二次移植治疗异基因造血干细胞移植后复发儿童急性白血病的临床疗效分析.pdf

：论著二次移植治疗异基因造血干细胞移植后复发儿童急性白血病的临床疗效分析井远方王彬秦茂权杨骏朱光华王凯作者单位：北京，首都医科大学附属北京儿童医院通讯作者：王彬，：【摘要】目的探讨二次单倍体移植治疗异基因造血干细胞移植后复发的儿童急性白血病的效果。方法回顾性分析本中心 年月日 年月 日儿童急性白血病异基因造血干细胞移植术后复发后接受二次单倍体异基因造血干细胞移植的 例病例资料，其中急性髓细胞白血病 例，急性淋巴细胞白血病 例，分析二次移植后总体生存率、无病生存率、移植相关死亡率。结果例患儿均完成造血重建，粒细胞植入中位时间 （）天，血小板植入中位时间 （）天，随访至 年 月 日，例因原发病未缓解死亡，例于移植 天原发病复发，且合并休克、呼吸衰竭，家属放弃治疗死亡。例合并慢性移植物抗宿主病（），为皮肤局限型。年总生存率（）（），年无病生存率（）（）。结论二次单倍体异基因造血干细胞移植治疗儿童白血病疗效较好，是异基因造血干细胞移植后复发的儿童白血病患儿的治疗方法之一。【关键词】二次异基因造血干细胞移植；儿童急性白血病；单倍体移植 ，：，：【】，；，（），（），（），（）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，【】；异基因造血干细胞移植（，）是治疗血液系统恶性疾病、骨髓衰竭性疾病等的有效手段之一，但移植后复发的急性白血病患儿治疗手段有限，如化疗、供者淋巴细胞回输等，但效果欠佳，二次移植治疗是儿童急性白血病移植后挽救性治疗手段之一，目前国内移植后复发进行第二次移植的相关文献相对较少，我们对本中心异基因造血干细胞移植后复发行第二次单倍体移植的 例急性白血病患儿进行总结回顾，分析其疗效，探讨急性白血病移植后复发的治疗方法，提高难治性 复发性儿童白血病治疗的成功率。资料与方法 一般资料此研究选取 年 月日 年 月 日于我科行异基因造血干细胞移植术后复发（骨髓 髓外 分子生物学复发 骨髓 髓外），后行二次异基因造血干细胞移植治疗的急性白血病患儿 例，随访至 年 月 日。例病例中男女比例为 ，中位年龄岁个月（岁 岁个月），二次移植前再次达到缓解 例，例骨髓缓解、髓外仍有病灶。见表 。供者选择例患儿进行二次造血干细胞移植，均更换了供者，且均选择了亲缘单倍体供者，供者移植前查体均完善，均自愿作供者。预处理方案例患儿均采用清髓性预处理方案，例采用氟达拉滨（）阿糖胞苷（）白消安（）环磷酰胺（）兔抗人胸腺胸腺免疫球蛋白（）司莫司汀（）方案，例采用全脊髓和全淋巴结放疗（）方案，例采用全身放疗（）和 或 和 或 方案，例采用全脑全脊髓（）方案。例患儿两次造血干细胞移植具体方案见表 。移植物抗宿主病（）预防例均为亲缘单倍体移植，预防 方案采用环孢素 骁悉 小剂量甲氨蝶呤（共 剂，分别是移植 ，、），环孢素每周监测两次血药浓度，稳态浓度其维持在 。并发症的预防与支持治疗所有患儿均在百级层流病房接受预处理，直至中性粒细胞绝对值（）。移植后定期输注人免疫球蛋白，酌情营养支持治疗。当血小板 ，血红蛋白 时，输注过滤、照射机采血小板和红细胞悬液。自 开始予粒细胞刺激因子（）至白细胞（）。表 患儿一般资料编号性别年龄疾病二次移植前疾病状态第一次移植后复发类型男岁 髓外男岁 个月 分子生物学复发 髓外男岁 个月 分子生物学复发男岁 个月 分子生物学复发男岁 个月 中枢神经系统白血病男 岁 个月 分子生物学复发男岁 个月 中枢神经系统白血病注：急性髓系白血病；：急性淋巴细胞白血病；：部分缓解；：完全缓解中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，表 例患儿两次移植方案编号一次移植时间移植方案一次移植后复发情况二次移植时间二次移植方案二次移植后预后情况 月髓外复发 天髓外复发 月 及 （），且髓外复发 天 （），天放弃、死亡 月 （）随访至 年 月 （）随访至 月 中 枢 神 经 系 统 白血病 随访至 月 （），年 月 及 （）随访至 年 月中枢神经系统白血病 随访至 疗效标准及植入证据监测 造血重建：包括粒系和巨核系造血重建，移植后中性粒细胞绝对值第一次持续 天大于 为粒细胞植入时间，在脱离输注的情况下，血小板第一次连续 天大于 为血小板植入时间。原发病评估：植活后每月复查骨髓细胞学、白血病微小残留（），病初相应的融合基因，并定期完善头颅核磁、脑脊液、睾丸等髓外病灶监测。生存分析：无病生存率（），总生存率（），移植相关死亡率（）。植入证据监测：根据不同个体 个 基因座及性染色体检测基因座 的基因型标志区分骨髓移植供者和受体细胞，计算移植后供者和受者细胞的比例即供体细胞嵌合率，供者细胞比例大于 为完全供者嵌合状态，供者细胞比例大于 小于 为混合嵌合状态，供者细胞比例小于 为完全患者嵌合状态。随访患儿术后于门诊或住院复诊，按期复查大生化、血常规、骨髓细胞学、髓外病灶超声或者核磁等相关检?。使用电话和检索病例的方法进行随访。随访至 年 月 日，例患儿均无失访。结果 回输干细胞及造血重建情况例患儿均输注供者骨髓 外周造血干细胞，输注总单个核细胞（）的中位数为 （），总 细胞中位数为 （）。例患儿粒细胞及血小板均成功植入，粒细胞植入的中位时间为 （），血小板植入的中位时间为 （），移植后 评估植入证据，例完全供者植入型，例原发病仍未缓解，植入证据为混合嵌合状态。预处理相关毒性的发生情况例患儿中，无出血性膀胱炎，无心脏和肾脏毒性，无肝静脉闭塞症发生病例。例出现巨细胞病毒（）血症，予抗病毒药和 或 特异性丙种球蛋白治疗控制。例出现 病毒（）血症，同时并发了 病毒感染相关的移植后淋巴增殖性疾病（），予以美罗华治疗后病情控制。移植后 发生情况 度和 度 发生率分别为 （例 例）和 （例度，无度），予甲基泼尼松龙、单克隆抗体治疗或加用芦可替尼口服治疗，病情控制。例出现 ，为皮肤局限型，予激素治疗未进展。移植后复发及生存情况随访至 年 月 日，存活 例，例为无白血病存活（例不伴 ，例伴皮肤局限型）。为 ，复发死亡 （例 例），年的 和 分别为 （例 例）和 （例 例），例目前原发病缓解生存。中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，表 例患儿二次移植的植入及生存情况编号粒细胞植入时间（）血小板植入时间（）（）（）存活情况 无无否 度无否 度无是 度皮肤是 度无是 无皮肤是 无无是讨论儿童急性白血病在儿童恶性肿瘤中发病率居首位，亦是儿童时期死亡的主要原因之一，目前国内外先进治疗组用化疗方法使急性淋巴细胞白血病的年无病生存率达 ，急性髓系白血病化疗及造血干细胞移植的效果可达 ，但仍有部分患儿复发，而且儿童急性白血病在造血干细胞移植治疗后仍有较高的复发率，一旦移植后复发，治疗方法相对有限，且疗效欠佳 ，二次移植可使白血病患儿受益，是目前挽救治疗手段之一。二次移植有以下优点：予以强化的预处理方案最大程度上清除肿瘤细胞、合适的供者干细胞植入后发挥移植物抗白血病效应，使部分患儿获得长期无病生存；但目前有多方面因素影响二次移植的实施：疾病状态、身体状态及脏器功能、患儿及家属治疗的意愿、有无合适供者等，二次移植的疗效也受二次移植前疾病状态、复发时间及移植时机、身体状态、预处理方案等多方面因素影响，且二次移植后仍有较高的移植相关死亡率和复发率 。有研究表明第一次移植治疗后白血病复发，进行二次移植的 年 下降 ，故进行二次移植前需要综合评估风险及收益。目前国内外文献认为二次移植供者选择可以考虑：全相合的另一供者、更换单倍体供者且二次单倍体供者选择与第一次供者 位点不同的亲缘供者、无关相合供者、脐带血供者。有研究表明二次移植时更换供者与应用原供者相比，并没有明显提高患者的总生存率，但是认为无论第一次移植是亲缘或者非亲缘的供者，二次移植更换供者也是可行的 。有研究表明，同一供者进行二次移植时年的 约 ，建议更换供者可能的机制在于 ，发生 时 没有效果且增加 风险，移植后复发的白血病患儿可完善肿瘤细胞表面 检查，可在进行供者选择上提供参考 ；有国内研究表示其中心暂不能完善 ，但基于上述理论，认为二次移植时更换供者，期望发挥更多的 作用 。韩国有研究报道，第一次移植与第二次移植使用同一供者的共有例患者，二次移植后均早期复发且死亡 。本研究中 例二次移植患儿的供者均进行更换，均选用亲缘的单倍体供者，年的 为 ，无移植相关死亡病例，无度 ，进一步支持了二次移植治疗白血病的方法是可行的，可以考虑更换供者。我中心研究中有 例二次移植后复发病例，其中 例二次移植前未达完全缓解，目前研究认为，二次移植前获得 的患者较未缓解的患者预后更佳，移植前能否达到缓解是二次移植成功的一项重要因素 ，。王静波等 研究表示长期无病存活的 例患者均在二次移植前获得了再次 ，佐证了上述结论。目前国内外对于一次移植后复发白血病在二次移植前标准治疗方案研究不多，对白血病移植后复发的治疗方案进一步研究，在二次移植前能达到再次缓解状态，而且目前有较多的靶向药物治疗及免疫治疗方法，可以与二次移植结合起来，提高二次移植成功率获取更久的生存期。文献研究表明二次移植后合并 有较好的无病生存率，但无论第一次移植后合并 或 与二次移植的无病生存率，复发率和总体生存率均无明显相关意义 。文献研究表明二次移植前 在成人白血病是有利于预后的因素 ，二次移植后发展为 在成人急慢性白血病也被报道了认为是对长期预后的有利因素 ，是白血病移植后长期无病生存的有利因素，可能是移植物抗白血病效应与 之间的平衡起到作用 ，本研究中 例合并急慢性中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，其中例二次移植后合并皮肤型 ，目前仍无病生存，关于难治 复发白血病移植后再次复发的研究不多，有待进一步探索可控的 与长期无病生存的关系，进一步提高白血病移植的总体生存率及无病生存率。我中心二次移植后粒细胞植入的中位时间为 （），血小板植入的中位时间为 （），植入时间与目前报道植入时间无明显差异 ，且例患儿有 例在移植后第一次植入证据监测提示完全供者植入型。移植后并发 血症、，经治疗后均好转，并未增加移植相关死亡率，但由于病例数较少，与二次移植疗效相关性暂不明确，有待进一步研究。综上所述，二次移植治疗儿童急性白血病是有效的，且是有限的治疗方法中的一种，目前国内移植后复发进行第二次移植的相关文献相对较少，有待进一步探索可控的 与长期无病生存的关系，进一步提高白血病移植的总体生存率及无病生存率，我中心此次研究入组样本较少，平均随访时间短，上述定论尚需大样本量研究进行验证。参 考 文 献 ，：，：，：，：，：，：，：（），：，：，：，：王静波，刘夫红，薛松，等 例白血病异基因造血干细胞移植后复发行二次移植的临床研究 临床血液学杂志，：，：，：，：，：，：，：，：，：，（）：，：，；：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：王娅）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，