儿童帽状腱膜下血肿合并血友病临床特点并文献复习.pdf

556J Clin Neurosurg,October 2023,Vol.20,No.5D0I:10.3969/j.issn.1672-7770.2023.05.015临床研究儿童帽状腱膜下血肿合并血友病临床特点并文献复习陈晓棋，李悦菡，翟瑄,周建军，梁平【摘要】目的探讨儿童帽状腱膜下血肿(SGH)合并血友病的临床特点,为临床早期识别该病提供帮助，减少临床对血友病的漏诊及其带来的不良结局。方法回顾性分析2 0 15年1月一2 0 2 1年1月重庆医科大学附属儿童医院收治的2 2 例 SGH患儿的临床资料。按照是否合并血友病分为合并组（n=7)和未合并组（n=15）,对比两组的临床特点。结果合并组患儿中,血友病轻型3例,中间型2 例,重型2 例。合并组跌伤/摔伤后头部包块6 例（6/7，8 5.7%），未合并组车祸伤/跌伤/高坠伤后发现头部包块8 例（8/15,53.3%）。未合并组中位年龄7.0 岁（最大15.0 岁，最小1.3d），合并组中位年龄0.9岁（最大5.0 年，最小2.8 d）,P=0.005；未合并组中位病程时间2.0 d(最长15.0 d,最短0.2 d)，合并组中位病程时间7.0 d(最长5.0 年，最短0.5d),P=0.032;未合并组中位血红蛋白10 7 g/L（最高145 g/L,最低8 2 g/L),合并组中位血红蛋白6 9g/L（最高92 g/L,最低58 g/L）,P=0.0 0 1；未合并组入院中位活化部分凝血活酶时间（APTT)31.8s（最长34.0s最短2 4.9s），合并组中位活化部分凝血酶时间6 2.7 s（最长12 4s,最短42 s）,P=0.0 0 0；未合并组外伤后合并颅骨骨折/颅内出血8 例(53.3%），合并组3例（42.9%）。结论相对于单纯性SGH,合并血友病的 SGH患儿发病年龄小,以婴幼儿为主,病程较长,人院查血提示血红蛋白低,APTT延长,SGH合并血友病的类型以轻、中间型为主；跌伤/摔伤为血友病患儿形成 SGH的主要诱因。早期识别该病有助于尽早干预,尽可能减少因血友病漏诊带来的不良结局。【关键词】帽状腱膜下血肿；血友病；临床特点；儿童【中图分类号】R726.1;R446.1Clinical characteristics of subgaleal hemorrhage complicated with hemophilia in children and literature reviewCHEN Xiaoqi,LI Yuehan,ZHAI Xuan,et al.Department of Neurosurgery,Childrens Hospital of Chongqing MedicalUniversity,National Clinical Research Center for Child Health and Disorders,Ministry of Education Key Laboratory ofChild Development and Disorders,Chongqing Key Laboratory of Pediatrics,Chogqing 400014,ChinaCorresponding author:ZHAI XuanAbstract:Objective To explore the clinical characteristics of subgaleal hemorrhage(SGH)complicated withhemophilia in children,so as to provide help for early clinical identification of this disease and reduce the adverseoutcomes of misdiagnosis of hemophilia.Methods The clinical data of 22 children with SGH diagnosed and treatedin Childrens Hospital of Chongqing Medical University from January 2015 to January 2021 were retrospectivelyanalyzed.They were divided into simple group(n=7)and combined group(n=15)according to whether they werecomplicated with hemophilia.The clinical characteristics of the two groups were compared.ResultsIn thecombined group,there were 3 of mild hemophilia,2 of intermediate hemophilia and 2 of severe hemophilia.Headmass was found in 6 cases(6/7,85.7%)in the combined group after falling or falling injury,and 8(8/15,53.3%)in the non combined group after trfic accident,falling or falling injury.The median age of the non combined groupwas 7.0 years(maximum 15.0 years,minimum 1.3 days),and 0.9 years(maximum 5.0 years,minimum 2.8 days)in the combined group,P=0.005.The median course of disease in the non combined group was 2.0 days(thelongest was 15.0 days,the shortest was 0.2 days),and 7.0 days(the longest was 5.0 years,the shortest was 0.5days)in the combined group,P=0.032.The median hemoglobin in the non combined group was 107 g/L(highest145 g/L,lowest 82 g/L),and 69 g/L(highest 92 g/L,lowest 58 g/L)in the combined group,P=0.001.Themedian time of activated partial thromboplastin time(APTT)was 31.8 s(the longest was 34.Os and the shortest was24.9s)in the non combined group,and 62.7s(the longest was 124s and the shortest was 42s)in the combined基金项目：国家自然科学基金资助项目（8 197 12 17）作者单位：40 0 0 14重庆，重庆医科大学附属儿童医院神经外科（陈晓棋，翟瑄，周建军，梁平），呼吸内科（李悦菌），国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室通信作者：翟瑄【文献标志码】B【文章编号】16 7 2-7 7 7 0(2 0 2 3)0 5-0 556-0 5临床神经外科杂志2 0 2 3年第2 0 卷第5期group,P=0.000.There were 8 cases(53.3%)with skull fracture/intracranial hemorrhage after trauma inthe non combined group and 3 cases(42.9%)in the combined group.Conclusions Compared with simpleSGH,the SGH complicated with hemophilia have younger age of onset,mainly infants,a longer course ofdisease,low hemoglobin and prolonged APTT.The types of SGH complicated with hemophilia are mainly mildand intermediate.Fall injury is the main inducement for SGH patients with hemophili.Early identification of thisdisease is helpful to early intervention and minimize the adverse outcomes caused by missed diagnosis ofhemophilia.Key words:subgaleal hemorrhage;hemophilia;clinical feature;child帽状腱膜下血肿（subgaleal hemorrhage,SGH）是由连接颅内静脉窦和头皮静脉的导静脉破裂出血引起，通过疏松组织间隙扩散，范围向前可延伸到眼眶，向后可延伸到颈部，婴儿好发，与婴儿头皮薄、皮下组织和骨膜及连接组织脆弱有关。巨大SCH向前可延伸到眶周可引起眼球突出，眶周坏死性筋膜炎，以及视神经萎缩，从而导致视力受损，甚至视力丧失 2-。此外，也可继发头皮坏死 4。血友病(hemophilia)是X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,包括血友病 A(Hemophilia A)及血友病 B(Hemophilia B),由凝血因子VII(FVII)/凝血因子IX(FX)质或量的异常所致 5,该病以反复自发性关节、肌肉、皮肤黏膜出血为特点,其关节畸形和致残率高,严重者可致内脏、中枢神经系统出血危及生命。目前国内外文献报道的儿童 SCH合并血友病病例较少 6-7 ,且临床上对 SCH合并血友病认识不足,部分患儿手术干预后，血肿清除/引流不满意；再加上围手术期反复输注血液制品,可能仍不能达到充分止血的目的,影响治疗疗效，因此本研究回顾性分析2 0 15年1月一2 0 2 1年1月重庆医科大学附属儿童医院收治的2 2 例SGH患儿的临床资料，对比了单纯SGH与合并血友病 SGH患儿的临床特点,旨在为临床早期诊断 SGH合并血友病提供一定的帮助。现报告如下。1资料与方法1.1一般资料共纳入 SCH患儿2 2 例,其中男18 例,女4例；年龄1d15岁，平均年龄（5.7 4.8）岁。按照是否合并血友病分为合并组(n=7)和未合并组(n=15)。未合并组无明显诱因7 例（其中包含1例新生儿），车祸伤2 例，高处坠落5例（最高者为从2 0 m处坠落），跌伤1例。合并组4例跌伤（均从婴儿车、婴儿床上跌落，最高为8 0 cm处跌落），2例摔伤，1例无明显诱因，但该例患儿为新生儿，可能与产钳助产、阴道分娩有关。纳人标准为：（1)0 岁18 岁儿童；(2)影像学检查诊断为 SGH;（3)所有患儿人院前均完善血常规、凝血功能检查。2 2 例患儿均行计算机断层扫描（c o m p u t e r t o m o g r a p h y,CT）检查证实SGH存在，对临床上高度怀疑血友病的患儿，进行凝血因子检测。所有患儿家属均知情同意，本研究已通过重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会审批。1.2观察指标患儿性别、年龄、诱因、病程、症状体征、入院时首次血红蛋白值、活化部分促凝血酶原激酶时间（activatedpartial thromboplastin time,APTT)值以及影像学结果。1.3统计学方法采用Excel 录入数据并进行双人核对,采557用SPSS22.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数标准差（xs）表示，两组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布计量资料采用中位数表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料用频数或百分率（%）表示,两组间比较采用检验或Fisher确切概率法。以P0.05认为差异具有统计学意义。2结果2.1临床表现本研究中,未合并组15例，合并组7 例。未合并组无明显原因发现头部包块增大3例，头痛/呕吐4例，发现头部包块8 例；合并组无明显诱因发现头部包块增大5例,呕吐1例,发热1例,黄疽1例,其中1例为新生儿，生后伴有眼脸、额部、腹部皮肤青紫，以及左侧腹股沟、大腿处皮肤青紫肿胀。2.2影像学2 2 例患儿均行头部CT平扫。合并组2 例仅表现为SGH;余病例伴有颅内出血/颅骨骨折/脑软化三种情况的一种以上，其中2 例（2 8.6%）伴有颅内出血，2 例（2 8.6%）伴有颅骨骨折,2 例有双侧顶叶低密度影，考虑脑出血后软化灶形成（凝血因子检查提示该2 例患儿均为重型血友病甲,均为V因子缺乏,活性分别为0.1%,0.5%）。未合并组7 例仅表现为SGH,余病例伴有颅内出血/颅骨骨折/脑实质密度广泛减低三种情况的一种以上，其中6 例（40.0%）合并颅内出血,6 例（40.0%）伴有颅骨骨折,1例合并脑缺血缺氧表现（脑实质密度广泛减低）。2.3未合并组与合并组一般资料及临床资料对比合并组中血友病轻型3 例,中间型2 例,重型2 例。其中血友病甲 5例,FV活性分别为2 1.3%,6.6%,0.1%,0.5%；血友病乙2例,FX活动分别为13.0%，2.2%。未合并组中位年龄为7.0岁（最大年龄15.0 岁,最小年龄1.3d）,合并组中位年龄为0.9 岁（最大年龄5.0 岁，最小年龄2.8 d）,P=0.0 0 5；未合并组中位病程时间2.0 d（最长15.0 d,最短0.2 d），合并组中位病程时间7.0 d（最长5.0 年，最短0.5d）,P=0.0 32；未合并组中位血红蛋白为10 7 g/L（最高145g/L，最低82 g/L),合并组中位血红蛋白为6 9g/L(最高 92 g/L,最低58g/L）,P=0.0 0 1；未合并组中位APTT为31.8 s（最长34.0s,最短2 4.9 s);合并组APTT为6 2.7 s（最长12 4s,最短42 s）,P=0.0 0 0。两组患儿在年龄、病程、血红蛋白、APTT方面均具有统计学差异。未合并组外伤后合并颅骨骨折/颅内出血8 例（53.3%），合并组3例（42.9%）。SCH合并组与未合并组一般及临床资料对比见表1。SCH合并组一般及临床资料见表2。558性别 例(%)年龄 M(P25,Prs),岁病程 M(P25,Prs),天血红蛋白 M(P25,Prs),g/LAPTTM(P2s,Prs),s注：“代表Fisher精确检验；b代表Mann-WhitneyU检验病例年龄病例17 个月2 6 d病例210 个月 2 2 d病例311 个月19 d病例48 个月 2 1 d病例52d病例61岁9个月病例75岁2.4治疗合并组2 例行血肿清除加外引流术,3例保守治疗,1 例行血肿穿刺术,1 例放弃。病例2,该患儿 APTT在正常值范围内，临床医生认为是单纯性帽状腱膜下血肿，遂予以血肿清除加外引流术,血肿清除约10 0 mL,该患儿引流管引流期间血肿消散尚满意，但患儿拔除引流管及拆除加压敷料时，引流管口处渗血不止，需长时间压迫才能止血，拔除引流管后血肿反复，术后进一步检测凝血因子发现X因子缺乏。该患儿住院期间共输注红细胞悬液1U,冷沉淀1 U,新鲜血浆10 0 mL,以上血液制品均为术后纠正凝血功能、贫血使用,该患儿术前术后 CT影像学对比见图1。病例3,予以血肿穿刺,穿刺出暗血性液体 40 mL,术后输注冷沉淀2 U。病例4,予以血肿清除加外引流术,血肿清除出约40 0 mL,术后考虑右侧顶部帽状腱膜血肿反复伴血肿感染可能,术后严重贫血,最低血红蛋白为 58 g/L,输注凝血因子 92 50 0 IU,红细胞悬液1 U。病例1、5、6 均为保守治疗。病例1,病程期间输注红细胞悬液1 U、冰冻血浆2 40 mL。病例5,为新生儿,住院期间输注红细胞悬液3.2 5U、新鲜血浆56 mL。病例6,1岁9 个月,输注新鲜血浆1 2 0 0 mL、红细胞悬液1.5U。病例7 为人院之前已确诊血友病甲患儿，家属放弃治疗。未合并组8 例行血肿清除加外引流术,4 例行血肿穿刺术,3 例保守治疗。3讨论SGH诱因多种,本研究中常见于创伤，以跌伤、高处坠落为主,扯发、编发引起SGH也在多篇文献报道,SGH出血J Clin Neurosurg,October 2023,Vol.20,No.5表1SGH合并组与未合并组一般及临床资料对比项目未合并组（n=15）男12(80.0)女3(20.0)7.0(5.0,11.4)2.0(0.8,6.0)107(90,134)31.8(28.9,34.0)表2 SGH合并组一般及临床资料病程诱因12d跌伤9d跌伤7d跌伤6d跌伤12 h不清6d摔伤5年摔伤合并组(n=7)7(100.0)0(0.0)0.9(0.7,1.8)7.0(6.0,12.0)69(66,85)62.7(43.1,109.6)症状体征血红蛋白(g/L)包块增大92包块增大85发热67呕吐58皮肤黄染、皮肤青紫80包块增大，上唇出血69反复皮肤血肿66量最多可达7 0 0 mL，可于伤后1 11d出现 8-10 1。新生儿以胎吸助产多见,导致帽状腱膜与骨膜发生相对位移,腱膜下血管破裂出血 。至于自发性SCH,常与血小板聚集功能受损、维生素K缺乏、凝血因子缺乏、镰状细胞病相关 12 。SGH常表现为非局限性头部包块，半数以上为新生儿，以生命体征不平稳为首发表现，包括呼吸暂停、氧饱下降和发等。在新生儿群体中 SGH可能为致命性的,因其全身循环血量少,处理不当或早期未识别可导致严重后果。文献显示,41.2%新生儿SGH存在合并症，包括贫血、高胆红素血症、代谢性酸中毒等,其中伴有癫痫发作或弥散性血管内凝血表现的患儿短期随访结果不佳 13-14。O依据凝血因子水平,FVI/FIX水平 1IUdL-（或凝血因子活性水平 1%）为重型血友病,FVI/FX水平15IUd L-（或凝血因子活性水平1%5%）为中间型血友病,FVI/FIX水平 5 40 IUdL-（或凝血因子活性水平5%40%）为轻型血友病 15,严重创伤、手术可导致轻型血友病患者出血,轻微创伤、手术可导致中间型血友病患者出血，未经治疗的重型血友病患者有自发性出血风险。本研究所纳入患儿合并血友病3例属于轻型,2 属于中间型,2 例重型,本研究除病例7 外均为初诊患儿。轻中型血友病症状不典型,因此在诊疗过程时需格外注意。本研究发现,相对于单纯SGH组,SGH合并血友病组患儿的受伤机Z/X值1.621-2.6822.123-3.138-3.702APTT(s)43.14262.743.4109.666.7124P值Pa=0.523ph=0.005pb=0.032pb=0.001pb=0.000凝血因子活性(%)21.3(VI)13.0(IX)6.6(VII)2.2(IX)0.1(VII)2.0(VII)0.5(VI)临床神经外科杂志2 0 2 3年第2 0 卷第5期A-C：术前CT提示右侧额顶部SCH;D-F:术后提示右侧额顶部SGH已基本吸收消失图1SGH合并血友病甲患儿行血肿清除+外引流术前术后CT影像学对比制、就诊年龄、APTT、血红蛋白水平存在一定特征性。首先，相对于单纯 SGH,合并血友病的 SGH患儿发病年龄小、婴幼儿为主、病程较长，轻微的外伤即可导致SGH形成。其次，在实验室指标方面，合并血友病的SGH患儿入院时血红蛋白低,中重度贫血常见;APTT延长,但部分患儿延长不明显，最短仅延长6.6 s,因此极易引起漏诊,不容忽视。本研究中7例SGH合并血友病患儿,发病年龄较小（均为婴儿期），与文献报道的小于3岁患有血友病甲婴幼儿创伤后易出现颅内出血存在相似性。SCH 虽为颅外出血,但该年龄段的患儿处于运动发育高峰且缺乏自我保护意识，外伤后SGH发生率高，因此家长需格外照顾 16 。在怀疑SGH合并血友病时,通常需与除血友病外其他出血性疾病相鉴别。因为诊断不同，治疗方案也不同，下文我们讨论了血管性血友病（von Willebrand disease,vWD）、获得性血友病（acquired hemophilia A,AHA）、先天性异常纤维蛋白原血症的鉴别要点。vWD为常染色体显性或隐性遗传出血性疾病，常表现为皮肤黏膜出血，以鼻、牙龈出血最常见，区别于血友病的关节及软组织出血。vWD患儿基因变异使血管性血友病因子（von Willebrand disease factor，vWF）质/量的缺陷，从而影响血小板黏附、聚集功能，导致559凝血因子V活性降低,引起临床以皮肤、黏膜出血的表现，可通过进一步检测vWF水平、vWF瑞斯托霉素辅因子分析等检查除外 17 。AHA是一种由VI因子自身抗体中和引起的出血性疾病,好发于老年人，与自身免疫性疾病有关，常表现为皮下出血,其次为胃肠道出血,相比于先天性血友病A相比，AHA患者很少发生关节出血。可通过抗VI因子抗体、狼疮抗体等检查进一步除外 18 。先天性异常纤维蛋白原血症也可导致 SGHI19,其为常染色体显性性状遗传病，可通过Clauss联合PT衍生方法测定纤维蛋白原浓度来检测 2 0 。治疗上,SGH血肿较小,可予以保守治疗或血肿穿刺抽吸,血肿量大的患儿可采取血肿清除+外引流术,对于难治性非外伤性帽下血肿，可尝试血肿抽吸联合浅动脉栓塞。SGH合并血友病的患儿围手术期处理尚未在文献中报道，本研究建议，术前应请血液科会诊，制定具体凝血因子补充方案，术前及时按需输注凝血因子等血液制品，纠正凝血因子水平,避免术后血肿复发,减少因失血性休克、凝血功能障碍导致生命危险。依据凝血因子半衰期，V因子为8 12 h，每输注1IUkgVII因子可使体VII因子提高2 IUdL-,需要输注VI因子剂量(IU）=体重（kg）需要提升VII因子水平（或VII因子活性%）0.5。IX因子半衰期为18 2 4 h,每输注1IUkg-X因子可使X因子提高1IUdL-1,需要输注X因子剂量（IU）=体重（kg）需要提升IX因子水平（或IX因子活性%）。围手术期维持VII/IX因子水平,需持续输注凝血因子,其输注速度(IUkg1。h）=清除率（mLkg：h-）目标凝血因子水平(IU/mL),其中术后第 12 天VI因子清除率为2 4mL.kg-1，h-,I X因子4 5mLkg-1h-l,术后第36天清除率稍降低 2 1。SCH手术按颅内手术准备时,术前及术中凝血因子需维持在10 0 IU/mL(或凝血因子活性100%）,按软组织手术准备时,需维持在8 0 IU/mL（或凝血因子活性10 0%）以上，术后第1 3天V因子维持在6 0 80 IU/mL,IX因子40 6 0 IU/mL22。对于长期输注VI因子的患儿,应警惕体内V因子抑制物的产生。当抑制物低度0.6 BUmL-1,且因子活性回收率 6 6%时视病情予以免疫耐受诱导 15。药物上,单用小剂量艾米珠单抗预防血友病A患者的出血在文献中报道,其机制与模拟因子功能在桥连IXa因子和X因子作用相关 2 3。对于血友病伴高反应性抑制物患儿,使用新型药剂 pd-FVIla/F X对围手术期出血控制被证实是有效 2 4,pd-FVIla/FX是一种由血浆的提取的活化因子VI（FV I a)和因子X（FX）的蛋白质混合物。此外，在进行大手术时，需要大剂量输注凝血因子，区别于静脉输注凝血因子,Boban 等 2 5 曾对 40 例需行大手术的血友病患者短期使用中心静脉导管（central venous catheter，CVCs)输注,该部分患者术后无血栓形成,证实短期CVCs 在大手术期间是安全的。此外,SGH治疗过程中还需警惕血肿感染,除 SCH头皮不完整的患儿易引起血肿感染外，其他部位的细菌仍可通过血液播散，以 SGH培养基生长。文献曾报告了3例560SGH穿刺液培养为肺炎链球菌的患儿,其中2 例考虑上呼吸道感染所致，1例考虑中耳炎，另有文献报道2 例SCH培养为大肠杆菌感染病例 2 6-8 。本研究中病例4,病程有发热3d病史,且血培养提示G+球菌,考虑疱疹性咽峡炎引发血肿感染。因此对于局部头皮红肿、全身症状重、实验室检查提示炎症指标高等怀疑感染的患儿，在全面询问病史、追踪病原学证据下，应尽早清创及使用抗生素，必要时完善增强CT、M R I 或放射性核素显像检查除外颅骨骨髓炎 4.2 6 。0利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。参考 文 献1Wajima D,Nakagawa I,Kotani Y,et al.A case of refractorysubgaleal hematoma in adolescence treated with aspiration andendovascular surgery J.Acta Neurochir(Wien),2017,159(8):1565-1569.2Ting CF,Lam J,Anastas C.Subgaleal haematoma as a cause ofperiorbital necrotising fascitis:a case report J.Orbit,2020,39(2):143-146.3Puri S,Duff SM,Mueller 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