疾病和人类健康课件.ppt

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oncogene,v-onc),DNA,病毒致癌基因：,如腺病毒的,E1A,、,E1B,基因人乳头瘤,病毒的,E6,、,E7,基因，,SV40,的大,T,基因等。,RNA,病毒致癌基因,/,反转录病毒致癌基因：,反转录病毒的,基因组里所带有的、可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变,的基因。,v-onc,主要是指这一类癌基因。,细胞转化基因,(cellular-oncogene,c-onc),又称细胞癌基因，由细胞原癌基因,(proto-oncogene),突变而来。指存在于正常细胞的基因组中，但不表现致癌活性，只有在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力、使正常细胞转化为肿瘤细胞的基因。,（一）病毒癌基因,(v-onc),1966,年，,85,岁的劳斯获得诺贝尔奖。,调节和,启动转录,LTR,gag,pol,env,src,LTR,长末端,重复序列,癌基因,正常的病毒基因,产生病毒,表面糖蛋白,产生逆转录,酶和整合酶,产生病毒,垮膜蛋白,2,、反转录病毒基因组结构,产生,p60,src,蛋白，磷酸化蛋白。,靶蛋白磷酸化,（,P295,）,LTR,LTR,GAG,POL,ENV,LTR,LTR,GAG,POL,ENV,ONC,3,、反转录病毒癌基因（,v-onc),的起源（,P296,）,v-onc,并非来自病毒,本身，而是病毒在感染,宿主时，宿主细胞原癌,基因经病毒修饰和改造,后成为病毒基因组的一,部分并具有了致癌性。,断裂基因,完整的没有断裂的可读框,（二）细胞转化基因,(c-onc),细胞转化基因,实质上就是由一类,原癌基因,突变而来的基因。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的,细胞转化基因,，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。,原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。平时表达水平很低，不表现致癌活性，在发生突变或被异常激活后（如放射线、化学致癌物等）转变成具有致癌能力的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。,二、原癌基因,(proto-oncogene),1.,原癌基因的分类：,根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：,与膜结合的蛋白，如,src,基因产物；,可溶性蛋白，如,mos,基因产物；,核蛋白，如,myc,基因产物。,根据,原癌基因表达产物,的功能，,可分为：,生长因子类,生长因子受体类,蛋白激酶类，如,Src,家族（酪氨酸蛋白激酶类）,GTP,结合蛋白类，如,Ras,家族,核蛋白类（,DNA,结合蛋白），如,Myc,家族,未知功能类,可以看出，所有细胞癌基因均在信号转导中扮演着重要角色，所以当它们发生异常时，对细胞的危害就很大。,碱基,缺失或单碱基突变,基因,扩增,染,色体重排,蛋白质活性大大提高,蛋白质未变化，但总量大大提高,增强子功能使癌基因高效表达,与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率,原癌基因,2,、原癌基因的激活机制,（,1,）点突变激活,碱基,缺失或单碱基突变,典型的是各种,ras,基因的激活。,ras,的表达产物,Ras,是一种小分子,G,蛋白，在信号转导中起重要作用，正常,Ras,的作用因其自身的,GTP,酶活性而受到严格控制，而突变了的,Ras,其,GTP,酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化。,（,2,）,LTR,插入激活,LTR,（,long terminal repeat),：,逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列，其,结构中含有强的启动子，当插入原癌基因启动子区,或邻近部位后，可激活原癌基因。,（,3,）基因重排激活,伯基特,Brukitt,淋巴瘤中，,Ig,基因与,c-myc,重排后，,c-myc,被激活。（除重排外，还涉及基因领域效应）,淋巴瘤细胞中,正常细胞中,（,4,）缺失激活,oncogene,(-),cancer,一些原癌基因5上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。,如：,Brukitt,淋巴瘤中,c-,myc,因负调控序列缺失,或,LTR,插入而增强表达。,（,5,）基因扩增激活,肿瘤细胞中，基因扩增的几率比正常细胞中高上千倍，一旦发生基因扩增，肿瘤细胞就获得了选择性生长优势。,蛋白质结构未变化，但总量大大提高,基因,扩增,原癌基因,通过增加基因拷贝数，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。,不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。例如,c-myc,的激活就有基因扩增和基因重排两种方式，很少见,c-myc,的突变；而,ras,的激活方式则主要是突变。,肿瘤的发生与发展往往涉及多种癌基因的激活。,三、抑癌基因,(,tumor suppressor gene),一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：,Rb,抑癌基因、抑癌基因,p53,，是一类生长控制基因或负调控基因，缺失或突变从而丧失功能时，将会导致或促进细胞的恶性转化。,通常一对等位基因均告缺失或都因突变而失去活性时，细胞发生癌变，此时缺失或突变的基因一般就是抑癌基因。,关于抑癌基因如何起作用所知甚少，一般认为抑癌基因原先有对细胞分裂周期或细胞生长设置限制的功能，当抑癌基因的一对等位基因都缺失或都失去活性时，这种限制功能也就随之丢失，于是出现了细胞癌变。,目前已发现的抑癌基因有,10,多种，,P53,基因是于,1979,年发现的第一个肿瘤抑制基因。,抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：,在功能上，,抑癌基因起,负,调控作用，而原癌基因起,正,调控作用；,在遗传方式上，,原癌基因是,显性,的，而抑癌基因在细胞水平上是,隐性,的；,在突变发生的细胞类型上，,抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。,四、基因互作与癌基因表达,（,1,）染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。,基因领域：,基因与基因之间的间隔距离,基因领域效应：,同一,DNA,链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。,当两个基因的总长度在,0.3kb-5kb,之间时，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。,如：正常细胞中,c-myc,；,Brukitt,淋巴瘤细胞中,c-myc,（,2,）原癌基因终产物对基因表达的调控,包括：,某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的,调控作用；,某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用,癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有,3,处：,癌基因产物本身,模拟了生长因子,，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；,如：人血小板衍生生长因子（,PDGF,）与猴肉瘤病毒（,SSV,）的,v-ras,基因产物极其相似。,癌基因产物,模拟了已结合配体的生长因子受体,，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；,癌基因产物,作用于细胞内生长控制途径,，解除此途径对外源刺激信号的需求。,（,3,）抑癌基因产物对原癌基因的调控,（,4,）外源信号对原癌基因表达的影响,许多原癌基因参与细胞信号转导过程,总之，细胞的癌变绝非单一因素引起，可能是各种癌基因之间、癌基因与抑癌基因之间经过多阶段的协同作用而形成的。,肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于肿瘤发生的不同阶段。,致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙”，主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。多把“钥匙”一起用，才能启动“癌症程序”；“钥匙”越多，启动机会越大。,结肠癌的形成,基因,改变,染色体,典型模式,FAP,突变,上皮细胞,或丢失,5q,上皮细胞,过度增殖,早期腺瘤,DNA,甲基化不足,K-ras,突变,12q,中期腺瘤,DCC,丢失,18q,晚期腺瘤,P53,丢失,17p,癌,其他改变,转移,结肠直肠癌的发展转移，,是细胞的分子生态条件，,错综复杂变化的结果,小 结,癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因，前者包括,DNA,肿瘤病毒的转化基因和,RNA,肿瘤病毒的癌基因，细胞癌基因由原癌基因而来，又称为原癌基因。,细胞癌基因是病毒癌基因的原型。病毒癌基因能使宿主细胞发生恶性转化，形成肿瘤，而正常的细胞癌基因无此能力。当细胞癌基因的表达失控，或因结构改变而致表达产物的活性改变时，则可导致细胞转化，进而形成肿瘤，此种情况叫做原癌基因的激活，大体上有以下几种方式，（,1,）突变（,2,）插入（,3,）扩增（,4,）缺失（,5,）基因重排。肿瘤的发生与发展往往涉及多种癌基因的激活。,已发现的细胞癌基因大都是一些与正常细胞生长增殖、分化和凋亡密切相关的非常保守的“看家基因”。它们的表达产物或是生长因子、生长因子受体，或是小分子,G,蛋白、蛋白激酶，或是转录因子，总之都是各种信号转导途径中的关键分子，有极重要的生理功能。正因如此，它们的表达是受到严密而精细的调控的。,抑制基因是一类生长控制基因或负调控基因，它们的缺失或突变从而丧失功能时，将会导致细胞的恶性转化。,8.2,人免疫缺损病毒,HIV8.3,乙型肝炎病毒,HBV,8.4,基因治疗,人类疾病，除单基因遗传病外，许多常见疾病如恶性肿瘤、高血压、糖尿病、冠心病等的发生，都是环境因子如化学物质、病毒或其它微生物、营养，以及体内的各种因素，包括精神因素、激素或中间产物等内外因素作用于人体基因的最后结果。,所以，人的疾病的发生，都是人细胞本身的基因改变或由外源病原体的基因及产物与人体相互作用的最后结果。为此，长期以来科学家们想象人类能否最终依靠遗传物质，无论是人本身的或外源的，来治疗疾病，包括纠正人自身基因的结构或功能上的错乱，阻止病变的进展，杀灭病变的细胞或抑制外源病原体遗传物质的复制，从而达到治疗的目的。,基因治疗,(Gene Therapy),：把基因转移到患者体内，使其发挥作用，以达到治疗疾病目的的技术。基因治疗自,Anderson,于,1990,年进行了第一例应用腺苷脱氨酶基因（,ADA,），经反转录病毒导入人体自身,T,淋巴细胞，经扩增后输回患儿体内，获得了成功。患儿,5,年后体内,10%,造血细胞,ADA,基因呈阳性，除了还需应用部分剂量的,ADA,蛋白外，其他体征正常。这一成功标记着基因治疗的时代已经开始。,二、基因治疗的必要条件,1.,发病机制在,DNA,水平上已经清楚,2.,要转移的基因已经克隆分离，其表达产物有详尽,的了解,3.,该基因正常表达的组织可在体外进行遗传操作,理想的基因治疗还必须：,外源基因可有效导入靶细胞,外源基因能在靶细胞中长期稳定存留,导入基因能适量表达,导入基因的方法及载体对宿主细胞安全无害,1.,目的基因导入体内的两大途径,体外途径,(,ex vivo,),间接法,/,回输法,指先将合适的靶细胞从体内取出，在体外扩增，并将外源基因导入细胞内使其高效表达，然后将这种基因修饰过的靶细胞回输病人体内，使外源基因在体内表达，从而达到治疗目的。,体内途径,(,in vivo,),直接法,将外源基因直接或通过基因转移系统导入体内相关组织细胞，并在其中表达。导入体内之后必须进入靶细胞，有效表达并达到治疗目的。,2.,基因治疗中的靶细胞,体细胞：疾病相关细胞，免疫系统细胞，干细胞,生殖细胞：严格禁止,已被应用的靶细胞有淋巴细胞、造血细胞、上皮细胞、角质细胞、成纤维细胞、肝细胞、肌细胞及肿瘤细胞。,靶细胞应容易取出和移植，容易在体外培养，容易实现基因转化，应有较长的寿命等。,3.,基因治疗中的载体,4.,基因治疗的总体策略,1.,直接补替缺陷的基因；,2.,抑制非正常的基因产物表达；,3.,以间接方式调节机体本身免疫系统的抗病功能；,4.,利用外源基因对病变细胞造成特异性杀伤。,1.,基因替代和基因矫正治疗,基因替代指正常基因原位替代缺陷基因（或变异基因）。基因矫正指纠正致病基因异常碱基序列，而保留其正常序列。,2.,代偿性基因治疗,通过对有代偿功能的基因的正调控，开启其关闭状态来代偿功能异常的基因。例如，以某些作用剂提高珠蛋白基因的表达以治疗,地中海贫血。,3.,基因补偿性治疗,目前基因治疗多采用的策略,不去除异常基因，而是通过导入的目的基因的非定点整合，使其表达产物补偿或加强缺陷基因的功能。,4.,基因失活性治疗,将特定的反义核酸，包括反义,RNA/DNA,和核酶导入细胞，在翻译和转录水平阻止某些基因的异常表达。,5.,调控性基因治疗,通过导入编码调控蛋白的基因以治疗基因表达异常的疾病。如：以野生型,P53,基因治疗肺癌或急性白血病。,6.,应用“自杀基因”的基因治疗,某些病毒或细菌产生的酶能将对人体无毒或低毒的药物前体，在人体细胞内一系列酶的催化下转变为细胞毒性物质，从而导致细胞死亡。,7.,免疫修饰性基因治疗,导入能使机体产生抗病毒或抗肿瘤免疫力的基因。,8.,化疗保护性基因治疗,导入单相或多相细胞毒性药物的抗性基因，使得正常细胞耐受化疗药物的能力大大提高。如：导入多药耐药基因（,MDR,），可使正常细胞获得广泛的化疗药物耐受性。,9.,特异性细胞杀伤性基因治疗,利用,DNA,重组技术构建以特异性杀伤靶细胞为目标的导弹。具有导向性和杀伤性。,5.,基因治疗的展望,高效的、靶向性基因导入系统,外源基因表达的可控性,最理想的是模拟人体内基因本身的调控模式,需要全基因或包括上下游的调控区及内含子。近期以期待实现的是在,cDNA,水平加上部分内含子及调控元件，应用诱导的形式达到一定程度的可控性。,治疗基因过少,目前在已用于临床实验的治疗基因仅集中于少数基因。尤其是，对大多数多基因疾病，如肿瘤、高血压、糖尿病、冠心病、神经退行性疾病的致病基因还有待阐明。这不仅限于这些致病基因的发现，同时也包括已知和目前尚未知功能基因的表达调控序列的确定，以及其相互作用规律的阐明。,基因治疗的历史虽短，但所取得的成绩巨大。业已显示出令人鼓舞的应用前景。随着分子生物学技术的不断完善和发展，人类后基因组计划的不断实施，对疾病复杂的分子机制有了清楚的认识，基因治疗将成为人类征服多种疾病的重要手段。,举例说明,疾病易感性基因,健康正常人的,DNA,序列,AA,AG,GCTTTGCCCTTCCCTAG,糖尿病患者的,DNA,序列,AA,TA,GCTTTGCCCTTCCCTAG,对于某种疾病来说，普通人对它的抵抗力是有一个标准的，将一般的正常的人的,DNA,提取出来就可以读取基因的碱基序列；通过科学家们的研究发现，拥有第三、四位碱基改变的那些人对于对应疾病表现出比普通人相对而言比较低的抵抗力，换句话说，在相同的环境条件下，他们比一般人更容易患上糖尿病，于是这些人所对应的该疾病的相关基因：,AA,TA,GCTTTGCCCTTCCCTAG,，就叫做疾病易感性基因。,什么是疾病易感性基因检测,？,所谓,疾病易感性基因检测,，就是取被检测者的组织细胞，经提取和扩增其基因信息后，对被检测者细胞中的,DNA,分子等基因信息作检测，分析他所含有的各种疾病易感基因的状况，从而使人们能及时了解自己的基因信息，预测身体患疾病的风险，并通过改变自己的生活环境和生活习惯，做到“防患于未然”。,常见的基因检测的内容,晚发型遗传病症状前筛查,（,如：镰型细胞贫血症、先天性神经性耳聋,）,遗传性肿瘤易感基因的检测,（,如：乳腺癌、卵巢癌,BRCA1/BRCA2,基因检测,）,高遗传率的多基因疾病的易感基因检测,（,如：糖尿病、高血压等疾病。,）,及早发现，可采取预防性抗生素治疗，降低死亡率,基因型不同导致疾病，基因检,测能够检测出基因的多态性。,谷氨酸,缬氨,酸,基因检测能帮我们解决的问题,通过检测疾病易感基因，告知客户可能患病的,风险,比人群平均发病率高还是低。,结合检测结果，帮助客户进行合适的生活调整、避免不利环境因素对其健康的影响。（我们目前还不能改变我们的基因，但我们可以改变我们生活中的环境因素。）,了解我们自身的遗传信息。,为个性化用药和个性化生活提供帮助。,基因检测,不等于,医学上的疾病诊断,特别注意：,基因检测不等同于疾病诊断,检测结果能告诉你有更高的风险患上某种疾病，但不等同于你已经患上某种疾病，或者将来一定会患这种疾病。,它是用来帮助你如何调整诱导疾病发生的环境因素，从而达到,延缓,或者,避免,疾病发生的目的。因为有很多疾病，即使它对应的不利的遗传因素已经存在，但是没有外因的诱导，没有外界环境和遗传背景对人体的相互作用，疾病不会马上发生。,基因检测,不等于,医学上的疾病诊断,特别注意：,基因检测不等同于疾病诊断,检测结果能告诉你有更高的风险患上某种疾病，但不等同于你已经患上某种疾病，或者将来一定会患这种疾病。,它是用来帮助你如何调整诱导疾病发生的环境因素，从而达到,延缓,或者,避免,疾病发生的目的。因为有很多疾病，即使它对应的不利的遗传因素已经存在，但是没有外因的诱导，没有外界环境和遗传背景对人体的相互作用，疾病不会马上发生。,美国对遗传性肠癌的基因检测及其作用,10,的肠癌为遗传性癌症，它们都与癌症易感基因有关，如肿瘤抑制基因,APC,或者,DNA,修复基因中发生突变等。,对肠癌高患病风险人群进行的预测性遗传检查，民众接受度非常高,绝大多数阳性结果者愿意接受预防性治疗或手术,（,携带这些易感基因型的人,25,岁开始每,3,年作一次肠镜，,40,岁开始每年作一次肠镜，甚至可以作预防性切除手术（接受率达,70,），这就使家族性肠癌的发病率下降了,90,。,）,基因检测的结果将来指导个性化用药（例）,8,号染色体上,NAT1,和,NAT2,基因编码乙酰转移酶，参与一种肺结核治疗药物的代谢,不同的基因型不仅导致不同的药物失活速率，而且导致药物产生的副作用也不同,在不远的将来，每个人都有可能通过基因检测“,知道自己的基因，指导自己的用药,”，实现个性化的医疗。,在,5,10,年内，常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险；对肿瘤特征的基因诊断将能够对许多癌症作早期诊断；,在,10,20,年内，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段；安全的基因疫苗将成为对某些癌症的有效治疗手段；针对特定病原生物基因组的基因疫苗将会普遍用于预防；针对个体基因型的特异、高效、低毒性的基因药物将会广泛使用；,在,50,年内,人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗；与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。,未来发展趋势,基因检测的方法和流程,a,口腔中用牙签或刮勺轻刮脸颊内侧,b,放入收集管中轻轻搅动，此时的样本可以邮寄或运送,c,进入初级实验室提取细胞中的,DNA,样本，扩增特定基因,d,将特定基因送至检测实验室进行基因检测,e,基因基因检测结果返回,基因检测收费比照,机构名称,参考价格,检测疾病种数,美国,(DNA Direct,公司,),585,美元,1,德国,750,欧元,1,中国国内其它公司,38,美元,1,上海纳福生物科技,发展有限公司,福利,一类疾病,（,2-10,个）,肿瘤与癌症,人免疫缺损病毒,HIV,乙型肝炎病毒,HBV,Contents,第二节 人免疫缺损病毒,HIV,HIV,病毒粒子的形态结构,HIV,基因组及其编码的蛋白,HIV,的复制,P24 Capsid protein,P18 Matrix protein,一、,HIV,病毒粒子的形态结构,二、,HIV,基因组及其编码的蛋白,编码病毒的核心蛋白,编码反转录酶、整合酶和蛋白酶,编码外膜蛋白,TAT and REV are essential for HIV replication,GAG gene-p55,p17:inner surface,p24:nucleocapsid,p9:nucleocapsid associated with RNA,Polymerase(reverse transcriptase),2.,Integrase,3.Protease(cuts,polyproteins,),POL gene,Membrane:host derived,Two glycoproteins:gp160 gp120 and gp41,gp41 is fusogen that spans the membrane,gp120,gp41,ENV Gene coding,三、,HIV,的复制,The Life Cycle of HIV,1.Virus destroys the cell as a result of budding,肿瘤与癌症,人免疫缺损病毒,HIV,乙型肝炎病毒,HBV,Contents,第三节 乙型肝炎病毒,HBV,一、,HBV,基因组结构,双链部分环状结构：两链长短不一,短链和长链的5端通过240,bp,配对维持环状结构,长链(,L),完整、恒定，3.2,Kb,，负链,短链(,S),为正链，长度可变，约为长链长度的5080%,两条链互补区两恻各有一个11个碱基的直接重复序列，称,DR1,和,DR2,二、,HBV,的复制,dsDNA,不是,通过半保留复制方式复制,抑癌基因（,reppresson oncogene,），又称抗癌基因（,anti-oncogene,anti-onc,）是癌基因的反义词，其正常功能是抑制的生长，也可说是对细胞生长的负调节。如果发生突变而丢失其抑制细胞生长的功能，则有助于肿瘤的发生，所以可以认为,onc,和,anti-onc,是瘤细胞所处的微环境中的正负调节分子，也就是瘤细胞在分子水平的生态调节因子，也即是分子生态调节因子，它们可能共同作用来决定细胞的发展方向，即瘤化或非瘤化。,癌蛋白定位于细胞不同部位，以对细胞的生活周期及分裂增殖发生作用，使之处于生理学的自稳平衡状态（,homeostasis,）。参与调节细胞周期的各种因素，包括生长因子（细胞外分裂信号），跨膜酪氨酸激酶生长因子受体膜（,tranlmembrane tyrosine kinase growth factor receptor membrane,），非整合性的膜关联的,src,家族和,ras,家族蛋白，以及核内作用的转录因子等。所有这些因素组成互相作用的复杂网络。一旦某一环节脱轨，以致调控失常，并使细胞周期紊乱，分裂失去控制，结果发生肿瘤。从下图（图,37,1,）癌基因蛋白作用的定位，大约可理解细胞周期的发展的分子生态关系。,v-onc,原本不是病毒的基因，而是病毒在宿主细胞内复制时，将宿主细胞基因中带有,c-onc,的序列重组到病毒的基因组内。所以说,c-onc,是,v-onc,原型。既然如此，那为何,c-onc,本不致癌而,v-onc,又会致癌呢？,实验证明，,v-onc,的致癌或是由于表达的失控，或是由于基因的突变，导致产物的量的增多或质的改变。即：当原癌基因的,结构或调控区,发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,