临床抗心律失常药物PPT优质课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床抗心律失常药物,解剖学基础,心肌细胞根据组织学、电生理学及功能上的特点分为二大类：,普通心肌细胞,工作细胞心房心室肌，主要为机械收缩，正常情况下无自律作用，但具有兴奋性及传导性；,自律细胞,是一种特殊分化的心肌细胞，具有自动节律的能力，也具有兴奋与传导功能。,心脏传导系统组成,窦房结,房间束,房室结,希氏束,左右束支,浦肯氏纤维,心脏传导系统的解剖,心肌细胞电生理特性,（,1,）,心肌细胞具有,兴奋性,、,自律性,、,传导性,和,收缩性,四大生理特性,（,前三者为电生理特性是以肌膜的生物电活动为基础,）,心肌细胞的兴奋性：,表示心肌细胞在受到刺激时产生的兴奋能力。,有效不应期,（,从除极开始至,3,相电位,-55mv,）,相对不应期,（,从有效不应期至复极化结束,-60-80mv,）,超常期,（,心肌继续复极化,-8090mv,）,兴奋域值比正常低,心肌细胞电生理特性,（,2,）,心肌细胞的自律性,正常情况下窦房结对其他潜在的起搏点控制（抢先占领和超速抑制）,心肌细胞的传导性,不但通过细胞膜扩布，而且通过闰盘传递，心肌细胞的传导性不一样。,离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响,（,1,）,钾离子,高钾,-,膜内外的,K,+,浓度差减小，即静息电位绝对值减小与域电位差缩小，兴奋性增高；如果静息电位过度减小,-,致,Na,+,通道完全失活仅有,Ca,+,内流构成动作电位，兴奋性减低与传导性降低,。,需要注意,的是高,K,+,使复极期,K,+,外流的通透性增加，,4,期,K,+,外流加速自动除极减慢，自律性降低,低钾,可使兴奋性增高，传导减慢，伴随,3,期复极延长出现超常期延长，潜在起搏点自律性增高。,离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响,（,2,）,钙离子,与,Na+,内流有竞争性抑制作用，而对静息电位无作用。,高钙,-,对,Na+,内流抑制增加使快反应细胞的域电位上移，与静息电位差距增大，兴奋性降低；此外，,4,期背景,Na+,电流受抑，自动除极减慢和域电位上移，使自律性降低。,低钙,与高钙相反,；,此外，,Ca+,内流减慢，使动作电位平台期延长，不应期相应延长。,离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响,（,3,）,钠离子,：,是心肌细胞外环境主要正离子。,Na+,的一般变化对心肌影响并不明显,。,高钠,-,明显增高时,0,相内流加快，传导性增加，另一方面,4,期背景电流也加速，自动除极加快，自律性增高；,低钠,-,与上相反,。,离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响,（,4,）,迷走神经,释放乙酰胆碱，导致,K,+,通道的通透性提高，,K,+,外流。产生,静息电位绝对值增大，距域电位差距扩大，兴奋性下降；,复极过程,K,+,外流加快，使动作电位缩短，进入细胞内的,Ca+,减少，心房肌收缩功能下降；,由于,K,+,外流增加，导致最大复极电位绝对值增大，另外,4,相,K,+,外流也增加，所以，自动除极速度减慢。,此外，迷走神经还抑制房室结的慢反应细胞，减少,Ca+,内流，出现心率减慢，兴奋性传导减慢，心房肌收缩性减弱，心输出量减少。,离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响,（,5,）,交感神经释放,NE,主要作用增加慢通道的通透性，促进,Ca+,内流,提高自律性,：,4,相,Ca+,背景电流加速，自动除极速度加快；,NE,使,K+,通透性降低，,K+,外流减少，自动除极化加速，自律性增高；,在慢反应细胞,：,0,相,Ca+,内流加速，使房室结兴奋传导加速；,NE,使复极期,K+,外流加快,，,复极加速，不应期缩短。,心律失常的电生理学机制,（,1,）,心率,及,心动节律,的改变，心脏,冲动起源,点和,/,或,冲动传导,分布的异常均称为,心律失常,。,Hoffman,和,Cranefield,在,70,年代即提出起源与传导的异常学说,。,冲动形成异常,冲动传导异常,冲动形成及传导异常,A,、自律性异常,1,：正常自律改变,2,：异常自律形成,A,、传导缓慢及传导阻滞（窦房、房室阻滞）,A,、并行心律,B,、触发活动,1,：早期后除极,2,：迟发后除极,B,、单向阻滞及折返机制,C,、传导阻滞,/,电反射及发射,B,、由于,4,相除极引起的缓慢传导,心律失常的电生理学机制,（,2,）,冲动形成异常,-,自律性异常,正常自律性机制,：,由参加正常舒张期自动自动除极化形成的起搏电流的动力学和电流大小改变而引起的自律性变化称之。而且由此而引起的心律失常治疗原则为病因治疗为主,。,异常自律性机制,：,由非正常离子流激活心肌细胞包括在生理状态下的非自律细胞出现很高的自律性称之。,心律失常的电生理学机制,（,3,）,冲动形成异常,-,触发活动,指冲动的形成是由于前一个动作电位后的第二次阈值除极化即所谓的后除极。,早期后除极：,是指动作电位第二相或第三相发生的振荡电位；,迟发后除极：,发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡除极。,心律失常的电生理学机制,（,4,）,冲动传导异常,-,折返机制,产生折返的三个基本条件,：,必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导径路；,回路中有一条必须具备单向传导阻滞；,从回路传来的激动时程必须比原先心肌的不应期长。,心律失常的电生理学机制,（,5,）,形成单向阻滞的机制有三个,心肌细胞不应性不平衡,：即心肌细胞间不应期的差异性；,心肌细胞的解剖构象,：如小束蒲氏纤维插入大块肌肉团块中，当冲动到此后不能继续传导；,递减性传导,：指在激动传导过程中由于动作电位,0,相上升速率与幅度逐渐减少引起传导缓慢，最后发生传导中断。,心律失常的电生理学机制,（,6,）,心律失常的电生理学机制,（,7,）,冲动形成合并传导异常,并行心律,并行心律的发生必须要具备二个条件,心脏内存在一个,异位兴奋灶,；,传入阻滞,（或传出阻滞），即可允许异位激动传出到周围心肌而成为,有效激动,。,抗心律失常药物的分类及特点,一,、,临床分类法,窄谱,利多卡因、慢心律及苯妥英钠等主要用于,室性心律失常,；,维拉帕米主要治疗室上性心律失常,；,广谱,如奎尼丁、氟卡胺、胺碘酮等对二者均有效,。,抗心律失常药物的分类及特点,Na+,内流抑制剂：,奎尼丁、普鲁卡因酰胺等,K+,外流促进剂：利多卡因、苯妥因钠等,-,受体阻滞剂：倍他乐克等,动作电位时程延长剂：溴卞胺、胺碘酮等,钙拮抗剂：维拉帕米等,膜反应性效应分类法,抗心律失常药物的分类及特点,I,类：,Ia,：减慢传导，延长动作电位时程。,Ib,：稍减慢传导，缩短动作电位。,Ic,：显著减慢传导，轻微延长动作电位。,II,类：,-,受体阻滞剂,减慢动作电位上升速率，抑制,4,相除极。,III,类：延长动作电位。,IV,类：钙通道阻滞剂,阻断钙通道。,Vaughan Williams,分类法,1979,年在美国斯坦福大学提出了亚组分类,常见抗心律失常药物,奎尼丁,（,Quinidine,）,1914,年发现有抗心律失常作用；,1921,年证实在心房颤动中的作用；,1922,年应用于室性心动过速；,近,50,年来证实该药是有效的药物。,一、作用机理,主要抑制,Na,+,通道，使其内流（包括快速内流和背景内流）明显下降，同时对,K+,外流和,Ca+,内流也有抑制作用。,0,相抑制为有效不应期延长；,4,相,Na,+,内流和,K+,外流使自动除极减慢，自律性下降。,常见抗心律失常药物,奎尼丁,二、作用机理（电生理效应）,主要是抑制钠离子的跨膜运动；,其次为抑制钙离子内流；,还具有局部麻醉作用及通过抗胆碱能作用间接阻断，受体产生低血压,(,尤以胃肠外给药更易产生,),；,常见抗心律失常药物,奎尼丁,二、电生理效应,窦房结与心房肌，为奎尼丁直接作用；,注意奎尼丁对窦律者可加快心率，可能为反射性交感所致；,奎尼丁抗胆碱能作用加快房室间传导；直接作用为延长有效不应期和减慢房室传导；直接作用在治疗浓度时才出现，间接作用在给药早期即出现；且阻滞迷走神经，能使房室传导加快，对心房颤动或扑动和,阵发性心动过速,病人，用药后心率可进一步加快，加重循环障碍，因此，必须在应用足量强心苷的基础上应用奎尼丁。,对房室旁路通过延长不应期减慢传导，对房颤或房扑时消除房性心律失常，还可减慢心室率；,浦氏纤维系统有抑制作用；中毒剂量可使其起搏频率增加。,常见抗心律失常药物,奎尼丁,三、副作用,主要为奎尼丁晕厥；,低血压与,受体阻滞有关；,负性肌力作用，与抑制心房肌有关；,少数有血小板减少；,部分可有药物热。,常见抗心律失常药物,双异丙吡胺（,Disopyramide,又名,丙吡胺,Rythmodan,）,药理学：,为,Ia,类，电生理与奎尼丁相似，抑制快,Na,离子内流，降低心房、房室结、心室肌的传导速度，降低自主节律性，延长心房室动作电位时间及有效不应期，抑制心房室的兴奋性，减低心肌收缩力。,有明显的抗胆碱作用，可使窦房、房室结传导加快。,常见抗心律失常药物,双异丙吡胺（,Disopyramide,又名,丙吡胺,Rythmodan,）,药动学,口服吸收好，,90%,，口服,300mg,后,30,分钟至,3,小时出现治疗作用。分布全身，可透过胎盘。,主要肾脏排泄。,常见抗心律失常药物,双异丙吡胺（,Disopyramide,又名,丙吡胺,Rythmodan,）,注意事项,过敏、青光眼、长,QT,者等禁忌；,预激、前列腺肥大、低血糖血钾等慎用；,不良反应,可致心脏停博、出现传导阻滞甚至尖端扭转型室速。,口干、便秘等,失眠、精神抑郁等。,常见抗心律失常药物,双异丙吡胺（,Disopyramide,又名,丙吡胺,Rythmodan,）,药物相互作用,与奎尼丁、心律平、异博定等有延长传导；,严禁与喹喏酮类（加替沙星等）索他洛尔等合用；（延长,QT,）,严禁与大环内酯类抗生素（红、阿奇酶素等）影响细胞色素,P450,代谢。,增加华法林的抗凝作用。,与乙醇产生协同作用，产生低血糖及低血压等。,常见抗心律失常药物,胺碘酮,（,Amiodarone Hydrochloride,）,1961,年发现，,1967,年作为抗心绞痛药物；,70,年代初发现其抗心律失常作用；,1976,年我国仿制成功并用于临床；,1985,年美国仅批准为有威胁的心律失常治疗药物；,常见抗心律失常药物,胺碘酮,一、作用原理,抑制钾通道，延长动作电位，为复极抑制剂代表药物。,还可抑制钙通道，从而影响窦房结功能和房室结功能。,二、药代动力学,吸收好,90%,，但吸收慢，单剂为,521,小时，文献报告为,15115,天。,常见抗心律失常药物,胺碘酮,三、副作用,发生率较高大于,25%,；,小剂量发生少，与时间成正比；部分撤药后较长时间才能消失；,可引起窦静止，严重,SA,或,AV,阻滞需安装起搏器；,肺部毒反应是另一较严重表现，常见为肺弥散性间质纤维化，发生率为,0.51.5%,，死亡率为,10%.,甲状腺功能异常是另一常见并发症。表现为,T4,或反,T3,升高，,T3,降低，对症处理可不必停药。,角膜沉着发生高达,90%,。,此外，还可见光过敏,110%,，或暴露体外皮肤呈蓝灰色。,神经系统副作用为周围神经病，四肢近端大肌群肌病及中枢神经病变，严重运动障碍、最严重为共济失调。,常见抗心律失常药物,索他洛尔,（,sotalol,）,药效学,兼有,II,类和,III,类抗心律失常药的非选择性,受体阻滞剂。,低浓度为,受体阻滞剂；高浓度为,III,类作用。,常见抗心律失常药物,索他洛尔,药动学,口服生物利用度,100%,；,2.5-4,小时达高峰；,肝脏不代谢,主要肾脏排泄,.,半衰期为,12,小时,;,本药通过胎盘,对胎儿有影响,.,常见抗心律失常药物,索他洛尔,不良反应,致心律失常作用,.,乏力、抑郁、睡眠障碍等,哮喘、肌肉疼痛、腹泻、消化不良等；,伊布利特,新型的,III,类抗心律失常药，增加内向慢钠电流，阻滞快速延迟整流钾通道而延长复极,Naegeli.Int J Cardiol.2005:283,富马伊布利特,（,ibutilide fumarate,）是一种新型的,III,类抗心律失常药物,1996,年被美国,FDA,批准用于持续性房颤和房扑的快速复律。,一、离子通道机制,1,、抑制,K+,通道,延长动作电位时程,延长有效不应期,终止折返性快速房性心律失常,但对传导速度影响较小,I,kr,I,NA,I,Ca-L,2,、激活慢的内向钠电流,是其它,类抗心律失常药物没有的作用,更强，更快速的转复房扑、房颤,3,、促进平台期的钙内流,易诱发早期后除极，诱发心律失常,二、电生理作用特点,1,、,窦房结,降低自律性，延长动作电位时程，轻度减慢窦性心率。,2,、心房肌 延长有效不应期，延长动作电位时程，降低电转复房颤所需的能量,。,3,、,房室结 延长房室结的动作电位时程，延长房室结和希蒲系的有效不应期。,4,、心室肌 延长有效不应期、心室肌的动作电位时程和,QTc,间期。延缓复极，增加心室复极的离散度。,5,、房室旁路 延长旁路的有效不应期,三、临床药理学特征,首过效应明显，一般均以静脉注射,约,5,10,原型经尿排泄。约,80%,90%,经过肝脏代谢,半衰期平均,6,小时,(2,12,小时,),药动学与剂量、年龄、性别、左室功能、肝、肾功能无关,四、临床应用,伊布利特能有效转复房颤、房扑，优于其他的抗心律失常药物，而且对房扑的转复率高于房颤。综合多项临床研究结果：,转复,AF,的成功率可达到,50,60%,转复,AFL,的成功率可达到,60,80,转复时间为,19,15min,AF,及,AFL,患者转复后,24,小时内复发率,60 kg,予,1 mg 10 min,内静注,若,10min,后心动过速未终止，可以再次,予相同剂量,体重,利,阿托品：,0.5-1mg IV,，,q3-5min,，总量,95%,，一线治疗,药物治疗终止心动过速,腺苷：,6,12mg,稀释后,1,3,秒内静脉注射，可重复,维拉帕米,无心衰的患者首选，,5mg,稀释后缓慢静注，如未终止可重复，总量不超过,15mg,普罗帕酮,70,140mg,稀释后静脉注射,选择阻断旁道传导的药物，如普罗帕酮、胺碘酮？,禁用只阻断房室结传导的药物，如地高辛、,受体阻滞剂、钙拮抗剂,出现血流动力学异常时应电复律,射频消融房室旁道是根治预激房颤最有效的方法，手术成功率,95%,，多数病人旁道消融治疗后不再发生房颤,预激合并房颤,室性心动过速,反复发作的有症状室速,特发性室速,合并缺血性心脏病半数以上,合并心肌病（肥厚性或扩张性）,合并二尖瓣脱垂、离子通道病等较少见,来源于右室流出道,来源于左室间隔部,右室流出道室速,常与自律性和触发活动有关,不易诱发至持续,伴有频发形态一致的室性早搏,射频消融成功率,90%,首选药物：,普罗帕酮,70140mg,静脉推注,也可选用腺苷和维拉帕米,左室特发性室速,多见于青壮年男性,可能是浦氏纤维内的折返,较易诱发至持续,又称维拉帕米敏感性室速,维拉帕米,10mg,，,1,2,分钟内注射，监测心律和血压，,30,分钟后可重复,射频消融成功率,90%,，预后好,致心律失常性右心室发育不良,药物治疗,可选用,a,、,c,或,类抗心律失常药和,受体阻滞剂。应用,受体阻滞剂可减少猝死的危险,非药物治疗,植入型心律转复除颤器,(ICD):,可靠有效,房扑的处理,控制心室率,维拉帕米,5,10 mg IV,，,5 mg/kg/min,维持,地尔硫卓,0.25 mg/kg,减慢心室率,腺苷一过性阻断房室传导，可以使扑动波显露，有助诊断，但不终止房扑,房扑的处理,首选电转复,I,类或,III,类抗心律失常药物可以减慢心房率,用于转复房扑时，必须确保已用钙拮抗剂或,受体阻滞剂减慢房室结的传导,心房颤动药物治疗,恢复和维持窦性心律,控制心室率,抗凝治疗,复律治疗顿服（,Pill in the pocket,）,新近发生的房颤转复成功率可达,90%,只能用于无器质性心脏病的患者,院内复律成功的患者,(450mg,体重,70kg,），院外心悸发作时可顿服，有效性达,94%,抗心律失常治疗中的某些特殊问题,在,1785,年,Withering,通过对洋地黄的研究发现它具有致,心律失常的作用,1964,年,Selzer,等描述了奎尼丁晕厥,Podrid,等用非侵入电生理监测在,4000,为病人用,11,种药物，其发生率为,9%,，每种药物,619%,Zipes,等对,412,例患者进行,1080,例次实验心律失常发生率为,4%,抗,心律失常药物的致心律失常作用,抗心律失常治疗中的某些特殊问题,侵入性电生理研究,Podrid,对,248,例次研究发生率为,18%,；,Morganroth254,例用氟卡胺发生率,12%,Stavens,报道心律平发生率为,19%,Horowitz,等报道为,16%,抗,心律失常药物的致心律失常作用,抗心律失常治疗中的某些特殊问题,药物致心律失常的类型,抗,心律失常药物的致心律失常作用,原有心律失常加重,诱发新的心律失常,1,、,发作持续时间、频率,及次数增加；,2,、发作类型程度加重,1,、,室上性心律失常,2,、室性心律失常,3,、心动过缓,抗心律失常治疗中的某些特殊问题,药物剂量与血浆浓度过高；,特异质反应,电解质紊乱,植物神经系统活动影响,血流动力学影响,致心律失常的发生原因和诱因,抗心律失常治疗中的某些特殊问题,药物致心律失常的临床处理,心动过缓,心动过速,室上速,室性心动过速,洋地黄,其他药,洋地黄,QT,正常,延长,尖端扭转,停原有药物,+,+,+,+,+,+,+,+,起搏,+,+,+,+,+,+,+,心肺复苏,+,+,+,+,+,+,+,电击除颤,+,+,+,钾制剂,+,+,+,+,镁制剂,+,利多卡因,+,+,+,+,+,+,Ia,组、胺碘酮,+,+,+,+,苯妥英钠,+,+,普奈洛尔,+,+,+,+,+,+,+,溴卞胺,+,+,+,+,慢心律,+,+,+,阿托品,/,异丙肾,+,+,+,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,体内过程,激活部位,药物吸收,受体亲合力,组织分布,递质争夺,血浆蛋白结合,组织敏感,肝脏代谢,药物效应重叠,清除排泄,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,奎尼丁,-,增高,地高辛血浓度,竞争横纹肌,NaKATP,酶,减少肾小管主动分泌排泄,增加胃肠道吸收,心律平,-,降低,其浓度,氟卡胺,-,增加,浓度,膜稳定剂,无影响,如丙比胺、乙马塞嗪、利多卡因、慢心律等,钙拮抗剂,-,增高,血浓度,胺碘酮,-,增加,浓度通过减少肾及肾外途径清除，减少在组织中的分布容积,药动学相互作用,地高辛,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,胺碘酮,可被 奎尼丁、普鲁卡因胺增高浓度,也有报道硝苯定增加,胺碘酮,浓度,受体阻滞剂,通过减少肝脏血流增加利多卡因浓度,慢心律,以肝脏代谢为主，凡影响肝药酶的药物均可改变半衰期及血药浓度,药动学相互作用,膜稳定剂,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,药动学相互作用,受体阻滞剂,受体阻滞剂（脂溶性）与维拉帕米合用,浓度增加,受体阻滞剂与氟卡胺有协同作用浓度均增高,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,胺碘酮,-,地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、,利多卡因等改变,钙拮抗剂,-,增加地高辛浓度，,与,受体阻滞剂有协同增加浓度作用,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,由于,Ia,类药物的副作用可以被,Ic,类放大，心脏毒反应加大，一般不联合；,Ia,类药物引起,QT,延长不能与复极抑制剂合用；,Ia,类药物与,III,类溴卞胺合用引起血压下降；奎尼丁与钙拮抗剂合用由于,受体阻滞作用的叠加致血压下降，对心功能抑制相加；,丙吡胺不能与洋地黄合用由于前者的抗迷走作用抵消洋地黄的延长房室结不应期作用；,Ic,一般不与其他类药物相互联合。,药效学相互作用,-,膜稳定剂,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,受体阻滞剂与钙拮抗剂合用有双重的阻断作用使药效放大，副作用叠加；,受体阻滞剂一般不与胺碘酮合用，除非在肥厚性心肌病。,胺碘酮可与,Ib,类合用（如利多卡因、慢心律等）但也应注意副作用的存在；,钙拮抗剂不宜与,Ib,类合用（缩短平台期）,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,洋地黄,+,奎尼丁是最早的联合治疗房颤和房扑；,洋地黄,+,受体阻滞剂：二者在抑制房室结功能上有协同作用，且可抵抗负性肌力；,洋地黄,+,钙拮抗剂不用，后者提高前者的血药 浓度；,奎尼丁,+,维拉帕米对房颤较好；,少见组合为胺碘酮,+,奎尼丁,/,慢心律,/,丙吡胺等。,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,Ic+Ib,：临床上较多见的组合，尤其是对心室颤动；,Ic+,受体阻滞剂：有协同作用（对,0,相,Na,最大上升速度）,Ic+,受体阻滞剂：对钠通道抑制有协同作用，加强对折返机制的抑制；,Ic+,索他洛尔：对前者单药无效可有效；,胺碘酮,+Ib,：如需加大前者用量且对副作用有顾虑者可加用后者；,胺碘酮,+,其他膜稳定剂：对顽固性室性心律失常有效，但,QTc,间期延长，发生尖端扭转室速。,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,联合应用二种或以上的抗心律失常药物来治疗临床上各种顽固性心律失常以被证实是一种有效方法。只要选择合适可有提高疗效和减少副作用。,不同组合疗效有差异,最好,Ic+Ib,；,次之,Ic+,受体阻滞剂,再次之,Ic+,胺碘酮,抗心律失常药物的相互作用及联合用药,由于抗心律失常药物之间存在药动学和药效学间的相互作用，在联合使用时一定要注意这些因素，在理论基础的指导下考虑药物的配伍，提高成功率。,药物之间存在药动学和药效学间的相互作用不一定是联合用药的禁忌征，但应各自减量，必要进行药物浓度监测。,总之抗心律失常药物之间的联合应用不如抗生素和抗肿瘤药物联合成熟，但如果从药动学和药效学角度出发进行研究，一定可发现新的有效配伍。,谢谢大家的耐心和光临,