恩格列净联合rhBNP治疗对射血分数降低型心力衰竭患者心室重构和血清NT-proBNP、hs-CRP、IL-6水平的影响.pdf

:1934:2022,20(6):1058 1061.19 朱素楠。冠心病患者血清 Gal-3、C y s -C、h s -C R P 水平与其冠状动脉病变程度的相关性分析J医药论坛杂志，2 0 2 0，41（11)：166-169.Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol.22,No.18 Sep.202320蒋志丽，王成钢，李艳芳，等一氧化氮及内皮素1与急性ST段抬高型心肌梗死直接经皮冠状动脉介人患者复流相关性研究J中国医药，2 0 2 0,15(2）：16 5-16 8.（收稿日期:2 0 2 3-0 4-2 8)D0I:10.3969/j.issn.1671-4695.2023.18.009恩格列净联合rhBNP治疗对射血分数降低型心力衰竭患者心室重构和血清 NT-proBNP、h s-CR P、I L-6 水平的影响潘丽华孙国位黄竹君黄芳敏（海南医学院第二附属医院心内血管内科海南海口57 0 0 0 0）【摘要】目的恩格列净联合重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗对射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)患者心室重构和血清N末端脑钠肽前体(NTproBNP）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6(IL-6)水平的影响。方法前瞻性选取2 0 2 1年1月至2 0 2 2 年12 月海南医学院第二附属医院收治的12 0 例HFrEF患者为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组各6 0 例。对照组予以rhBNP治疗,1 mg/d,24 h 静脉持续泵入,连用 3 d;观察组予以恩格列净联合rhBNP治疗,rhBNP用法同对照组，恩格列净片,10 mg/d，口服，连用12 周。比较两组临床疗效及治疗前后心功能左室射血分数(LVEF)6 min步行试验(6 MWD)生活质量堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ)、心室重构左室收缩末期内径(LVEDS)、左室舒张末期内径(LVEDD)及血清学 NT-proBNP、h s-CR P、IL-6 水平。结果观察组临床总有效率为9 5.0 0%,明显高于对照组(8 0.0 0%）,差异有统计学意义（P0.05)。治疗后，两组LVEF、6 M W D 及KCCQ评分均较治疗前明显提高，且观察组LVEF、6 M W D 及KCCQ评分分别为（38.7 45.8 5）%、（46 7.5351.2 4）m、（6 7.57 7.33）分，均明显高于对照组（34.7 6 5.2 4)%、（411.7 549.6 4）m、（6 2.6 8 6.59）分，差异均有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组LVEDS、L VED D 均较治疗前明显降低，且观察组LVEDS、L VED D 分别为（36.544.0 8）、（42.47 4.6 1）m m,均明显低于对照组（40.9 8 4.6 2）、（44.8 8 4.7 9）mm】，差异均有统计学意义（P0.05）。治疗后,两组血清 NT-proBNP、h s-C R P、I L-6 水平均较治疗前明显降低,且观察组血清 NT-proBNP、h s-C R P、I L-6 水平分别为（346.8 6 9 5.2 3）pg/mL、（5.59 1.52）mg/L、（4.531.52）n g/L，均明显低于对照组（7 54.8 9 116.58）p/mL、（6.2 8 1.8 0）mg/L、（5.18 1.7 7）n g/L)，差异均有统计学意义（P0.05）。结论恩格列净联合rhBNP治疗HFrEF疗效显著，可明显改善患者心功能，提高其生活质量,逆转心室重构,降低血清 NT-proBNP、h s-C R P、I L-6 水平。【关键词】心力衰竭心室重构利钠肽,脑恩格列净炎症因子Effects of empagliflozin combined with rhBNP on ventricular remodeling and serum NT-proBNP,hs-CRP and IL-6 levels in pa-tients with heart failure with reduced ejection fraction.PAN Li-hua,SUN Guo-wei,HUANG Zhu-jun,et al.Department of EndocardialVascular Medicine,the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou Hainan 570000,China.Abstract】O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t s o f e m p a g l i f l o z i n c o m b i n e d w i t h r e c o m b i n a n t h u m a n b r a i n n a t r i u r e t i c p e p t i d e (r h BNP)o nventricular remodeling and serum levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP),high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)and interleukin-6(IL-6)in patients with heart failure with reduced ejection fraction(HFrEF).Methods A total of 120 patientswith HFrEF admitted to the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College from January 2021 to December 2022 were divided into controlgroup and observation group according to the random number table method,60 cases in each group.The control group was treated with rhBNP at1 mg/d,continuously pumped intravenously for 24 hours,and continuously used for 3 days.The observation group was treated with empagliflozincombined with rhBNP,the use of rhBNP was the same as that of the control group,empagliflozin tablets,10 mg/d,were taken orally for 12weeks.The clinical efficacy and cardiac function left ventricular ejection fraction(LVEF),6-minute walking distance(6 MWD),quality oflife Kansas City Cardiomyopathy Quality of Life Scale(KCCQ)J,ventricular remodeling left ventricular end-systolic diameter(LVEDS),leftventricular end-diastolic diameter(LVEDD)J and serum NT-proBNP,hs-CRP and IL-6 levels were compared between the two groups be-fore and after treatment.Results The total effective rate of the observation group was 95.00%,which was significantly higher than that of thecontrol group(80.00%),the difference was statistically significant(P 0.05).After treatment,the LVEF,6MWD,and KCCQ scores of thetwo groups were significantly higher than those before treatment,and the LVEF,6MWD,and KCCQ scores of the observation group were(38.745.85)%,(467.53 51.24)m,and(67.57 7.33)points,respectively,which were significantly higher than those of the control group(34.76 5.24)%,(411.75 49.64)m,and(62.68 6.59)points,the differences were statistically significant(P 0.05).Aftertreatment,LVEDS and LVEDD in the two groups were significantly lower than those before treatment,and the LVEDS and LVEDD in the observa-tion group were(36.54 4.08)and(42.47 4.61)mm,respectively,which were significantly lower than those of the control group(40.984.62)and(44.88 4.79)mm,the differences were statistically significant(P 0.05).After treatment,the serum levels of NT proBNP,hs CRP,and IL-6 in both groups were significantly lower than before treatment,and the serum levels of NT proBNP,hs CRP,and IL-6 in the基金项目：海南省卫生健康行业科研项目（编号：2 0 A200521）文章编号：16 7 1-46 9 5(2 0 2 3)18-19 34-0 5临床和实验医学杂志2 0 2 3年9 月第2 2 卷第18 期observation group were(346.86 95.23)pg/mL,(5.59 1.52)mg/L,and(4.53 1.52)ng/L,respectively,which were significantly lowerthan those in the control group(754.89 116.58)pg/mL,(6.28 1.80)mg/L,and(5.18 1.77)ng/L,the differences were statisticallysignificant(P 0.05).Conclusion Empagliflozin combined with rhBNP is effective in the treatment of HFrEF,which can significantly improve the cardiac func-tion of patients,improve their quality of life,reverse ventricular remodeling,and reduce serum NT-proBNP,hs-CRP and IL-6 levels.Key words Heart failure;Ventricular remodeling;Natriuretic peptide,brain;Empagliflozin;Inflammatory factors心力衰竭是各种心血管疾病引起的心功能下降，当左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)40%时为射血分数降低型心力衰竭（eartfailurewithre-ducedejection fraction，H Fr EF），约占慢性心力衰竭的50%，具有患病率高、致残率高、病死率高、医疗费用高的特点，严重影响了患者及其家庭的生活质量。因此,对HFrEF 患者予以长期、规范的治疗管理对控制病情进展具有重要的临床意义。目前,临床治疗HFrEF常选用RAAS抑制剂、受体拮抗剂、正性肌力药等药物,但其效果仍未达理想2 。探究HFrEF治疗新药物、新方案仍是心血管领域的研究重点。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP）具有连排尿、抗心室重构、扩血管、抗神经内分泌系统过度激活等作用,可快速改善HFrEF患者临床症状,给予后续治疗有利的支持和保障3。恩格列净为钠葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters2,SGLT2)抑制剂,虽常用作降糖药，近年研究发现,该类药物亦具有一定的心血管、肾脏保护作用，可明显降性别(例)体重指数组别例数男性女性(岁,xs)(kg/m,x s)观察组60对照组60t/x值P值1.2纳入与排除标准纳人标准：（1)符合HFrEF诊断标准6 （存在心力衰竭体征和症状，且LVEF40%）；（2)年龄18 8 0 岁；（3)NYHA心功能分级为IV级；（4)患者及其家属知情同意参与研究。排除标准：（1)合并严重肝肾功能不全、反复低血糖、严重低血压、恶性肿瘤、免疫系统疾病、严重感染；(2)有先天性心脏病、恶性心律失常、血管性水肿；（3)急性代偿性心力衰竭；（4)有心脏手术既往史；（5）合并严重精神疾病或智力障碍；（6)因各种原因中途退出研究。1.3治疗方法两组均按中国心力衰竭诊断和治疗指南2 0 18 6 规范予以血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、肾上腺素受体阻滞药、利尿药等药物治疗。在此基础上，对照组予以rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司,国药准字：S20050033)治疗,1mg/d,24h静脉持续泵入，连用3d。观察组予以恩格列净片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字：H20213065）10 m g/d，口服，连用12 周；1935.低糖尿病患者心力衰竭发生风险，且单纯心力衰竭患者亦可获益（改善临床预后、降低心力衰竭再住院率等)4-5。但该疗法在国内仍存在一定争议。基于此，本研究旨在探究恩格列净联合rhBNP治疗对HFrEF患者心室重构和血清 N末端脑钠肽前体（Nt e r mi n a l p r o-brain natriuretic peptide,NT-proBNP）、超敏 C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平的影响。现将结果报道如下。1资料与方法1.1一般资料与分组2022年12 月海南医学院第二附属医院收治的12 0 例HFrEF患者为研究对象。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组各6 0 例。两组性别构成比、年龄、体重指数、纽约心脏病协会(NewYorkHeart Associa-tion,NYHA)分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05）,具有可比性，见表1。本研究通过海南医学院第二附属医院伦理委员会审批。表1两组一般资料比较年龄NYHA分级(例)IV411939210.1500.699前瞻性选取2 0 2 1年1月至高血压高血脂糖尿病（例）（例）69.73 8.9523.14 2.7868.42 9.7722.96 3.040.7660.3380.4450.736（例）5178180.9430.624rhBNP用法用量同对照组。1.4观察指标于治疗前后检测两组心功能左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF），6 m i n 步行试验(6-minute walking distance,6MWD)、生活质量堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（Kansas City Car-diomyopathy Patient Quality of Life Scale,KCCQ)7、心室重构左室收缩末期内径（left ventricular end systolicdiameter，L V ED S）左室舒张末期内径（leftventricularend diastolic diameter,LVEDD)及血清 NT-proBNP,hs-CRP、IL-6 水平。其中,LVEF、L VED S、L VED D 用三维超声心动图（飞利普SONOS7500）检测；KCCQ共2 3条目，总分0 10 0 分，评分越高提示生活质量越高；6MWD用6 min步行监测分析系统检测;NT-proBNP用荧光免疫干式定量法检测,hs-CRP用免疫比浊法检测，IL-6用化学发光法检测,血样均为空腹外周静脉血。1.5疗效评价显效：心力衰竭相关症状明显改善，NYHA分级提高2 级及以上；有效：心力衰竭相关症状383433360.3070.58026240.1370.71119220.3330.564:1936:有所好转，NYHA分级提高1级；无效：未达上述标准。以显效、有效例数之和计算临床总有效率。1.6统计学处理采用SPSS25.0软件对本研究的数据进行处理，计量资料以均数标准差（xs）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以例或百分率（%）表示，组间比较采用x检验或Fisher精确概率法；P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1临床疗效观察组临床总有效率为9 5.0 0%,明显高于对照组（8 0.0 0%），差异有统计学意义（P0.05）。见表2。组别例数观察组60对照组60值P值注：a与治疗前相比,P0.05）；治疗后,两组 LVEDS、LVEDD均较治疗前明显降低,且观察组LVEDS、L VED D均明显低于对照组,差异均有统计学意义（P0.05);治疗后,两组血清 NT-proBNP、h s -CR P、I L-6水平均较治疗前明显降低,且观察组血清 NT-proBNP、组别例数观察组60对照组60值P值注：与治疗前相比，P0.05。2.5不良反应两组治疗前后血常规、肝肾功能指标、尿常规、大便常规等检查,均未发现明显异常改变。其中,观察组发生症状性低血压2 例,发热1例,总发生率为5.0 0%;对照组发生症状性低血压1例,腹痛/恶心1例，总发生率为3.33%。两组间总不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P=1.000）。3讨论HFrEF是临床常见心力衰竭类型，“金三角方案 虽可有效改善预后,但总体疗效有限。rhBNP可为患者迅速补充利钠肽，促进利钠肽系统平衡的恢复并成为主导,从而纠正容量超负荷、改善血流状态、抑制心肌重塑,起效迅速而显著。但rhBNP也存在需静脉给药、半Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol.22,No.18表3两组心功能及生活质量比较（s）LVEF(%)治疗前治疗后29.84 6.1138.74 5.85a30.19 5.7834.76 5.24 a0.3223.9250.7480.001表5两组血清学指标水平比较（xs）NT-proBNP(pg/mL)hs-CRP(mg/L)治疗前治疗后4601.85 678.43346.86 95.23a4526.77 704.59754.89 116.58a0.59520.9960.5530.05）；治疗后，两组LVEF6MWD及KCCQ评分均较治疗前明显提高,且观察组LVEF、6 M W D 及KCCQ评分均明显高于对照组,差异均有统计学意义（P0.05）。见表3。6MWD(m)治疗前治疗后278.62 42.73467.53 51.24 a286.44 45.26411.75 49.64 a0.9736.0560.3330.001hs-CRP、I L-6 水平均明显低于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。见表5。表4两组心室重构指标比较LVEDS组别例数一治疗前观察组6044.21 4.56 36.54 4.08a对照组6044.05 4.4340.98 4.62a值0.195P值0.846注：a与治疗前相比，P0.05。治疗前治疗后7.69 2.065.59 1.52a7.52 2.146.28 1.80a0.4432.2690.6580.025衰期短等缺点。恩格列净为SGLT2抑制剂，可通过抑制葡萄糖在近曲小管S1段的重吸收作用来发挥降血糖效果。近年研究发现,恩格列净的利尿、降血压、改善心脏能量代谢、改善血管功能等多种作用均对心血管功能的保护有利10-1。SGLT2 抑制剂可降低心血管死亡风险、心力衰竭入院风险及全因死亡风险，因而欧洲指南推荐使用SGLT2 抑制剂（恩格列净、达格列净）治疗HFrEF,形成“四联标准治疗方案 2-13。但国内关于该类疗法的研究主要针对于合并糖尿病的慢性心力衰竭患者。本研究在rhBNP基础上加用恩格列净,结果显示,二者联用对HFrEF患者心功能及生活质量的改善更显著。显效17(28.33)22(36.67)KCCQ(分)治疗前治疗后37.35 5.8267.57 7.33 437.62 5.2762.68 6.59 a0.2663.8430.7900.001(mm,x s)LVEDD治疗后治疗前56.17 4.8342.47 4.61 a55.98 4.6444.88 4.79a5.5800.2200.0010.827IL-6(ng/L)治疗前6.57 2.246.44 2.070.3300.742有效12(20.00)治疗后4.53 1.52a5.18 1.77a2.1580.033无效3(5.00)57(95.00)48(80.00)6.1710.013治疗后2.8080.006总有效临床和实验医学杂志2 0 2 3年9 月第2 2 卷第18 期心室重构是心脏因各种损伤而发生形态学变化，是HFrEF发生、发展的基本病理生理机制,也是其发病和死亡的决定因素。本研究结果显示,观察组治疗后LV-EDS、L V ED D 均明显低于对照组,表明恩格列净联合rh-BNP治疗HFrEF可有效逆转心室重构。这可能是因为：（1)恩格列净可有效促进葡萄糖排泄、加速热量消耗，从而减少脂肪在心膜外蓄积，保护内皮功能，减少心脏纤维化,延缓心室重构发展14；(2)恩格列净的胰岛细胞功能保护作用还可增强患者的胰岛素敏感性,强化心脏循环,提高运动耐力15；（3）恩格列净还可通过调控心脏成纤维细胞促进其向心脏肌成纤维细胞分化来改善心脏重构16 ；（4)恩格列净还可能通过调节雷帕霉素通路影响心脏肥厚发展17 。NT-proBNP是心力衰竭的经典标志物,其水平与患者病情程度、心功能、心室重构、预后等均存在密切联系，其水平越高常提示患者病情越严峻18 。本研究结果显示，观察组治疗后血清 NT-proBNP水平明显低于对照组,也进一步证实了恩格列净联合rhBNP可有效改善HFrEF患者心功能和心室重构,与Lee等19 研究结果基本一致,恩格列净可通过改善血流动力学、减轻心肌纤维化、使心力衰竭基因正常化等途径来改善心功能。心肌损伤通常会诱发炎症反应，研究显示，HFrEF患者的病情程度与炎症标志物水平普遍存在明显相关性2 0 。炎症反应虽可在一定程度上参与组织的修复过程,但长期存在的慢性炎症则可损伤内皮功能，促进心肌纤维化,加速心力衰竭进展。hs-CRP、I L-6 是临床常测的炎症因子,其水平均与心力衰竭患者的NYHA分级呈正相关,与LVEF呈负相关2 1。本研究结果发现，观察组治疗后血清 hs-CRP,IL-6 水平均明显低于对照组，表明恩格列净联合rhBNP可有效降低HFrEF患者炎症反应程度，但其具体机制尚不明确。有学者认为,巨噬细胞是以糖酵解生成的葡萄糖为优先使用的能量来源,SGLT2抑制剂的降血糖效果则可削弱巨噬细胞活性来降低炎症反应水平2 2 。另外,SGLT2 抑制剂的抗炎作用也可能涉及减轻体重、降低尿酸和酮体水平、【16 周桂全，王颖，潘文旭，等。恩格列净通过调控成纤维细胞分化改抑制氧化应激等多方面2 3善心脏重构的研究J重庆医学，2 0 2 2，51（2 3）：39 6 6 39 7 0，3975.4结论17 Verma S,Garg A,Yan AT,et al.Effect of Empagliflozin on Left Ven-综上所述,在 rhBNP治疗HFrEF 的基础上增加恩tricular Mass and Diastolic Function in Individuals With Diabetes:An格列净治疗,可明显改善患者的心功能，提高其生活质Important Clue to the EMPA-REC OUTCOME Trial J.DiabetesCare,2016,39(12):e212-e213.量,逆转心室重构、降低炎症反应可能是其疗效的作用18 李莉。NT-proBNP联合血清HCY检测在心力衰竭患者治疗及预后机制。评估中的应用J临床心血管病杂志，2 0 18，34（4）：334-337.19 Lee HC,Shiou YL,Jhuo SJ,et al.The sodium-glucose co-trans-参考文献porter 2 inhibitor empagliflozin attenuates cardiac fibrosis and improves1 Yin J,Lu X,Qian Z,et al.New insights into the pathogenesis andventricular hemodynamics in hypertensive heart failure rats J.Cardio-treatment of sarcopenia in chronic heart failure J.Theranostics,vasc Diabetol,2019,18(1):45.2019,9(14):40194029.20 Dick SA,Epelman S.Chronic Heart Failure and Inflammation:What2任莉霞，贾旭，王志浩，等。基层医院慢性心力衰竭治疗转归的影响因素研究J中国全科医学，2 0 2 1，2 4（14）：17 6 9-17 7 5.19373 Luo JC,Zhang YJ,Huang DL,et al.Recombinant human brain natri-uretic peptide ameliorates venous return function in congestive heart fail-ureJ.ESC Heart Fail,2022,9(4):2635-2644.41McMurray 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CD4+T淋巴细胞比例和 CD4*/CD8+T淋巴细胞比值均高于对照组,CD8+T淋巴细胞比例低于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。两组患者的肝功能指标和肾功能指标均较治疗前升高,研究组患者治疗6 个月末的ALT、A ST、总胆红素、肌酐、尿素氮均低于对照组,差异均有统计学意义（P0.05)。在治疗期间,研究组患者的肝功能损害和肾功能损害的发生率均低于对照组,肝功能损害程度分布低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。结论在肺结核合并HBV感染患者的治疗中，在常规抗结核化疗和保肝治疗基础上采用替诺福韦酯联合复方益肝灵片进行辅助治疗,能够显著提升化疗效果、有效降低HBV载量、调节免疫平衡、保护肝肾功能、减少化疗导致的药物性器官损害。【关键词】结核，肺肝炎病毒，乙型替诺福韦酯复方益肝灵片免疫功能肝功能损害肾功能损害药物副反应Influnces of tenofovir dipivoxil combine