儿童抗γ-氨基丁酸B受体脑炎1例并文献复习.pdf

29中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.7DOI：10.3969/j.issn.1672-9463.2023.07.006作者单位：复旦大学附属儿科医院安徽医院，安徽 合肥 230000儿童抗-氨基丁酸 B 受体脑炎 1 例并文献复习姜婷 吴计划 杨斌【摘要】目的 探讨儿童抗-氨基丁酸 B（GABAB）受体脑炎的发病机制、临床特点、辅助检查以及诊断与治疗方法。方法 回顾性分析我院随诊 15 个月的 1 例抗 GABAB受体（GABABR）脑炎患儿的临床资料，总结患儿临床特征、影像学改变、血清（脑脊液）免疫学检查及临床诊疗经过，并分别以“自身免疫性脑炎”“-氨基丁酸 B 受体”“autoimmune encephalitis”“anti-gamma-aminobutyric acid B receptor”为检索词，分别在中国知网、万方、Pubmed 数据库查询建库至2023 年 1 月的相关文献，总结分析儿童抗 GABABR 脑炎的临床特点及影像学改变。结果 本研究中患儿急性起病，以肌张力障碍、情绪异常为主要表现，头颅 MRI 提示基底节区对称性损害，血清抗 GABABR 抗体阳性，脑脊液抗 GABABR抗体阴性，诊断为“抗GABABR脑炎”，经丙球加类固醇免疫治疗后病情缓解。检索到8篇文献，结合本研究，共11例患儿，男性居多，一线治疗主要是皮质类固醇、静注免疫球蛋白、血浆置换。11 例患儿中，除 1 例自发缓解外，其余患儿均接受一线治疗，2 例死于严重感染，其余均预后良好。结论 临床上对于单纯头颅 MRI 基底节区对称性损害的患者，排除感染、代谢、肿瘤等常见病因后需注意鉴别抗 GABABR 脑炎，尽早完善自身免疫性脑炎抗体检测，及早发现并积极治疗能改善患者预后。【关键词】自身免疫性脑炎-氨基丁酸 B 受体 基底节病变 巴氯氛Anti-gamma-aminobutyric acid B receptor encephalitis in children:a case report and literature review Jiang Ting,Wu Jihua,Yang Bin.Childrens Hospital of Fudan University,Anhui Hospital,Hefei 230000【Abstract】Objective To investigate the pathogenesis,clinical features,ancillary tests,diagnosis and treatment of anti-gamma-aminobutyric acid B receptor(GABABR)encephalitis in children.Methods Clinical data of a child with anti-GABABR encephalitis who had been followed up for 15 months were analyzed retrospectively.The clinical features,imaging changes,serum(cerebrospinal fluid)immunological examination and clinical diagnosis and treatment were summarized,the terms Autoimmune encephalitis,GABA B receptor,Anti-gamma-aminobutyric acid B receptor were retrieved,to analyze the clinical features and imaging changes of anti-GABABR encephalitis in children,the relevant literatures were sourced from CNKI,Wanfang and Pubmed databases from construction of database to Jan 2023.Results The child with acute onset,mainly with dystonia and mood abnormalities,head MRI suggested symmetry impairment of the basal ganglia,serum anti-GABABR antibody positive,cerebrospinal fluid anti-GABABR antibody negative,diagnosed as anti-GABABR encephalitis.A total of 8 articles were found in the literature search.Combined with this case,a total of 11 children were the subjecs,and the first-line treatment was mainly corticosteroids,intravenous immunoglobulin and plasma exchange.Of these 11 children,all but one received first-line treatment,two died of severe infection,and the rest had a good prognosis.Conclusion For the patients with symmetric damage in the basal ganglia of cranial MRI alone,anti-GABABR encephalitis should be identificated after excluding infection,metabolism,tumor.The other common causes,The early detection and active treatment of autoimmune encephalitis can improve the prognosis.【Key words】Autoimmune encephalitis Anti-gamma-aminobutyric acid B receptor Basal ganglia disease Baclofen-氨基丁酸（-aminobutyric acid，GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，能抑制神经元的兴奋，在神经元活动调节过程中起关键性作用，通过激活 氨基丁酸 A 受体（GABAAR）离子型30中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.7通道受体和代谢型-氨基丁酸 B 受体（GABABR）发挥抑制作用。其中，代谢型 GABABR 为 G 蛋白偶联受体，在中枢神经系统中主要分布于大脑皮层、海马、小脑及丘脑，其受体功能异常可造成一系列功能障碍，包括癫痫发作、边缘性脑炎、疼痛、运动障碍等1。抗 GABAB受体脑炎（抗 GABABR 脑炎）由 Lancaster 等2首次描述，主要见于中老年患者，男性多于女性，其主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、记忆障碍、意识障碍等，少数可出现语言障碍、睡眠障碍及小脑性共济失调3。然而，该病的儿童发病率较低，Kruer 等4于 2014 年首次报道了 1例 3 岁男孩被确诊为抗 GABABR 脑炎，后陆续有少量病例报道。本研究通过对我院新诊断的 1 例抗GABABR 脑炎患儿临床特征及诊疗经过进行报道，并结合相关文献对该病进行分析，希望为今后临床早诊断和早治疗提供参考。1 临床资料1.1 病史 患儿，男，7 岁，因“精神行为异常、行走困难 3d”，于 2021 年 11 月 29 日入院。患儿入院 3d前无诱因出现精神行为异常，表现为烦躁、阵发性异常哭闹、语言减少、睡眠障碍。随后出现行走困难，表现为行走时易跌倒，不能独立行走。起病第 3天患儿仍有阵发性异常哭闹，逐渐出现不能言语、独坐、站立，遂就诊于当地医院，完善头颅 MR 提示：双侧基底节区异常信号，考虑“病毒性脑炎”，予抗病毒、脱水、降颅压等治疗。患儿精神行为异常未见明显好转，且出现肢体震颤、阵发性肢体强直，严重时呈角弓反张状，为进一步诊治收入我院。患儿发病过程中烦躁、睡眠少、食欲减低、大小便基本正常、体重无明显下降。1.2 既往史 既往体健。患儿系 G1P1，足月，自然分娩，出生体重 3 950g，无缺氧窒息史及产伤史，喂养史与生长发育史无特殊情况。否认食物、药物过敏史。发病前 2 周有呼吸道感染，以发热、咳嗽等症状为主。无放射、毒物、毒品接触史。家族无近亲结婚史，父母均体健。1.3 体格检查 神志清，烦躁，反应迟钝，言语不清，高级认知功能检查不配合。颅神经（-），四肢肌力大致正常，肌张力增高，双手静止性震颤，共济运动及感觉检查不合作。四肢腱反射活跃，双巴氏征（-）。脑膜刺激征：颈抗，克布氏征（-）。1.4 实验室检查 血常规、生化、凝血功能、降钙素原、甲状腺功能、免疫组合、血氨、丙酮酸、铜蓝蛋白、血/尿串联质谱均未见异常。脑脊液常规、生化、涂片检查（一般细菌、真菌、隐球菌）、脑脊液培养+药敏均未见异常。血/脑脊液 mNGS-DNA 阴性。自身免疫性脑炎抗体检测：血抗 GABABR 抗体 IgG 1:100（见图 1A），脑脊液抗 GABABR 抗体IgG 阴性（其余包括抗 NMDA 抗体、抗 LGI1 抗体、抗 CASPR2 抗体、抗 AMPAR1 抗体、抗 AMPAR2 抗体、抗 IgLON5 抗体、抗 DPPX 抗体、抗 GAD65 抗体、抗 mGluR5 抗体、抗 GlyR 抗体、抗 D2R 抗体均为阴性）。血清 MOG 抗体、血清副肿瘤综合征自身抗体阴性。外送全基因组外显子测序及线粒体 DNA、尿线粒体 DNA 未见异常。图 1 3 次抗体检测荧光图片注：患者 3 次不同时间检测，血清中均存在可与 HEK293T 活细胞表面表达的膜蛋白 GABABR 结合的自身抗体。绿色荧光代表含有靶抗原的细胞（HEK293T 活细胞），红色荧光代表标本中的抗体（抗人 IgG 二抗），阳性则为红色荧光与绿色荧光细胞特定部位重合。2021-12-09血清GABABR抗体（1:100稀释、荧光强度+）滴度高于2022-03-01血清抗体滴度（1:100稀释、荧光强度+），后者的血清 GABABR 抗体高于 2022-5-13 血清抗体滴度（1:10 稀释、荧光强度+）31中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.71.5 视频脑电图 该患儿脑电图为正常儿童脑电图（清醒安静闭目状态下双侧枕区8Hz低波幅节律），见图 2。1.6 影像学检查 该患儿影像学检查示双侧尾状核头及豆状核对称性异常信号，见图 3。1.7 肿瘤筛查 胸部 CT 提示右肺少许炎症，未见肺部及纵膈占位性病变。肝胆胰脾、肾上腺、腹膜后 B超未见异常，泌尿系 B 超、阴囊、睾丸未见异常。血清肿瘤标志物未见异常。图 3 3 次头颅 MRI 检查影像资料注：2021-12-01 双侧尾状核头及豆状核对称性长 T2 信号，FLAIR 高信号，DWI 稍高信号；2022-01-01 双侧尾状核头及豆状核对称性长 T2 信号，FLAIR 高信号，DWI 稍高信号，较前片范围减小；2022-05-23 脑实质内未见异常信号图 2 视频脑电图注：清醒安静闭目状态下双侧枕区为 8Hz 低波幅 节律，夹杂多量低波幅快波，左右大致对称，睁眼枕区节律可抑制2 治疗与结果患儿入院后即予阿昔洛韦抗感染，甘露醇降颅压，维生素 C、辅酶 Q10、左卡尼汀、维生素 B1 改善代谢，并积极完善相关检查，排除代谢、感染、遗传等相关病因。患儿入院第 4 天予甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗（用法：20mgkg-1d-13d；10mgkg-1 d-13d），后改为口服泼尼松片 1.5mg kg-1 d-1续贯治疗。人血免疫球蛋白（400mg/kg5d）静脉滴注。同时予氯硝西泮、苯海索改善睡眠障碍及不自主动作、肢体震颤。患儿在免疫治疗启动 7d 内临床症状未见明显改善，于入院第 12 天加用巴氯芬（用法：10mg/d3d；15mg/d3d，后改为 20mg/d 维持治疗），巴氯芬使用 4d 后，患儿肌张力增高逐渐缓解。出32中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.7院时予口服泼尼松 1.5mg kg-1 d-1（逐渐减停）、巴氯芬 20mg/d，出院时睡眠基本恢复正常，可简单交流，仅遗留右下肢肌张力高，不能行走。3 个月后复查，患儿肢体活动基本正常，交流无障碍，复查头颅MR 示双侧基底节病灶明显减少，肿瘤筛查未见异常（完善胸、腹部 CT、阴囊、睾丸 B 超未见异常），复查血清自身免疫性脑炎抗体检测：抗 GABABR 抗体1:100（见图 1B），血清 MOG 抗体、血清副肿瘤综合征自身抗体阴性；脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测阴性。6 个月后复查，头颅 MR 完全恢复正常（见图3），肿瘤筛查未见异常，血清自身免疫性脑炎抗体检测抗 GABABR 抗体 1:10（见图 1C），血清 MOG 抗体、血清副肿瘤综合征自身抗体阴性；脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测阴性。韦氏儿童智力量表：言语理解 48 分，知觉推理 58 分，工作记忆 57 分，加工速度 68 分，总智商 51 分（95%CI：4857 分）。患儿目前病情平稳。以“自 身 免 疫 性 脑 炎”“-氨 基 丁 酸 B 受体”“autoimmune encephalitis”“anti-gamma-aminobutyric acid B receptor”为检索词，分别在中国知网、万方、Pubmed 数据库查询建库至 2023 年 1月完整病例 10 例（18 岁），加上本例患儿共 11例（见表 1）。该 11 例患儿均符合 中国自身免疫性脑炎诊断专家共识 中的抗 GABABR 脑炎的诊断标准。11 例患儿年龄 318 岁，男 7 例（63.64%），女 4例（36.36%）。其中 2 例起病前有发热、腹泻、咳嗽前驱症状，1 例继发于流行性乙型脑炎。临床表现：精神行为异常 7 例、癫痫发作 7 例、睡眠障碍 4 例、记忆力下降 3 例，也有表现为言语障碍、不自主运动、共济失调等症状者。实验室检查：10 例血清抗GABABR 抗体阳性，6 例脑脊液抗 GABABR 抗体阳性，其中 4 例存在脑脊液有核细胞数异常。影像学检查：累及边缘叶 4 例，累及基底节 4 例，累及小脑、脑干 2 例。治疗方式：11 例患儿中，除 1 例自发缓解外，其余均接受一线免疫治疗。随访中，2 例死于严重感染，1 例存在情绪障碍，其余均基本恢复正常。表 1 11 例抗 GABABR 脑炎患儿的临床特征病例序号年龄性别前驱症状临床表现抗 GABABR抗体检测头颅 MRI 异常（T2/FLAIR）治疗方法随访时间预后复发相关肿瘤1511 岁男无癫痫发作、认知障碍、精神行为异常、言语障碍、睡眠障碍、不自主运动血（+），脑脊液（+）右侧海马（边缘叶）丙球18 个月完全恢复否否261 岁女发热、腹泻烦躁哭闹血（+），脑脊液（-）正常丙球+激素12 个月完全恢复否否3612 岁男无精神行为异常（幻听、幻视、性格改变）、睡眠障碍、近事记忆障碍、右手不自主运动血（+），脑脊液（-）大枕大池或蛛网膜囊肿、透明隔间腔形成丙球+激素12 个月完全恢复否否4716 岁女无边缘性脑炎血（+），脑脊液（未检测）边缘叶丙球+激素+血浆置换18 个月完全恢复否否5816 岁女未提及癫痫发作、躁狂、精神错乱血（+），脑脊液（未提及）边缘叶激素+血浆置换14 个月完全恢复否否6818 岁女未提及癫痫发作，记忆力丧失血（+），脑脊液（+）未提及无6 个月完全恢复否否743 岁男无眼阵挛、舞蹈病、共济失调、顽固性癫痫、舌肌张力障碍血（+），脑脊液（+）脑干、小脑、基底节激素+丙球-死于败血症-否8911 岁男流行性乙型脑炎发热、头痛、激惹、攻击行为血（-），脑脊液（+）双侧丘脑和基底节丙球+激素12 个月情绪障碍否否9103 岁男无神志不清、嗜睡、四肢和躯干舞动、眼阵挛、共济失调、舌运动障碍、癫痫持续状态血（+），脑脊液（+）脑干、小脑、基底节、海马（边缘叶）丙球+激素+免疫抑制剂-死于脓毒症-否101118 岁男无癫痫、攻击行为、冷漠、记忆障碍、认知减退、睡眠障碍血（+），脑脊液（+）正常丙球5 个月基本恢复，轻度残留的短期记忆障碍否否117 岁男发热、咳嗽精神行为异常（哭闹，性格改变）、睡眠障碍、肌张力障碍血（+），脑脊液（-）双侧基底节激素+丙球15 个月完全恢复否否33中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.73 讨论GABA 为中枢神经系统主要的抑制性神经递质，通过激活 GABAA离子型通道受体和 GABAB代谢型受体发挥抑制作用。其中，代谢型 GABAB受体由 GABAB1和 GABAB2两个亚基构成，每个亚基分别由内源性配体结合的胞外结构域（VFT）、跨膜结构域及胞内区构成。抑制性神经递质 GABA 与处于开放状态 GABAB受体的 VFT 结合，诱导 VFT关闭及跨膜结构域的重排，使该受体由非激活状态转变为激活状态。通过 Gi/o蛋白激活，介导减慢和延长突触抑制，在突触前后均起作用，在突触前通过抑制电压门控钙通道抑制神经递质释放，在突触后通过开放 G 蛋白门控内向整流钾通道（GIPK）诱导神经元超极化12，13。GABAB受体在中枢及周围神经系统中均有广泛表达，在中枢神经系统中，能调节大脑皮质突触的兴奋性和可塑性，在皮质丘脑回路中产生节律性活动，将初级传入信息传递到脊髓和脑干，并影响多巴胺能和其他单胺能神经元的活动。GABAB受体功能障碍可导致失神癫痫、颞叶癫痫、边缘叶脑炎、疼痛、运动障碍等疾病1。抗 GABABR 脑炎是一种抗神经细胞表面抗原抗体相关的自身免疫性脑炎，自 2010 年 Lancaster等2首次报道 15 例抗 GABABR 脑炎，其后不断有病例报道，但是抗 GABABR 脑炎仅占自身免疫性脑炎的 5%14。该病主要发病于中老年，在儿童中报道较为罕见。抗 GABABR 脑炎成人患者肿瘤检出率约为 49.5%，其中 91.3%相关肿瘤为小细胞肺癌15，其他相关肿瘤包括：神经内分泌瘤、胸腺类癌、B1 型胸腺瘤、黑色素瘤等2，1618。在儿童边缘叶脑炎等自身免疫性脑炎中存在相关副肿瘤19，然而在统计的10 例以及本研究的 1 例患儿中均未发现肿瘤存在，本研究患儿随访 15 个月，至今未发现肿瘤，但仍需要密切随访，避免漏诊。抗 GABABR 脑炎最初被描述为边缘叶脑炎，脑脊液常规及生化、脑电图无特异性表现，既往研究认为头颅 MRI 成像以边缘叶损害为主，受影响最大的部位为颞叶及海马区2。也有报道统计约 54.8%的病例存在单侧或双侧颞叶 T2 高信号15。我们统计的 11 例患儿中 MRI 明确累及边缘叶 4 例，其他可见累及基底节、小脑及脑干，病灶广泛。本例患儿仅双侧基底节对称性受累，这与以往的报道不太一致。基底节的功能很复杂，包括尾状核、壳核、苍白球，其中壳核和苍白球含有丰富的线粒体、血管供应、神经递质和化学物质，具有高代谢特征，对葡萄糖及氧气的需求量大，故容易受到代谢异常以及多系统疾病的影响，常见病变包括中毒、感染、炎症、代谢、肿瘤、免疫等20。在自身免疫性脑炎中，抗 D2R 脑炎脑部 MRI 表现为基底节 T2 高信号21。本例患儿脑部 MRI 提示双侧尾状核及豆状核对称性长 T2 信号，完善相关抗体检测显示抗 D2R 抗体阴性，血清抗 GABABR 抗体阳性。这种累及基底节区病变在以往的病例报道中也有提及，但是均合并脑内多部位病灶，单纯基底节受累目前尚未见报道。抗 GABABR 脑炎治疗首选免疫治疗，一线治疗主要是皮质类固醇、静注免疫球蛋白、血浆置换。目前已报道的 10 例患儿及本研究的 1 例患儿中，除 2 例死于严重感染，1 例自发缓解外，其余病例均接受一线治疗，随访发现患儿基本恢复 1 例，其余完全恢复。本研究患儿同样接受静注免疫球蛋白加激素一线治疗，目前随访患儿预后良好。患儿病程中出现阵发性角弓反张，先后予氯硝西泮、苯海索等对症处理，症状缓解不明显。患儿血抗 GABABR抗体阳性，考虑巴氯芬作为 FDA 获批的唯一用于人体的 GABABR 激动剂22，可用于治疗痉挛、肌张力障碍和某些类型的神经性疼痛23，我们在入院的第12 天加用巴氯芬，用药 4 天后患儿症状明显改善，这可能与巴氯芬刺激 GABA 受体，抑制兴奋性神经递质释放，从而达到缓解肌肉痉挛、治疗肌张力障碍的作用机制有关。所以在一线药物治疗恢复缓慢时，针对相应的症状，医师应该根据患者的具体情况制定个体化综合治疗方案。抗 GABABR 脑炎在儿童中较少见，相关的资料报道不多，目前已报道的数据显示大部分预后良好，且未见合并肿瘤发生。本例患儿临床以肌张力障碍为主，影像学提示对称性基底节区损害，在排除常见疾病后，需考虑抗 GABABR 脑炎可能。随着对该病的深入认识，临床症状、实验室检测及影像学检查将为该病的诊断提供更多的诊断依据，通过及时诊断治疗，从而改善预后。34中国现代医药杂志 2023 年 7 月第 25 卷第 7 期 MMJC，Jul 2023，Vol 25，No.7参考文献1 Benarroch EE.GABAB receptors：structure，functions，and clinical implicationsJ.Neurology，2012，78（8）：578-5842 Lancaster E，Lai MZ，Peng XY，et al.Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures：case series and characterisation of the antigenJ.Lancet Neurol，2010，9（1）：67-763 中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识J.中华神经科杂志，2017，50（2）：91-984 Kruer MC，Hoeftberger R，Lim KY，et al.Aggressive course in encephalitis with opsoclonus，ataxia，chorea，and seizures：the first pediatric case of-aminobutyric acid type B receptor autoimmunityJ.JAMA Neurol，2014，71（5）：620-6235 冯雪丹，于莎莎，李阳，等.21 例抗 GABABR 脑炎的临床特征分析J.中风与神经疾病杂志，2020，37（9）：801-8056 王言覃.43 例儿童自身免疫性脑炎临床特点分析以及免疫治疗的前瞻性观察研究 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