏性,反应。,化学性质不稳定,等,P354,96、99、01、03,57,药物化学职业药师考前培训,半合成青霉素衍生物,耐酸,的半合成青霉素,（侧链有,吸电子,基团，如非奈西林、丙匹西林）,耐青霉素酶,的半合成青霉素（侧链引入,体积较大,基团，苯唑青霉素类（含异恶唑基）衍生物既耐酸又耐酶，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林）,广谱,的半合成青霉素（侧链引入,极性,基团，氨苄西林、羧苄西林、磺苄西林）,P354,96、99、01、03,58,药物化学职业药师考前培训,氨苄西林 典基,P355,96、97、99、00、03,-内酰胺环骈氢化噻唑环,第一个用于临床的,内酰胺类,广谱青霉素,。共有四个手性碳，有旋光。临床用右旋体。结构中有游离氨基侧链容易发生聚合反应。,59,药物化学职业药师考前培训,氨苄西林的性质,側链为,苯甘氨酸,，具有,-,氨基酸性质,，与,茚三酮试液,作用显紫色，加热后显红色；还具有,肽键,结构，可发生,双缩脲,反应,开环，使碱性酒石酸铜还原显紫色。,有,耐酸,作用,，,水溶液或碱性不太稳定,，除会发生青霉素的各种分解反应外，,还使,-,内酰胺开环,发生,聚合反应,。,P355,96、97、99、00、03、04、08,60,药物化学职业药师考前培训,阿莫西林 典基,化学性质与氨苄西林一样：1.,发生青霉素的,降解反应,和氨苄西林的,聚合反应,；,2.具有,-,氨基酸性质,，有显色反应；3.还具有,肽键,结构，可发生,双缩脲,反应；4.水溶液中有磷酸盐等时发生,分子内成环,反应，生成2，5吡嗪二酮,P355,96、97、98、99、02、03、04、08,-内酰胺环骈氢化噻唑环,侧链为R型，右旋体,61,药物化学职业药师考前培训,哌拉西林 典基,-内酰胺环骈氢化噻唑环,在氨苄西林的,a,-,氨基上引入极性较大的基团后扩大抗菌谱，具有,抗假单,孢菌活性,。,对,绿脓杆菌,作用强,。,P356,03、08,氧哌嗪环,62,药物化学职业药师考前培训,O,替莫西林,为,-内酰胺环的6位有甲氧基取代,的青霉素类抗生素，增加,-内酰胺环的立体位阻,，,具有较好的,耐酶,活性。侧链引入-COOH，扩大抗菌谱，用于敏感革兰氏阴性菌引起的尿路和软组织感染。,P356,04,噻吩,羧基,甲氧基,63,药物化学职业药师考前培训,7ACA主要的结构改造部位,7酰胺基部分,7,氢原子,环中的硫原子,3位取代基,P357,05,64,药物化学职业药师考前培训,头孢噻吩钠 典,P357,97、98、99、01、04/,07,第一个,半合成,头胞类,抗生素,，用于耐青霉素细菌引起的各种感染，口服吸收差，故须,注射给药,。干燥固态下稳定，水溶液在pH37稳定，pH8以上,分解，,即先水解生成脱乙酰基头孢噻吩，再环合生成内酯环。,代谢主要在,3位,，,以甲基、卤素、杂环取代改善药代动力学,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,乙酰氧甲基,65,药物化学职业药师考前培训,O,头孢美唑 基,1甲基四唑基,为,头霉素类,半合成抗生素，,7,位为,甲氧基,，,耐酶性强,，对头胞菌素耐药的病原菌也有效。,P357,04,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,硫乙氰基,甲氧基（替卡西林）,66,药物化学职业药师考前培训,头孢羟氨苄 典,P358,01、04,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,3甲基,，,有,特异性臭味，,在固态比较稳定，其水溶液在,pH8.5,以下较为稳定，但在,pH9,以上则迅速破坏。可以口服,。,与阿莫西林的侧链相同,67,药物化学职业药师考前培训,头孢克洛 典基,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,3位为,氯原子,取代的头胞菌素，活性、化学稳定性提高，可以口服，,改善药代动力学性质,，避免交叉过敏。,P358,02、03、04,侧链与氨苄西林相同,68,药物化学职业药师考前培训,头孢哌酮钠 典基,P359,01、03、04,1甲基四唑基（氯沙坦）,为3位甲基上以,硫代杂环,取代乙酰氧基的头胞菌素，可提高抗菌活性并显示较好的药代动力学性质。对,绿脓杆菌,作用强。注射给药。7位引入甲氧基得到耐酶的,头孢拉宗（替卡西林、头孢美唑）,。,与哌拉西林侧链相似（多OH）,氧哌嗪,硫甲基,69,药物化学职业药师考前培训,头孢噻肟钠 典基,甲氧肟基,通常是,顺式构型,。,水中易溶，有旋光（青霉素、头孢菌素都有）,P359,01、04,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,顺式甲氧肟基,2-,氨基-4-噻唑基,乙酰氧基,甲基,（甲氧亚氨基）,70,药物化学职业药师考前培训,头孢噻肟钠的性质,在其,7,位的侧链上，位是,顺式的甲氧肟基,，对,-,内酰胺酶有高度的稳定作用,，而在其位是,2-,氨基噻唑,的基团,，可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的,亲和力,，这二个有效基团的结合使该药物具有,耐酶和广谱,的特点。,除广谱抗菌外，也可用于,免疫功能低下,、抗体细胞减少等,防御功能低下,的感染性疾病的治疗。,在,光照,的情况下，,顺式异构体转化为反式异构体,，,使活性减弱，应避光保存。,P359,01,71,药物化学职业药师考前培训,头孢克肟,对-内酰胺酶特别稳定,P360,乙烯基,肟基侧链上含有羧基,72,药物化学职业药师考前培训,头孢曲松,第三代头孢菌素，单剂可以治疗单纯性淋病,P360,07,73,药物化学职业药师考前培训,克拉维酸钾 典基,为,氧青霉烷类的,内酰胺酶,的不可逆抑制剂,，和内酰胺类抗生素联合使用，可起协同作用，为其,抗菌增效剂,。与,阿莫西林,组成复方制剂,奥格门汀,。与替卡西林配伍为注射剂。,乙烯基醚,的结构和,6位无酰胺侧链存在,，环张力大，易接受,内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。,P360,96、97、98、99、02、04、08,-内酰胺环骈氢化恶唑环,乙烯基醚,74,药物化学职业药师考前培训,舒巴坦钠 典基,P360,96、99、02、04、08,为,青霉烷砜类,的广谱不可逆竞争性,内酰胺酶抑制剂,，,本身对革兰氏阴性和阳性菌都有作用，将,氨苄西林和舒巴坦,以1：1的比例以次甲基相连形成双酯结构的前体药物,舒他西林,。他唑巴坦为其衍生物（青霉烷砜类）,砜,75,药物化学职业药师考前培训,亚胺培南 基,为,沙霉素,改造得到的,碳青霉烯类,非经典的内酰胺抗生素,，很稳定，其,抗菌活性和,抑酶,活性强,。缺点是在体内易受,肾肽酶代谢分解失活,。常与肾肽酶抑制剂,西司他丁,合用，以减少,亚胺培南,排泄，并减轻药物的肾毒性。,-内酰胺环骈二氢吡咯环,P362,04、05,08,1羟乙基,亚胺,硫醚,乙胺基,76,药物化学职业药师考前培训,O,氨曲南,是第一个全合成的,单环内酰胺类,抗生素。对,酶稳定，耐受性好，副反应少，不发生过敏反应,，与青霉素类或头孢菌素类,无交叉过敏,。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱 内酰胺类抗生素的一个新方向。,P362,00、02,磺酸基,内酰胺,单环,2氨基噻唑,肟,异丁酸,77,药物化学职业药师考前培训,P362,第二节 大环内酯类,红霉素,麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、麦白霉素,螺旋霉素、乙酰螺旋霉素,78,药物化学职业药师考前培训,红霉素 典基,红霉内酯环的甙元,去氧氨基糖,红霉糖,P363,97、03,为,大环内酯类抗生素,，,是一种碱性苷，环内无双键，,偶数C原子上共有六个甲基,，C9上有羰基，C（3、5、6、11、12）共有五个羟基，水溶性小，,仅能口服,，但酸中不稳定，易被胃酸破坏。酸性下分子内,脱水环合成半缩酮,，半缩酮的羟基脱水形成脱水物，再与C12的羟基加成得,螺旋酮,。,79,药物化学职业药师考前培训,琥乙红霉素 典基,P363,03,为在红霉素5位的,氨基糖2 氧原子与琥珀酸乙酯,所成的酯，是一种前药。在,胃酸中稳定，且无味,，可以口服,。,80,药物化学职业药师考前培训,克拉霉素 典 基,P364,03,对红霉素,C6,位羟基,甲基化,后的产物，可增强酸中的稳定性。,耐酸、,血药浓度高,而持久。,81,药物化学职业药师考前培训,罗红霉素 典基,是红霉素,C9,肟,的衍生物。C9位羰基改变为肟或腙后，,稳定性,增加。口服生物利用度好，,在,肺组织,中浓度比较高,。作用时间长。,P364,02、03、05,82,药物化学职业药师考前培训,阿齐霉素 典基,为,扩环,后环内含N的,15元的,大环内酯类抗生素,，,在,组织中浓度较高,，体内半衰期比较长，,药代动力学较好，对,性传染疾病,，,如淋球菌等感染有效。,P364,03、08,83,药物化学职业药师考前培训,P365,第三节 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素是由,氨基糖,（单糖或双糖）与,氨基醇,形成的苷。,副作用:,肾毒性和耳毒性（第八对脑神经）,易产生,耐药性,：因细菌产生,钝化酶,（,磷酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶,）,主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素（沙加霉素）等,。,84,药物化学职业药师考前培训,阿米卡星 典基,糖,糖,甙元,为,半合成氨基糖苷类抗生素,，,卡那霉素A的链霉胺部分引入L（）型的,氨基羟丁酰基,侧链而得。对,各种转移酶都稳定,，适用于耐药的革兰氏,阴性菌,感染，以及败血症等。,P365,97、98、99、02、04,氨基羟丁酰基,-,羟基酰胺,85,药物化学职业药师考前培训,第四节 四环素类抗生素,R5=H,R7=Cl 金霉素,R5=OH,R7=H,土霉素,R5=R7=H 四环素,具有共同的母核,氢化骈四苯,，,四环素类抗生素为,广谱抗生素,，,细菌对这类抗生素,耐药,现象比较严重,P366,96、97,86,药物化学职业药师考前培训,四环素类抗生素的性质,为,两性,化合物,，能溶于碱性或酸性溶液中。,在,酸,性中,C,6,上的醇羟基和,C,5a,的氢发生,消除反应,，生成无活性的,橙黄色脱水物,；,在,酸,性,pH26条件下,C,4,上的二甲胺基易发生可逆,差向异构化,。,金霉素四环素土霉素（阴离子如磷酸根可以加速异构化反应）,在,碱,性,条件下，导致,C,环破裂,，生成具有,内酯,结构的异构体,以上三种变化都会使活性减弱或消失。,P367,96、97,87,药物化学职业药师考前培训,分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，能与多种,金属离子,（钙、铝、铁或镁离子）形成不溶性,螯合物,。可能发生牙齿变色（四环素牙）、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。（,喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇,也如此）,四环素类抗生素的性质,P367,96、97,88,药物化学职业药师考前培训,盐酸多西环素 典基,P367,02,为,土霉素,除去6位OH,得到，,广谱抗生素,，用于,斑疹伤寒、霍乱,、预防,恶性疟疾,和,钩端螺旋体感染,。,89,药物化学职业药师考前培训,O,盐酸美他环素 典,又名盐酸,甲烯,土霉素,6位脱水生成,=CH,2,，为,广谱抗生素,。用于立克次体病、衣原体病等。,P368,02,90,药物化学职业药师考前培训,第一节 喹诺酮类抗菌药,作用靶位：,DNA回旋酶,P369,第五章 合成抗菌药,91,药物化学职业药师考前培训,喹诺酮类药物的构效关系,吡啶酮酸的A环是抗菌活性必需基本结构，变化小,B环可作较大改变（可以是苯环、吡啶环、嘧啶环）,3位COOH和4位C=O，为活性所必需,5位引入NH2提高吸收能力或组织分布选择性,P370,92,药物化学职业药师考前培训,喹诺酮类药物的构效关系,8位以F、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环活性增加,N1位脂肪烃基以C2H5、氟乙基或环丙基取代时抗菌活性最强,6位引入F，活性增加,7位引入五元或六元杂环，活性上升，以哌嗪基最好。,P370,93,药物化学职业药师考前培训,喹诺酮类药物的理化性质,药物结构中,3、4位为,羧基和酮羰基,，极易与,金属离子形成,螯合物,。,室温下稳定，光照下可分解，酸性下回流脱羧。,7位的含氮杂环在酸性下，水溶液光照分解,P371,03、04,94,药物化学职业药师考前培训,代谢与毒性,3位羧基与葡萄糖醛酸结合物；哌嗪环氧化物,药物结构中,3、4位为羧基和酮羰基,，极易与,金属离子形成螯合物,，所以不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用,，同时妇女、老人和儿童也不宜多用否则会使体内金属离子流失，引起缺钙、贫血、缺锌,8位有F原子存在有光毒性,P371,03、04、,07,95,药物化学职业药师考前培训,诺氟沙星 典基,P371,98、99、01、03,又名氟哌酸为第三代,喹啉羧酸类喹诺酮类药物,，抗菌谱广，对G+，G-，,绿脓杆菌,都有较强的抑制作用，用于泌尿道感染、,胃肠道感染,（特效药）等的治疗。,96,药物化学职业药师考前培训,诺氟沙星的理化性质,为两性化合物，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶,室温下稳定，空气中吸收水分，遇光变色分解,酸性下回流脱羧,P371,98、99、01、03,97,药物化学职业药师考前培训,盐酸环丙沙星 典基,P371,98、01、04/05,又名环丙氟哌酸。,为第三代,喹啉羧酸类喹诺酮类药物,，用于绿农杆菌、,淋球菌,等多种细菌感染。,喹啉羧酸,98,药物化学职业药师考前培训,左,氧氟沙星 典基,P372,01,为第三代,喹啉羧酸类喹诺酮类药物,，为左旋体，,主要用于革兰氏阴性菌所致的感染，亦可用于,免疫损伤病人的的预防感染,。,99,药物化学职业药师考前培训,左,氧氟沙星的性质,结构中含用,手性碳原子,，混旋体称,氧,氟沙星,（1.抗菌,活性,是氧氟沙星的,2,倍；2.,水溶性,好，易做注射剂；3.毒,副作用,小，是本类上市药物中毒性最小者)。,P372,01,100,药物化学职业药师考前培训,其它沙星药物,洛美沙星（8位有F原子）,依诺沙星（萘啶羧酸类）,芦氟沙星（有噻嗪环，药代动力学特别）,加替沙星（8位有甲氧基，为社区获得性呼吸道感染及尿路感染的首选药物之一）,P372,101,药物化学职业药师考前培训,第二节磺胺类药物及抗菌增效剂,（1）,对氨基苯磺酰胺,基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于,对位,，而邻位或间位异构体无抑菌活性。,（2）,芳氨基,上的取代基对抑菌活性有较大的影响，,多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如,RCONH,，,RN=N,，,NO,2,等，否则无效。,P373,99,磺胺类药物的构效关系,102,药物化学职业药师考前培训,磺胺类药物的构效关系,（,3,）磺酰胺基,N-,单取代物,可使抑菌作用增强，而以,杂环取代,时抑菌作用较优，而双取代化合物一般活性丧失。,（,4,）苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。,酸性解离常数,pKa,与抑菌作用的强度相关，,pKa,为,6.5-7.0,时活性最强。,P373,99,103,药物化学职业药师考前培训,抗菌增效剂,磺胺类药物,抑制,二氢蝶酸合成酶,，阻断二氢叶酸的合成，而,甲氧苄啶,抑制,二氢叶酸还原酶,-内酰胺酶抑制剂,，如,克拉维酸,与,-内酰胺类抗生素,如青霉素类、头孢菌素类合用,抗痛风药丙磺舒,与有机酸的药物如,青霉素,合用,时可以降低青霉素的,排泄速度,，提高其在血液中的浓度，从而增强青霉素的抗菌作用。,P374,104,药物化学职业药师考前培训,磺胺甲噁唑 典基,4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）苯磺酰胺，又名磺胺甲基异恶唑，新诺明（SMZ），为,磺胺类,抗菌药,，,抑制,二氢蝶酸合成酶,，,与抗菌增效剂,甲氧苄啶,合用称“,复方,新诺明,”，用于泌尿路、呼吸道感染及伤寒等。,P375,98、00,对氨基苯磺酰胺,5甲基异恶唑,105,药物化学职业药师考前培训,甲氧苄啶 典,P375,96、98、99、03、,07,又名甲氧苄氨嘧啶（TMP），,可逆性,抑制二氢叶酸还原酶,（与抗疟药乙胺嘧啶相同）,，与磺胺类药物合用作用可增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。,106,药物化学职业药师考前培训,P376,第一节 抗生素类结核病药,链霉素和利福霉素类,第六章 抗结核药,107,药物化学职业药师考前培训,链霉素,Streptomycin,链霉糖,N-,甲基葡萄糖胺,链霉胍,为氨基糖苷类抗生素，与青霉素合用有协同作用。,结构由链霉胍、链霉糖和,N-,甲基葡萄糖三部分组成。,缺点是,易产生耐药性，对第八对脑神经有损害（耳毒性），另外对肾脏也有毒性。,488页,108,药物化学职业药师考前培训,利福平 典基,又名甲哌利福霉素，为,抗生素类抗结核病药,，结构中含有1，4,萘二酚,结构，,甲基哌嗪,环、内酰胺环、醛缩氨基,P376,01、04,109,药物化学职业药师考前培训,利福平的性质,为,鲜红或暗红色,结晶性粉末，无臭，无味,在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在,水中不溶,遇光易变质,，水溶液易氧化损失效价。,P376,01、04,110,药物化学职业药师考前培训,利福平的性质,含有,1,4-,萘二酚,结构，在碱性条件易,氧化,成,醌型,化合物，在强酸中其醛缩氨基哌嗪易在,C=N,处分解,，生成醛和氨基哌嗪,作用机理是抑制分支杆菌,依赖,DNA,的,RNA,聚合酶,（,DDRP,）,，,导致,RNA,合成受到阻断。,代谢物,具有显色基团，因此尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈,桔红色,。,空腹服用,P376,01、04,111,药物化学职业药师考前培训,利福喷丁 基,P376,97,为,抗生素类抗结核病药,，,治疗结核病,CH3换成环戊烷,112,药物化学职业药师考前培训,第二节 合成抗结核药,对氨基水杨酸钠,为,合成类抗结核病药,，对结核杆菌的,对氨基苯甲酸,合成有选择性,抑制作用,，但只对结核杆菌有抑制作用，,无杀菌作用,，易产生耐药性，,很少单独使用,，多与链霉素、异烟肼等,合用,，可增加疗效，减少耐药性。丙磺舒合用增效。,P377,99,113,药物化学职业药师考前培训,吡嗪酰胺,为,烟酰胺,的抗代谢物，,干扰NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成,，为一线抗结核药物。可以被吡嗪酰胺水解酶水解为吡嗪羧酸（有活性），再氧化为5-羟基吡嗪羧酸,P377,99,114,药物化学职业药师考前培训,异烟肼 典基,化学名为,4-,吡啶,甲酰肼。,常用于,抗结核病,，疗效好，用量小。可与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠,合用,，减少耐药性的产生。,应空腹使用,。,P378,96、98、99、04