多维度评估肝功能在肝衰竭患者预后中研究进展.pdf

消化病专题901Clin J MedOffic9,Sep,20232023年9 月第51卷第9 期临床军医杂志多维度评估肝功能在肝衰竭患者预后中研究进展陈美娟2，李雪，汤善宏！1.西部战区总医院消化内科，四川成都6 10 0 8 3;2.西南医科大学附属医院消化内科，四川泸州6 46 0 9 9关键词肝功能；肝再生；多维度；月肝衰竭；预后中图分类号：R575.3doi:10.16680/j.1671-3826.2023.09.05文章编号：16 7 1-38 2 6(2 0 2 3)0 9-0 9 0 1-0 4肝衰竭是由肝炎病毒、乙醇等多种原因引起的肝各类功能障碍,以黄疽、凝血功能异常、腹水等为主要临床表现，是消化系统疾病中症状成因复杂、病死较率高的一类综合征。各种毒素、细菌、病毒危害肝时,开始仅涉及肝单个功能维度，随着损伤程度、损伤维度的增加，肝的代谢、合成、再生等功能均受到影响,进而出现腹水、门脉高压、肝性脑病等并发症。肝衰竭患者病情危重且复杂，病死率高，治疗方法主要包括并发症的对症处理、保肝、人工肝及肝移植等 1。不同人群机体状态及并发症不同，肝的复杂生理功能及其强大的代偿和再生能力是影响肝衰竭患者预后的重要因素。目前,临床预测肝衰竭患者预后的指标或评分包括胆红素、白蛋白、Child-Pugh评分等，但这些仅涵盖了肝功能的单一或者部分维度，不能整体、全面地评估患者的预后。本文从多维度对肝功能在肝衰竭患者预后中的研究进展作一综述，以期为肝衰竭患者预后的评估提供依据。1反映肝合成及储存能力的指标1.1白蛋白血浆白蛋白是由肝合成的重要营养物质，其浓度受蛋白合成量、器官、组织物质分解代谢共同调节。白蛋白浓度与肝功能及机体状态有关，可在生理或病理条件下经历翻译后修饰，修饰后的白蛋白相对于未修饰状态始终表现出受损的功能状态，表现为血清白蛋白低功能。肝功能受损影响蛋白合成、氧化修饰等过程，进而使蛋白浓度降低、功能受损。随着肝解毒功能减弱，毒素负荷增加，导致白蛋白过载，较高的配体未结合部分可能会增加肝毒性，疾病进程恶化加快。有研究报道,有效白蛋白浓度与疾病严重程度和白蛋白功能基金项目：四川省卫生健康委员会课题（2 0 PJ180）第一作者：陈美娟（19 9 8-），女，四川德阳人，硕士通信作者：汤善宏,E-mail:tangshanhong 障碍密切相关,有效白蛋白浓度0.7 7 g/dl者的累计病死率约为高水平者的2 倍,高水平有效白蛋白浓度者预后更佳 2 。此外，体外测试证明，白蛋白结合能力与已建立的终末期肝病模型评分（modelfor end stage liver disease,MELD)呈负相关 3。白蛋白结合能力的损伤与肝疾病严重程度相关。有研究报道，死亡风险较高患者的白蛋白结合能力显著恶化,认为失代偿期肝硬化患者的白蛋白结合能力受损与较高的病死率相关 4。白蛋白是肝衰竭患者长期营养相关预后的重要标志物，在住院期间接受肠外营养的非危重患者中，极低白蛋白值 12 0 mol/L与较高的病死率相关,且可预测合并3 4级肝性脑病患者的病死率 15。此外,有研究将12 2.5 mol/L血氨水平作为急性肝衰竭良好预后的临界血氨浓度 16 。而胆汁酸多用于胆汁淤积性肝炎评估。有研究发现,随着胆汁酸水平的增加,肝衰竭患者发生肝性脑病的风险增加 17 。探索并发症与肝生物转化功能维度中不同指标的关联，为在并发症水平上进行多维度肝衰竭探索奠定了基石。在并发症维度将其发生、发展及预后与肝不同功能维度指标或同一指标的不同维度进行研究,对疾病的把握更具层次及深度。3反映肝细胞再生及修复的指标肝衰竭患者的肝细胞大量坏死,除了肝移植，肝衰竭治疗方法均为肝细胞修复治疗，为肝再生提供帮助。因此,从肝再生维度对患者预后进行评估至关重要。不仅血小板是肝再生维度中具有代表性的指标 18 ，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，A FP）也可预测肝病患者的预后。血小板的产生主要由血小板生成素（thrombopoietin，T PO）调节，而TPO主要在肝中合成。本课题组研究发现，血小板与18 0 d存活率具有显著相关性,并建立新模型PLT-iMELD（i M ELD 预测模型为终末期肝病模型的衍生模型），该改进的iMELD预测模型显示出更优的预测价值 18 。AFP最初是在胎儿发育期间由胚胎卵黄囊和胎儿肝产生的血浆蛋白，代表肝的再生能力 19 有研究将AFP用于肝细胞性肝癌相关的诊断及预后评估 2 0 。目前，越来越多的研究将该指标应用于肝衰竭患者 10,2 12 5。血清AFP水平升高和伴随的细胞AFP免疫表达均表明,肝再生功能与诱导的AFP基因表达相关。AFP血清学水平、AFP比率及AFP与其他指标进行联合在不同类型的肝衰竭患者预后评估中具有重要价值。有研究发现，急性肝衰竭患者第3天血清AFP水平/第1天血清AFP水平比率较单一AFP浓度具有更高的预后预测价值 2 1。有研究发现，急性肝衰竭患者AFP水平随ALT水平的正常化而增加,这一模式符合肝细胞再生过程中AFP合成增加的假设，即AFP可以体现肝再生功能 2 2 。此外,关于肝衰竭患者预后相关因素的研究中也发现,基线AFP高的患者预后更佳,进一步证实了AFP是肝再生的标志物 10 本课题组研究发现,晚期肝衰竭患者中,ALT高者预后更佳 10 。在肝合成功能恢复的过程中，肝再生功能也在恢复,这为多维度评估肝的合成与再生功能奠定了基础。AFP除了对急性肝衰竭患者预后进行预测,对ACLF患者也十分重要 2 3。本课题组前期研究报道,AFP升高在乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）预后中具有重要作用,log10AFP是患者存活率的独立影响因素，log10AFP2者生存时间更长 2 2 ,并且将AFP应用于HBV-ACLF患者新的预后模型中,进一步明确了AFP的良好预测价值 2 441。此外，AFP是特殊人群下转第9 0 7 页）.903.Clin J Med OfficSep,20232023年9 月第51卷第9 期临床军医杂志人工肝术后HBV-ACLF生存情况预测效能较好的预测因子 2 5。晚期肝衰竭的治疗主要以对症处理腹水、低蛋白血症等为主。此外，人工肝治疗、肝移植也是可供选择的方案。但由于临床肝源缺乏，肝移植的可行性有待进一步提高。有研究报道，MELD评分 15分的患者应进行肝移植，MELD评分 17 分时通常会进行肝移植，移植优先级较大程度取决于MELD评分 2 6 。但MELD评分仅包含了关于肝生物转化相关的胆红素、合成功能维度相关的凝血指标两个功能维度，而考虑患者自身肝再生能力状态会更准确地评估更需要进行肝移植的患者。患者血清AFP水平与移植后患者预后的相关性也值得研究探索。作为肝再生维度研究热点的AFP,多被发现与肝衰竭患者的预后相关。将 AFP这一再生指标加人目前常用的Child-pugh评分、MELD评分中,扩大现有评分模型所包含的肝功能维度,探索其相关衍生评分对患者肝功能及预后的评估价值，可能会探索出涵盖肝更多功能维度的模型。4小结目前，临床常用的肝功能指标单一而片面：转氨酶代表肝细胞损伤，无法反映肝剩余功能状态；白蛋白可反映肝合成功能维度，但易受漏出、排泄、消耗等多种因素影响；评分模型仅涵盖少数的功能维度,Child-pugh评分仅包含了肝生物转化功能维度（血清胆红素）、肝物质合成功能维度（血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）两个维度的相关指标，MELD评分也仅涵盖生物转化功能维度（总胆红素水平)及合成功能维度（国际标准化比值）。因此，在肝各个功能维度中，应选择更优指标进行联合，对肝功能状态进行多维度掌握。此外,也应考虑炎症反应 2 7 及相关指标,如单核细胞/淋巴细胞比值 2 8 、中性粒细胞/淋巴细胞比值 2 9 等,对疾病了解更全面。参考文献：1Li X,Zhang L,Pu C,et al.Liver transplantation in Acute-on-Chro-nic liver failure:timing of transplantation and selection of patientpopulationJ.Front Med(Lausanne),2022,9:1030336.2Baldassarre M,Naldi M,Zaccherini G,et al.Determination of ef-fective albumin in patients with decompensated cirrhosis:clinicaland prognostic implications J.Hepatology,2021,74（4):2058-2073.3Dominik A,Stange J,Baumann AK,et al.Targeting albumin bind-ing function as a therapy goal in liver failure:development of a no-vel adsorbent for albumin dialysis J.Ther Apher Dial,2018,22(2):196-204.4Klammt S,Mitzner 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