儿童肾透明细胞肉瘤3例临床病理分析并文献复习.pdf

网络出版时间：网络出版地址：儿童肾透明细胞肉瘤 例临床病理分析并文献复习张昕婷，陈余朋，班超然，张声，陈虹，摘要：目的探讨儿童肾透明细胞肉瘤（，）的临床病理学特征及分子特征。方法收集例 的临床资料，采用免疫组化 两步法检测 、等蛋白表达水平，分别采用 测序和二代测序检测 基因，并复习相关文献。结果例患者中男性例，女性例，发病年龄 个月 岁，平均 个月，均行肾根治性切除术，随访 个月，均死亡，平均生存 个月。组织学上，例均存在经典型区域，伴不同比例的坏死，例部分区域呈黏液型，例部分区域呈富于细胞型，例呈硬化型。免疫表型：、呈阳性，阳性率分别为 （）、（）、（）、（），增殖指数分别为 、和 ，阳性率平均值约 。分子特征：例 检测到 基因点突变：（）。例 、例 均未检测到 基因改变。结论 是罕见的儿童恶性肿瘤，组织学形态多样，缺乏特异的免疫标志物，诊断时需结合特殊的形态学特征、联合多种免疫标志物 、辅助上皮等标志物进行排除诊断，必要时辅以分子检测。关键词：肾肿瘤；透明细胞肉瘤；儿童；中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：接受日期：基金项目：福建省自然科学基金（）作者单位：福建医科大学附属第一医院病理科，福州 福建医科大学附属第一医院滨海院区国家区域医疗中心，福州 福建医科大学第一临床医学院，福州 作者简介：张昕婷，女，医师。：陈虹，女，主任医师，通讯作者。：儿童肾透明细胞肉瘤（，）是常见的儿童肾脏恶性肿瘤，占儿童肾肿瘤的 ，具有骨转移及脑转移倾向，也可扩散至肺部及腹盆腔，其侵袭性的生物学行为及晚期复发倾向是预后不良及高病死率的主要原因 。的组织学形态多样，缺乏特异性免疫组化标志物，诊断困难，本文回顾性分析 例 的临床病理学特征、免疫表型、分子遗传学特点，复习相关文献，旨在提高临床和病理医师对其的认识水平，减少误诊、漏诊。材料与方法 材料收集 年 月 年 月福建医科大学附属第一医院诊断的 例 石蜡标本，由高年资病理医师重新阅片确诊，并对患者进行随访，随访截至 年 月 日。方法 染色所有标本均经 中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，厚连续切片，常规 染色，镜检。免疫组化采用免疫组化 两步法染色，抗体 （克隆号 ）、（克隆号 ）、（）、抗体及试剂盒，均购自福州迈新公司。分子检测石蜡组织 厚切片 张，置于高温灭菌的 管中，使用石蜡包埋组织 提取试剂盒，分别采用 测序和二代测序检测 基因。结果 临床特征例 中，男性例，女性例，年龄 个月 岁，平均 个月。例发现时即发生腹膜后多发转移及全身多发骨转移，临床初诊肾母细胞瘤，并以“长春新碱 阿霉素 放线菌素”方案术前辅助化疗 周期，例患者均行肾癌根治术治疗。病理诊断 眼观手术切除肾及肿物标本例，均为单发病变，例位于左侧肾，例位于右侧肾；肿瘤最大径 ，平均（），例肿瘤切面灰白、灰黄色，富有光泽，呈鱼肉样，伴有出血、囊性变；例 肿瘤切面呈五彩状，质软。镜检肿瘤与周围组织分界清楚，部分区域出现扇形边缘。例均有经典的 表现，肿瘤细胞排列呈腺泡状、条索状结构，间质具有丰富、纤细的树枝状血管网（图），细胞核呈圆形、卵圆形或梭形，部分细胞核偏位呈上皮样，核染色质细腻，核仁不明显，核分裂象易见，细胞外基质富含黏多糖，使得镜下呈“透明细胞”外观，例均伴坏死，坏死区域分别占肿瘤的 、和 ；例部分区域间质含有大量黏液，形成黏液湖，表现为黏液型（图 ）；例部分区域细胞排列密集，细胞核重叠，核分裂象增加，表现为富于细胞型（图 ）；例 间质内含有较多无细胞性胶原成分，伴明显玻璃样变性，类似骨样基质，表现为硬化型。本组病例临床与实验病理学杂志 ；（）经典型占 （），黏液型占 （），富于细胞型占 （），硬化型占 （）。免疫表型例 免疫组化 、（图 ）、（图 ）、均呈细胞核阳性，阳性率分别为 （）、（）、（）、（），增殖指数为分别为 、和 ，其中例 富于细胞区域 增殖指数高达 ，阳性率 ，平均值约 ，（）、均呈阴性。分子检测例 和例 行针对 基因 的 测序检测，例 检测到 点突变：（）（图 ），蛋白功能预测工具（，）预测致病性得分 ；例 未检测到 基因改变。例 行包含 基因的 个基因的二代测序，结果未检测到 基因改变，但显示 、全外显子扩增。随访例患者均死亡，随访 个月，平均生存时间 个月。例 术后未行辅助化疗，随访 个月后死亡；例 术后继续沿用术前方案化疗，随访 个月后双侧脑、肝脏和腹膜后多发转移以及肋骨、脊椎、股骨等多发骨转移灶，死于多器官转移；例 术后予以“长春新碱 放线菌素”方案化疗，个月发生双肺、左侧肾区、肝脏和腹膜后多发转移及肋骨、脊椎、股骨多发转移，随访 个月后死于多器官转移。讨论 好发于 岁儿童，平均发病年龄 个月，男女发病比约 。发现时常为中晚期，伴有骨转移，早期也被称为“儿童时期伴有骨骼转移的肾脏肿瘤”，现有研究证实，脑组织已超过骨成为最常见的转移部位 。本组 例患者均死亡，其中例 诊断时即发生腹膜后、全身多发骨转移灶，术后发生双侧脑转移。在 平扫呈等低为主的混杂密度，增强扫描皮质明显受压强化，瘤内血供丰富，其内富含黏液成分及坏死，呈不均匀轻 中度强化 。组织学形态多样，可见经典型、黏液型、硬化型、富于细胞型、上皮样型、间变型，约 的 为经典型，经典型的结构总是伴随其他至少一种生长模式 。例 超过 区域呈硬化型改变，该例患者术前行新辅助化疗，推测其形态学改变与化疗相关，其椎骨转移灶细胞形态类似于原发灶，呈经典型及硬化型。治疗后复发的病例也常显示出与原发肿瘤相同的模式，上皮样模式除外 。免疫组化标记 肿瘤细胞核呈非特异的弥漫强阳性，是敏感但不完全特异的标志物 ，抗体细胞核弥漫阳性对于诊断具有高度敏感性和特异性 。、和 亦显示出不同程度的非特异阳性。本组病例中 、呈细胞核弥漫强阳性。约 的 发现 基因 号外显子的不同串联重复（，），涉及氨基酸 区域，受累区域几乎总是重复。本组 例检测到 基因第 个碱基的点突变，涉及第 号外显子，本例基因改变不同于既往报道的 分子特征。是位于 染色体上 ，是 相互作用共抑制因子，是一种参与控制胚胎发生、间充质干细胞功能、造血和淋巴细胞发育的转录因子，该基因存在 个外显子，编码蛋白质异构体，其中主要异构体由 个外显子编码，产生 个氨基酸的蛋白质 。蛋白具有 个已知的功图 肿瘤呈腺泡状结构，间质具有丰富的纤细的树枝状血管网图 部分区域间质含有大量黏液，形成黏液湖，表现为黏液型图 部分区域肿瘤细胞排列密集，表现为富于细胞型图 约 肿瘤细胞核 阳性，法图 约 肿瘤细胞核 阳性，法图 例 基因 测序检测到 点突变：（）临床与实验病理学杂志 ；（）能结构域，涉及第 、及 号外显子，本例基因改变涉及 号外显子，不同于常见的功能结构域，但是该例 蛋白免疫组化约 肿瘤细胞核呈阳性，该基因的点突变可能是导致蛋白过表达的原因，这可能代表了一种新的功能区域。等 报道 例具有间变特征的儿童胚胎性横纹肌肉瘤中存在 、基因突变，基因抑制组蛋白甲基化，这种活性受到组蛋白去乙酰化酶（，）调节，在肿瘤多次复发后，使用 抑制剂伏立诺他作为单药治疗，肿瘤存在短暂的治疗效果，表现为肿瘤坏死，患者症状改善，可停止自控镇痛；但随后肿瘤进展、破裂、穿透皮肤，患者停药后死亡。在具有相似 基因改变的恶性间叶源性肿瘤中，使用 抑制剂伏立诺他可能会对患者带来预料之外的治疗效果。基因突变多发生在血液系统恶性肿瘤及恶性间叶源性肿瘤中，涉及 基因的易位主要见于未分化的圆细胞肉瘤、高级别子宫内膜肉瘤、骨化纤维黏液样肿瘤，基因 主要在 及伴 基因改变的中枢神经系统高级别神经上皮性肿瘤（，）中检测到 。这类肿瘤具有相似的组织学及分子遗传学改变，因此 等 推测 、及 是否为一种累及软组织、肾脏和神经系统的肿瘤三联征。分子遗传学研究发现，基因改变是眼面心牙综合征（，）的主要原因，最常见的突变是截断和移码突变，可增强骨髓间充质干细胞的成骨 牙本质的潜能。基因突变也与骨髓增生异常综合征、小儿急性髓性白血病和慢性髓细胞白血病相关 。在未分化圆细胞肉瘤（，）、婴儿期原始黏液样间叶源性肿瘤（，）、基因融合肉瘤和 中发现 高表达，导致 蛋白高表达和独特的 驱动转录模式，表明这些肿瘤具有高度的遗传相关性 。因此，等 提出肾脏和骨 软组织的 、和 肉瘤可被认为是具有共同遗传特征和相似临床病理学特征的肾和肾外肿瘤的“基因改变家族”。骨和软组织的 基因融合肉瘤最初被认为是一类 非重排的尤因肉瘤，采用尤因肉瘤的化疗方案（多柔比星和异环磷酰胺）治疗，的治疗则强调多柔比星、不包括异环磷酰胺的方案治疗，其总体毒性较小，在 中表现出明显的临床获益，的 年无瘤生存率从 提高至 ，年总生存率从 提高至 ，若改用以 为基础的化疗方案治疗 软组织肉瘤，也许能改善患者的预后。虽然 的组织学形态较普通肉瘤良善，但其生物学行为具有侵袭性，预后较差，目前手术切除、术后联合化疗和放疗仍为主要治疗方式，因此早期正确诊断对于患者的治疗至关重要，未来针对患者的分子遗传学开发相应的靶向药物，才能进一步改善患者预后。参考文献：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：林洁，陈灵锋，吴义娟，等儿童肾脏透明细胞肉瘤的 和 基因检测 中华病理学杂志，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：？，（）：，：，（）：临床与实验病理学杂志 ；（）