口服胰岛素行业蓝皮书.pdf

Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.1CIC灼识咨询灼识咨询口服胰岛素行业蓝皮书口服胰岛素行业蓝皮书Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.3目录目录资料来源：灼识咨询我国糖尿病患病率持续攀升，且治疗率和控制率均有待提高我国糖尿病患病率持续攀升，且治疗率和控制率均有待提高1糖尿病药物市场规模快速增长，胰岛素治疗是糖尿病治疗过程中无可替代的重要角色糖尿病药物市场规模快速增长，胰岛素治疗是糖尿病治疗过程中无可替代的重要角色2口服胰岛素能够缓解胰岛素治疗领域的临床痛点，同时具有较大的商业化潜力口服胰岛素能够缓解胰岛素治疗领域的临床痛点，同时具有较大的商业化潜力3口服胰岛素存在一定研发壁垒，目前全球仅三款药物获批进行或已完成临床口服胰岛素存在一定研发壁垒，目前全球仅三款药物获批进行或已完成临床IIIIII期试验期试验5受人口老龄化和口服剂型提高患者渗透率等因素驱动，口服胰岛素市场发展未来可期受人口老龄化和口服剂型提高患者渗透率等因素驱动，口服胰岛素市场发展未来可期4Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.4流行病学调查显示我国糖尿病发病率持续提升，目前已达流行病学调查显示我国糖尿病发病率持续提升，目前已达11.2%水平水平中国糖尿病患病率，中国糖尿病患病率，%，1980-2017资料来源：中国2型糖尿病防治指南2020年版；灼识咨询糖尿病简介及流行病学（1/2）0%1%2%3%4%5%6%7%8%9%10%11%12%19801986199420022008201020132017X轴：调查时间，年Y轴：糖尿病发病率，%气泡大小表示调查样本量多少调查标准为兰州标准调查标准为WHO1985标准调查标准为WHO1999标准 根据若干大型流行病学调查数据，近根据若干大型流行病学调查数据，近30年来我国糖尿病患病率从年来我国糖尿病患病率从0.67%增长增长至至11.2%1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%1994至1995年全国19省市21万人的流行病学调查显示，25-64岁人群的患病率为2.51%2002年中国居民营养与健康状况调查显示城市人口的糖尿病患病率为4.5%，农村人口为1.8%2007至2008年，中华医学会糖尿病学分会组织的全国14个省市糖尿病流行病学调查结果显示，我国20岁及以上成年人的糖尿病的患病率为9.7%2010年中国疾病预防控制中心和中华医学会内分泌学会调查了中国18岁及以上人群糖尿病的患病情况，显示糖尿病患病率为9.7%2013年我国慢性病及其危险因素监测结果显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%2015至2017年中华医学会内分泌学会在全国31个省进行的甲状腺、碘营养状态和糖尿病的流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%根据IDF数据，2021年我国糖尿病未诊断率高达51.7%，远高于北美地区24.2%关键发现关键发现Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.5中国糖尿病患者人数逐年攀升，中国糖尿病患者人数逐年攀升，2022年达到年达到1.4亿患者，其中绝大多数患者为亿患者，其中绝大多数患者为II型糖尿病；糖尿病治疗率、控制率型糖尿病；糖尿病治疗率、控制率仍有待提高仍有待提高中国糖尿病人群基数快速上升、疾病知晓率、治疗率上升等因素将进一步扩大药物使用患者基数中国糖尿病人群基数快速上升、疾病知晓率、治疗率上升等因素将进一步扩大药物使用患者基数资料来源：JAMA；NEJM；International Diabetes Federation；灼识咨询I型II型 糖尿病是一种以高血糖为特征的碳水化合物代谢异常慢性疾病，由由胰腺产生胰腺产生胰岛素的遗传性或获胰岛素的遗传性或获得性缺乏以及细胞对胰岛素作用的敏感性不足引得性缺乏以及细胞对胰岛素作用的敏感性不足引起起，最终导致血液中葡萄糖浓度增加根据胰腺细胞抗体存在与否及患者年龄，糖尿病主要可以分为主要可以分为I型糖尿病和型糖尿病和II型糖尿病型糖尿病。另外，根据流行病学调查显示，1980年中国糖尿病的患病率为0.67%，1994年达到了2.28%，2008年猛增至9.7%。至2018年，受人口老龄化、超重人数上升等影响，中国糖尿病患病率进一步攀升至中国糖尿病患病率进一步攀升至12.4%II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）是由于胰岛素敏感性下降，胰岛素敏感性下降，导致机体无法对胰岛素作出适当反应所致导致机体无法对胰岛素作出适当反应所致，目前引起该疾病的相关机制尚不明确，但是与遗传因素和包括炎症、代谢应激在内的与遗传因素和包括炎症、代谢应激在内的其他胰岛素分泌缺陷有关其他胰岛素分泌缺陷有关。II型糖尿病更为常见，尤其是在成年人中，但在青少年中也越来越多地被发现I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）的特征是胰岛细胞被破坏，导致无法产生胰岛素，通常是由自身免疫破坏无法产生胰岛素，通常是由自身免疫破坏细胞所致细胞所致。I型糖尿病在儿童和青少年中最常见，现在仍需要终身使用胰岛素进行治疗1290%2%201720222027E1.161.411.5498%2%98%3%97%+4.0%+1.9%中国成年糖尿病患者人数，中国成年糖尿病患者人数，2017-2027EI型糖尿病II型糖尿病亿人201720222027E4.185.286.005%95%4%96%3%97%+4.8%+2.6%全球成年糖尿病患者人数，全球成年糖尿病患者人数，2017-2027EI型糖尿病II型糖尿病亿人2022年中国糖尿病诊治情况*注：控制指接受治疗的患者糖化血红蛋白（HbA1C）7%糖尿病简介及流行病学（2/2）截至2022年，中中国共有约国共有约1.4亿糖亿糖尿病患者尿病患者，其中约38%的患者(0.55亿人）知晓亿人）知晓自己的病情自己的病情截至2022年，中国共有约0.49亿亿正在接受治疗的正在接受治疗的糖尿病患者糖尿病患者病情知晓患者中约90%选择进行治疗截至2022年，中国仅有约仅有约0.25亿亿正在接受治疗的正在接受治疗的糖尿病患者可以糖尿病患者可以有效控制病情有效控制病情糖尿病患病人群知晓率知晓率38%糖尿病患病人群治疗率治疗率35%治疗中糖尿病患者控制率控制率50%Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.6II型糖尿病八大致病机理概览型糖尿病八大致病机理概览资料来源：灼识咨询高血糖高血糖&糖尿病糖尿病肠促胰岛素分泌减少细胞功能受损、胰岛素分泌减少肾脏葡萄糖重吸收上升肝脏葡萄糖生成量增加胰岛细胞胰高血糖素分泌增加大脑神经递质功能障碍骨骼肌葡萄糖摄取减少脂肪分解率及游离脂肪酸上升123456胰岛胰岛细胞可调控肝脏将储存的肝糖转化为葡萄细胞可调控肝脏将储存的肝糖转化为葡萄糖，提高血糖水平糖，提高血糖水平，是调控“蓄电池”放电量的开关，而糖尿病患者胰岛细胞功能失常，导致肝葡萄糖生成过量胰岛素直接负责调节血糖胰岛素直接负责调节血糖，其适时、适量的分泌之于血糖调节犹如货币印发之于经济调控，过量超发（组织胰岛素抵抗导致胰岛素分泌量上升）则会导致通货膨胀（胰岛素耐受）胰岛胰岛细胞负责分泌胰岛素细胞负责分泌胰岛素，而高血糖会诱导胰岛细胞凋亡，致使人体内胰岛素“生产车间”受损，从而导致胰岛素缺乏，引发糖尿病肾脏葡萄糖重吸收水平也是影响血糖水平的关肾脏葡萄糖重吸收水平也是影响血糖水平的关键因素之一键因素之一；肾脏负责排泄身体中多余糖分，而糖尿病患者血液中的葡萄糖无法被顺利排出，再次被肾脏吸收进入循环超重是糖尿病的致病因素之一，而大脑参与控大脑参与控制食欲，直接影响糖分摄入的最初起点制食欲，直接影响糖分摄入的最初起点；在遗传因素和环境因素共同作用下所引起的肥胖，尤其是中心性肥胖与胰岛素抵抗和与胰岛素抵抗和II型糖尿病的型糖尿病的发生有着紧密的联系发生有着紧密的联系肌肉是身体中糖分的第二蓄电池，只有提高其肌肉是身体中糖分的第二蓄电池，只有提高其储蓄上限（葡萄糖摄取量）才能使其储存更多储蓄上限（葡萄糖摄取量）才能使其储存更多的糖分的糖分；并且，当骨骼肌内的胰岛素信号转导被阻断时会引发胰岛素抵抗并影响细胞对胰岛素抵抗的代偿能力增大的脂肪细胞致使血液循环中游离脂肪酸及增大的脂肪细胞致使血液循环中游离脂肪酸及其代谢产物水平增高其代谢产物水平增高并在非脂肪细胞（肝细胞）内沉积，进而抑制胰岛素信号转导肝脏是人体中糖分的第一蓄电池，在肌肉（第肝脏是人体中糖分的第一蓄电池，在肌肉（第二蓄电池）储存糖分不足时释放糖分进行补充二蓄电池）储存糖分不足时释放糖分进行补充，若此功能受阻则过量葡萄糖会被释放进人体,导致“漏电”1234568778II型糖尿病致病机理II型糖尿病致病机理大致分为八类，胰岛素在血糖控制中具有至关重要的作用型糖尿病致病机理大致分为八类，胰岛素在血糖控制中具有至关重要的作用Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.7中国糖尿病药物治疗路径概览中国糖尿病药物治疗路径概览资料来源：中华糖尿病杂志；灼识咨询由于胰岛素是机体内唯一直接降低血糖的激素，其在糖尿病治疗中占据重要地位，是控制高血糖的主要手段之一；在病程较长时，胰岛素治疗为控制血胰岛素治疗为控制血糖的必须措施糖的必须措施胰岛素在1922年便开始用于治疗糖尿病；作为糖尿病治疗方案中使用时间使用时间最长最长，技术最成熟技术最成熟的药物大类之一，胰岛素治疗有胰岛素治疗有完备的循证医学证据支撑完备的循证医学证据支撑虽然目前已经出现多种治糖尿病药物，但是部分患部分患者仍者仍必须使用胰岛素控制必须使用胰岛素控制高血糖高血糖，并降低糖尿病并发症的风险2022年胰岛素专项集采之后，有助于优化行业竞争格局；同时，患者治疗费用显著降低，增加了胰增加了胰岛素治疗的可及性岛素治疗的可及性注：1.二甲双胍禁忌症或不耐受情况下选择胰岛素促泌剂、-糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i或GLP-1RA二甲双胍耐受二甲双胍耐受二联治疗二联治疗三联治疗三联治疗上述治疗方案加用一种不同降糖机制的药物上述治疗方案加用一种不同降糖机制的药物多次胰岛素多次胰岛素治疗治疗基础胰岛素基础胰岛素+餐食胰岛素或每日多次预混胰岛素餐食胰岛素或每日多次预混胰岛素（停用胰岛素促分泌剂）（停用胰岛素促分泌剂）三个月三个月HbA1c不达标（不达标（HbA1c7.0%）三个月三个月HbA1c不达标（不达标（HbA1c7.0%）有有二甲双胍禁忌症或不耐受二甲双胍禁忌症或不耐受1无无需要降低体重需要降低体重SGLT2i或或GLP-1RA低血糖风险高低血糖风险高-糖苷酶抑制剂、糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i或或GLP-1RAHbA1c较高较高胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂或或胰岛素胰岛素考虑考虑HbA1c是否达标是否达标SGLT2i或或GLP-1RAASCVD或高危或高危SGLT2i心力衰竭心力衰竭首选首选SGLT2i，次选次选GLP-1RACKD不考虑不考虑HbA1c是否达标是否达标HbA1c不达标（不达标（HbA1c7.0%）HbA1c达标（达标（HbA1c7.0%）二甲双胍；二甲双胍；不耐受患不耐受患者选用替者选用替代性药物代性药物1合并合并ASCVD或有心或有心力衰竭、力衰竭、CKD一线治疗一线治疗生生活活方方式式干干预预终身胰岛素治疗终身胰岛素治疗(餐后胰岛素餐后胰岛素+基础胰岛素）基础胰岛素）I型糖尿病型糖尿病II型糖尿病型糖尿病中国糖尿病治疗路径胰岛素治疗是普及度最高，应用最成熟的糖尿病治疗手段胰岛素治疗是普及度最高，应用最成熟的糖尿病治疗手段；胰岛素是；胰岛素是1型糖尿病人维持生命的第一要素，是型糖尿病人维持生命的第一要素，是2型糖型糖尿病人治疗的最后一道防线尿病人治疗的最后一道防线Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.8美国糖尿病药物治疗路径概览美国糖尿病药物治疗路径概览资料来源：Diabetes Care；灼识咨询二甲双胍耐受二甲双胍耐受胰岛素仍是美国糖尿病治胰岛素仍是美国糖尿病治疗指南中联合治疗的主要疗指南中联合治疗的主要用药。用药。根据ADA与EASD的专家共识，I型糖尿病型糖尿病患者需要终身使用胰岛素，患者需要终身使用胰岛素，对于某些II型糖尿病患者而言，控制血糖的首选方法是在现有的药物治疗中加入基础胰岛素以达到控加入基础胰岛素以达到控制血糖的目标制血糖的目标对于需要胰岛素治疗的糖尿病患者，大多数情况下大多数情况下首选胰岛素笔以减轻痛感首选胰岛素笔以减轻痛感。但也可根据患者条件及病情，使用胰岛素注射器或胰岛素泵进行胰岛素输注目前对于I型与需要每日多次注射胰岛素的II型糖尿病，FDA批准了包括胰岛素剂量计算器/决策支持系统、基于葡萄糖传感器的自动胰岛素输送系统和传感器加强型胰岛素泵等创新医疗器械以加强胰以加强胰岛素药物依从性岛素药物依从性二甲双胍禁忌症或不耐受二甲双胍禁忌症或不耐受II型糖尿病型糖尿病血糖检测血糖检测需降低体重需降低体重GLP-1RA或或SGLT2i低血糖风险高低血糖风险高TZD、DPP-4i、SGLT2i或或GLP-1RA若需考虑成本和若需考虑成本和可及性可及性部分低价胰岛素部分低价胰岛素SU或TZDGLP-1RA或或SGLT2iASCVD或高危或高危SGLT2i心力衰竭心力衰竭SU或基础胰岛或基础胰岛素素GLP-1RA联合联合SGLT2i或或TZDDPP-4iGLP-1RA禁禁忌症或不耐受忌症或不耐受有无合并症有无合并症有有无无考虑考虑HbA1c是否是否达标达标不考虑不考虑HbA1c是否是否达标达标GLP-1RA加用基础胰岛素类加用基础胰岛素类似物或中效胰岛素似物或中效胰岛素睡前注射睡前注射加用餐前胰岛素加用餐前胰岛素考虑预混胰岛素考虑预混胰岛素HbA1c不达标不达标（HbA1c 7.0%）HbA1c不达标不达标（HbA1c 7.0%）HbA1c不达标不达标（HbA1c 7.0%）HbA1c不达标不达标（HbA1c 7.0%）无蛋白尿无蛋白尿(eGFR60mL/min/1.73m2)有蛋白尿有蛋白尿(尿肌尿肌酐酐200mg/g)首选首选SGLT2i，次选次选GLP-1RACKDGLP-1RA或或SGLT2iGLP-1RA联合联合SGLT2i或或TZDGLP-1RA、二甲双胍、胰岛素促泌剂、二甲双胍、胰岛素促泌剂、-糖苷酶抑制剂、糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i等药物等药物血糖血糖7.0%HbA1c 8.5%），进行初始治疗），进行初始治疗血糖高于标准的情况下（血糖高于标准的情况下（HbA1c 8.5%），需要联合治疗），需要联合治疗高血糖情况下（高血糖情况下（血糖血糖16.7mmol/L)或或HbA1c 10%，首选注射治疗，首选注射治疗I型糖尿病型糖尿病终身使用胰岛素终身使用胰岛素（每日多次注射餐后/基础胰岛素或使用胰岛素泵进行持续皮下胰岛素输注）生生活活方方式式干干预预美国糖尿病治疗路径在美国糖尿病治疗流程中，胰岛素仍扮演无可取代的重要角色在美国糖尿病治疗流程中，胰岛素仍扮演无可取代的重要角色Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.9资料来源：公司年报；灼识咨询美国糖尿病治疗路径胰岛素是胰岛素是2型糖尿病患者的终极用药，根据来源可将胰岛素分为动物胰岛素、重组胰岛素以及胰岛素类似物型糖尿病患者的终极用药，根据来源可将胰岛素分为动物胰岛素、重组胰岛素以及胰岛素类似物胰岛素是糖尿病患者的终极用药胰岛素是糖尿病患者的终极用药2型糖尿病患者严重程度细胞功能饮食控制和锻炼口服降糖药（如双胍类、DPP-4i等）GLP-1胰岛素胰岛素的生理作用胰岛素的生理作用胰腺细胞分泌胰岛素胰岛素肝脏葡萄糖转化为糖原正常血糖水平正常血糖水平肝脏糖原转化为葡萄糖胰高血糖素胰腺细胞分泌胰高血糖素细胞葡萄糖能量血糖升高（进食后）血糖下降（运动后或空腹时）胰岛素根据来源和结构分类胰岛素根据来源和结构分类胰岛素种类胰岛素种类动物胰岛素动物胰岛素重组胰岛素重组胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物发展历程第一代第二代第三代来源猪、牛胰腺基因工程基因工程优点价格低廉与人胰岛素成分相同，国民反应少，降糖疗效及安全性均优于动物胰岛素更加符合生理特点，可减少低血糖发生的风险，临床应用最广泛缺点降糖疗效不稳定，存在抗原性及免疫原性，易发生过敏反应和胰岛素抵抗需在餐前半小时给药，控制餐后血糖不理想，易发生低血糖价格较贵 胰岛素是2型糖尿病患者的最后一道防线 对于2型糖尿病，若无禁忌症且可耐受，一线疗法是生活方式干预和服用二甲双胍 在此基础上如果血糖控制不达标，则进入到二联治疗，二联治疗推荐在一线疗法基础上联用SGLT-2i、DPP-4i、GLP-1RA此类糖尿病口服药物 若以上治疗还是无法有效控制血糖，三联治疗则为以上治疗方式的基础上加用另一种其他类别的药物 最后三联治疗依旧无效的患者采用末线治疗，即胰岛素多次注射治疗重轻强弱Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.10238274313274256317402490557602632652667679119153185214239260278244266285306323249262274288302317333349366201762018102019142020232021582022872023E2024E2025E2026E2027E52029E2030E4875476085936016247518839981,0891,1621,2241,2761,3232028E中国糖尿病药物市场规模中国糖尿病药物市场规模资料来源：灼识咨询14%13%13%15%18%20%6%7%11%11%10%9%7%18%18%18%10%7%8%9%10%11%12%9%9%9%45%44%42%47%48%40%1%2%20171%3%20182%4%20192%5%20204%20216%202217%17%18%18%21%26%28%26%23%21%19%18%22%22%24%25%26%23%28%28%29%29%29%29%3%3%20174%3%20184%3%20194%2%20204%2%20213%2%2022门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素精蛋白重组人胰岛素重组人胰岛素其他第六批全国集采（胰岛素专项）使得我国胰岛素药物价格大幅降低，但我国胰岛素市场仍逆风增我国胰岛素市场仍逆风增长长，在2020年整体糖尿病药物市场规模受疫情冲击的背景下增长21亿元胰岛素是糖尿病药物控制中最重胰岛素是糖尿病药物控制中最重要的药物种类要的药物种类，其市场规模预计将由更优的药物设计、更佳的患者依从性等因素共同推动GLP-1RA药物市场增速远远大药物市场增速远远大于总体糖尿病药物的市场增速于总体糖尿病药物的市场增速，对其他种类的糖尿病药物产生市场替代效应中国糖尿病药物中各类药物占比，2017-2022中国胰岛素市场中各品种占比，2017-2022胰岛素及类似物GLP-1RA双胍类a-葡萄糖甙酶抑制剂磺胺类及尿素衍生物DPP-4抑制剂其他药物单位：亿元单位：亿元胰岛素及类似物GLP-1RA药物其他药物未来预测糖尿病药物行业理解中国胰岛素市场规模中国糖尿病药物市场规模近年正快速增长，胰岛素及中国糖尿病药物市场规模近年正快速增长，胰岛素及GLP-1RA药物市场预计将持续保持较高增速药物市场预计将持续保持较高增速Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.11口服递送胰岛素的方式较其他方式更有优势口服递送胰岛素的方式较其他方式更有优势资料来源：灼识咨询注：1、数据引自赵正清.2型糖尿病患者心理性胰岛素抵抗调查分析及对策J.齐鲁护理杂志,2013,19(13):59-61.口服胰岛素的优势（1/2）口服胰岛素的给药途径能够缓解胰岛素治疗领域现存的依从性不佳和影响预后的临床痛点口服胰岛素的给药途径能够缓解胰岛素治疗领域现存的依从性不佳和影响预后的临床痛点 口服胰岛素可更好地模拟人体内胰岛素自然口服胰岛素可更好地模拟人体内胰岛素自然生理分泌生理分泌 正常情况下，胰岛素由胰岛 细胞分泌，经门静脉直接进入肝脏，人体分泌的胰岛素80%进入肝脏与胰岛素受体结合 相比注射胰岛素，口服胰岛素药物能够相比注射胰岛素，口服胰岛素药物能够更好地模拟人体正常胰岛素的分泌和吸更好地模拟人体正常胰岛素的分泌和吸收路线收路线，即通过门静脉并以肝脏为直接目标 口服递送胰岛素相比其他递送口服递送胰岛素相比其他递送方式具有明显方式具有明显优势优势 口服给药服用方便服用方便,患者依从性高患者依从性高,是最广泛使用和最容易接受的药物递送方式 但是胃肠道严苛的酶环境和胃肠道严苛的酶环境和 pH 环境限环境限制了胰岛素的口服吸收，剂型开发难度制了胰岛素的口服吸收，剂型开发难度较大较大 相比口服递送，吸入、鼻喷雾及舌下含片均有严重潜在副作用、蛋白水解酶含量过高以及药物渗透率较低等各种问题，相关产品多已停止商业化或目前商业化相关产品多已停止商业化或目前商业化进度受阻进度受阻 假设每天注射每天注射24次次胰岛素，则患者每年需要进行每年需要进行7301,460次注射次注射，不仅容易导致注射局部发生红肿、硬结及感染等并发症，还会给患者带来沉重的心理负担，导致患者心理抵抗 心理性胰岛素抵抗（心理性胰岛素抵抗（PIR）是影响糖尿病患者胰岛素注射依从性的重要因素之一）是影响糖尿病患者胰岛素注射依从性的重要因素之一 研究显示，我国我国51.23%的首诊糖尿病的患者存在心理性胰岛素抵抗的首诊糖尿病的患者存在心理性胰岛素抵抗，因而导致其依从性不高1 患者对胰岛素注射依从性不佳，往往会进一步导致延迟使用胰岛素及使用胰岛素血糖控制不佳等情况出现，影响预后 除患者抵抗胰岛素注射外，注射剂量未遵医嘱以及注射次数不正确注射剂量未遵医嘱以及注射次数不正确也会严重影响胰岛素治疗的有效性，而口服胰岛素药物有望克服这一难点，并降低因药物依从性不佳带来的社会疾病而口服胰岛素药物有望克服这一难点，并降低因药物依从性不佳带来的社会疾病负担负担药物种类药物种类优势优势难点难点口服(ORMD-0801、IN-105)无消化酶，避免肝脏首无消化酶，避免肝脏首过效应过效应药物需承受胃部消化，制剂开发难度较大药物需承受胃部消化，制剂开发难度较大吸入(Exubera、Afrezza)毛细血管较多利于药物吸收给药剂量不准确，长期给药可能造成肺功能损伤、用药需要定期进行肺功能检查用药需要定期进行肺功能检查喷雾(Oral-lynTM)血管丰富鼻黏膜上的蛋白水解酶及纤毛的快速清除功能导致生物利用度较低生物利用度较低糖尿病患者存在对胰岛素的心理性抵抗，注射胰岛素也会因依从性不佳影响预后糖尿病患者存在对胰岛素的心理性抵抗，注射胰岛素也会因依从性不佳影响预后Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.12美国美国GLP-1RA市场各产品份额占比市场各产品份额占比资料来源：灼识咨询0.1%44.7%55.2%20192.9%44.6%52.5%20205.8%45.3%48.9%20217.1%43.4%49.5%2022RybelsusTrulicity其他GLP-1RA口服胰岛素的优势（2/2）诺和诺德旗下的诺和诺德旗下的Rybelsus已经证明口服递送方式在糖尿病治疗领域具有极佳的商业化潜力已经证明口服递送方式在糖尿病治疗领域具有极佳的商业化潜力诺和诺德旗下的Rybelsus为首个获得为首个获得FDA批准的口服批准的口服GLP-1RA药物药物，其在2019年9月获批后销量迅速攀升，于美国GLP-1RA药物市场份额中的占比从2020年的年的2.9%迅速提高至2022年中的年中的7.1%相比口服GLP-1RA，口服胰岛素具有更佳的市场潜力及替代空间口服胰岛素具有更佳的市场潜力及替代空间若胰岛素药物能够突破现有给药方式限制成为口服药物之一，则有望成为胰岛素及类有望成为胰岛素及类似物大类药物中最受欢迎的品种，迅速抢占市场份额似物大类药物中最受欢迎的品种，迅速抢占市场份额关键描述14%20216%34%7%30%2%3%6%12%20223%41%4%21%1%13%4%7%202319724832524%11%40%3%1%5%8%RybelsusOzempicVictoza胰岛素及类似物其他糖尿病护理WegovySaxenda罕见病领域诺和诺德营业收入结构（亿美元诺和诺德营业收入结构（亿美元1，2021-2023）注：1、1丹麦克朗=0.14美元28%CAGR 2021-2397%69%-24%-7%-20%376%21%-5%诺和诺德2023年营收同比增长31%，主要原因是主要原因是GLP-1糖尿病领域（包括糖尿病领域（包括Rybelsus/Ozempic/Victoza三款）销售额增长了三款）销售额增长了52%司美格鲁肽作为诺和诺德近年来最为火爆的产品司美格鲁肽作为诺和诺德近年来最为火爆的产品，目前包括三款产品，分别为注射液Ozempic（2型糖尿病适应症）、注射液Wegovy（肥胖适应症）和口服片剂Rybelsus（2型糖尿病适应症），口服剂型口服剂型Rybelsus较较21年涨幅为年涨幅为97%，为诺和诺，为诺和诺德糖尿病领域增长最快业务德糖尿病领域增长最快业务Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.13资料来源：国家药品监督管理局药品审评中心；灼识咨询 年龄是糖尿病的风险因素之一年龄是糖尿病的风险因素之一：60岁以上老人糖尿病患病率为21%，远高于40-59岁的11.9%患病率和20-39岁的3.3%患病率 随着60岁以上人口的占比将越来越高，中国人口结构逐渐走向老中国人口结构逐渐走向老龄化龄化；老年人数激增会带来糖尿病患病人数的增长人人口口老老龄龄化化人人口口城城镇镇化化3.30%11.90%21.00%糖尿病患病率20-39岁40-59岁60+岁64.72%70.00%20212030E 经济收入，饮食和肥胖是糖尿病的重要危险因素经济收入，饮食和肥胖是糖尿病的重要危险因素：城镇人口糖尿病患病率大于农村人口 同时高收入地区糖尿病患病率大于低收入地区；随着中国不断城随着中国不断城镇化带来的收入提升以及生活质量的飞跃，糖尿病患病人数也会镇化带来的收入提升以及生活质量的飞跃，糖尿病患病人数也会随之提升，扩大糖尿病患者基数随之提升，扩大糖尿病患者基数驱动因素（1/2）年龄、经济收入和饮食等是患糖尿病的重要风险因素，人口老龄化和城镇化等宏观因素将会扩大糖尿病患者基数年龄、经济收入和饮食等是患糖尿病的重要风险因素，人口老龄化和城镇化等宏观因素将会扩大糖尿病患者基数关键发现关键发现Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.14资料来源：国家药品监督管理局药品审评中心；灼识咨询 胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代 我国胰岛素药物占糖尿病药物市场比例较高，有较大的替代空间，我国胰岛素药物占糖尿病药物市场比例较高，有较大的替代空间，可可为口服胰岛素市场的增长提供源源不断的动力为口服胰岛素市场的增长提供源源不断的动力 口服胰岛素的出现有助于患者早期使用胰岛素并提高患者的依从口服胰岛素的出现有助于患者早期使用胰岛素并提高患者的依从性，并性，并促进因注射胰岛素的身心负担而停止/拒绝使用胰岛素的临床患者进行及时的胰岛素治疗，进一步提升胰岛素药物在糖尿病进一步提升胰岛素药物在糖尿病患者中的渗透率患者中的渗透率胰岛素及类似药双胍类磺胺类a-葡萄糖甙酶抑制剂DPP-4抑制剂SGLT2抑制剂GLP-1RA其他40%胰岛素笔胰岛素冷藏箱胰岛素针头胰岛素泵胰岛素泵耗材部部分分注注射射胰胰岛岛素素用用耗耗材材胰岛素注射液胰岛素注射器注：*各大类药物市场份额占比数据截至2021年2022年中国各类糖尿病药物市场占比年中国各类糖尿病药物市场占比口服胰岛素减少传统胰岛素注射耗材支出，降低患者疾病负担口服胰岛素减少传统胰岛素注射耗材支出，降低患者疾病负担 虽然注射用胰岛素受集采影响而大幅下降，但注射胰岛素仍有巨大的耗材支出。虽然注射用胰岛素受集采影响而大幅下降，但注射胰岛素仍有巨大的耗材支出。胰岛素2022年受集采影响，价格平均降幅达到48%，但在胰岛素注射时需用到的针头、注射器、胰岛素泵、胰岛素笔及其他耗材支出仍会对注射胰岛素患者造成较大的经济负担 口服胰岛素避免了注射，在经济上为患者节省了注射胰岛素相关的开支经济上为患者节省了注射胰岛素相关的开支，降低降低了糖尿病患者长期疾病管理的经济负担，从而有望提升胰岛素在糖尿病患者中了糖尿病患者长期疾病管理的经济负担，从而有望提升胰岛素在糖尿病患者中的渗透率的渗透率口服剂型能提高患者依从性和降低患者疾病负担，有望推动口服剂型能提高患者依从性和降低患者疾病负担，有望推动胰岛素的患者渗透率进一步增加胰岛素的患者渗透率进一步增加驱动因素（2/2）口服给药途径提高用药依从性，患者渗透率有望进一步提升口服给药途径提高用药依从性，患者渗透率有望进一步提升Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.15资料来源：Nature,AdisInsights;CDE；灼识咨询口服胰岛素研发难点（1/2）胰岛素因其蛋白质的物质属性，口服方式天然具有抑制其功效的特点胰岛素因其蛋白质的物质属性，口服方式天然具有抑制其功效的特点 胰岛素是胰岛细胞受内源性或外源性物质的刺激而分泌的一种蛋白质激素 因此口服时，需要避免被胃肠道中的胃酸和蛋白酶分解，以保持药物的生理活性 同时，口服胰岛素还需要在合适的部位有效穿越粘膜层，以实现药物的充分吸收 因此，口服胰岛素的研发难点在于突破人体胃肠道的渗透屏障、化学屏障及酶作用屏障组成的“三座大山”，影响了药物的吸收和稳定，使口服剂型难以充分发挥治疗作用 渗透屏障渗透屏障：肠上皮细胞只能吸收小分子物质，其渗透屏障最大只限分子量小于3,500的物质透过，而胰岛素分子量达到5,800道尔顿；肠上皮细胞会抑制胰岛素的渗透/吸收 化学屏障化学屏障：pH等内环境可影响胰岛素结构的稳定性及作用 酶作用屏障酶作用屏障：蛋白酶可降解胰岛素，导致其生物利用度低血管通路黏液层胃肠道酶肠道微生物群和病原体肠道细胞口服胰岛素蛋白质腔内输出或降解细胞内环境细胞外运输经细胞运输紧密连接口服胰岛素经胃肠道挑战图示口服胰岛素经胃肠道挑战图示口服胰岛素研发痛点口服胰岛素研发痛点Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.16公司名称公司名称产品名产品名产品类型产品类型研发研发进程进程临床试验地点临床试验地点最新研发进最新研发进展更新年份展更新年份ORMD-0801肠溶胶囊，包含促吸收佐剂NDA（中国）中国、美国、欧洲2023IN-105PEG胰岛素II/III期印度2022HDV-Insulin脂质体包裹胰岛素II/III期美国2021资料来源：Nature,AdisInsights;CDE；灼识咨询口服胰岛素研发难点（2/2）口服胰岛素难以在通过人体胃肠道后仍保存较高的生物活性，目前全球仅有三款药物获批进行或已完成临床口服胰岛素难以在通过人体胃肠道后仍保存较高的生物活性，目前全球仅有三款药物获批进行或已完成临床III期期试验试验口服胰岛素研发方向口服胰岛素研发方向 口服胰岛素的研发主要考虑因素包括 经肠粘膜的药物吸收程度经肠粘膜的药物吸收程度 药效学活性药效学活性 系统性的生物活性系统性的生物活性,如果生物活性太低，制造口服胰岛素的成本将会大幅上升，阻碍药物商业化的发展目前，改善胰岛素在消化道中的稳定性并促进肠道上皮转运，从而提高其口服生物利用度主要有以下三个研究方向胰岛素的化学结构修饰胰岛素的化学结构修饰寻找安全高效的吸收促进剂寻找安全高效的吸收促进剂设计研发新型给药系统设计研发新型给药系统化学结构修饰化学结构修饰1将胰岛素与配体或聚合物材料偶联,可改善其理化性质和跨膜转运能力促进吸收剂促进吸收剂2吸收促进剂被广泛应用于生物医学,以改善治疗药物跨生物屏障转运的能力新型给药系统新型给药系统3利用纳米载体以及脂质体等来进行胰岛素口服递送，以提高胰岛素口服生物利用度口服胰岛素临床研究进展口服胰岛素临床研究进展 全球范围内，目前没有获批的口服胰岛素药物 约有20个口服胰岛素候选药物进行了临床前以及临床试验研究 近5年内，有三款口服胰岛素获批进行临床III期研究 其中，Oramed公司的公司的ORMD-0801胰岛素肠溶胶囊已经在中国、美国完成胰岛素肠溶胶囊已经在中国、美国完成III期临床试期临床试验，并已于验，并已于2023年初向中国年初向中国CDE提交新药上市申请，预计成为全球首个获批的口服胰提交新药上市申请，预计成为全球首个获批的口服胰岛素药物岛素药物ORMD-0801口服胰岛素肠溶胶囊包含胰岛素、蛋白酶抑制剂和有助于胰岛素、蛋白酶抑制剂和有助于小肠转运的吸收促进剂小肠转运的吸收促进剂,其临床b试验结果显示了良好的降糖效果与安全性特性Copyright 2023 China Insights Consultancy.All rights reserved.172b期临床III期临床Oramed采用肠溶包衣采用肠溶包衣/蛋白酶抑制剂等方法促进多肽吸收蛋白酶抑制剂等方法促进多肽吸收最新临床试验介绍最新临床试验介绍临床试验号临床试验号CTR20201644临床试验阶段临床试验阶段/适适应症应症III期/二型糖尿病临床试验名称临床试验名称在口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病受试者中评估联合重组人胰岛素肠溶胶囊治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究试验主要目的试验主要目的在口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病受试者中，评估联合ORMD-0801治疗的安全性及免疫原性试验结果试验结果/进度进度已完成已完成临床试验进展临床试验进展2023年年1月月美国美国III期研究完成期研究完成（失败）2022年年7月月中国中国III期研究完成期研究完成2021年年3月月美国III期临床初始日期(NCT04754334)2020年年12月月美国III期临床初始日期(NCT04606576）ORMD-0801是世界上第一款达到必要有效性和安全性数据，是世界上第一款达到必要有效性和安全性数据，进行进行 FDA 批准的三期临床试验的口服胰岛素批准的三期临床试验的口服胰岛素2023年4月25日，ORMD-0801（天麦生物）已经向中国国家（天麦生物）已经向中国国家药品监督管理局药品审评中心（药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交新药上市申请）提交新药上市申请糖尿病药物行业理解资料来源：公司官网；灼识咨询口服胰岛素研发进展-ORAMEDORMD-0801是世界上第一款进行是世界上第一款进行 FDA 批准的批准的3期临床试验的口服胰岛素，目前已经提交中国期临床试验的口服胰岛素，目前已经提交中国CDE上市申请，预上市申请，预计成为全球首个获批的口服胰岛素药物计成为全球首个获批的口服胰岛素药物Oramed研发进展研发进展胃酸胃酸蛋白酶蛋白酶吸收