受体药理学专题知识讲座培训课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,精神分裂症的神经生化假说,多巴胺（,DA）,假说(经典假说,),5,HT,假说,谷氨酸假说,2025/10/5 周日,1,Company Confidential,多巴胺神经元的解剖定位,定位,DA,神经束起源,DA,神经束支配 病理生理功能,A16,嗅球,嗅束,嗅觉,A12-14,下丘脑 内侧隆起,通过释放催乳素释放抑制因子,弓状核 结节漏斗束,刺激催乳素的释放,室旁核,通过门循环传导,A 10,室被盖区,伏隔核,/,抗精神病作用,(,或,Tsai,区,),通过中脑肢体皮质,/,皮质,DA,束,A 9,黑质,尾状核,锥体外系症状,通过黑质纹状体,DA,束,A 4,化学受体调控区,呕吐中枢,抑制呕吐,A 1,脊髓,2025/10/5 周日,2,Company Confidential,hypothalamus,d,c,伏 隔 核,被 盖,b,黑 质,基底节,a,多巴胺通路,下丘脑,2025/10/5 周日,3,Company Confidential,中脑-边缘系阳性症状,阴性症状,中脑-皮层,心境症状,认知症状,黑质-纹状体,EPS,结节-漏斗,催乳素,D,2,受体拮抗,J Clin Psych 1998(16)(monograph),2025/10/5 周日,4,Company Confidential,D,2,受体占有率可预测,EPS,或静坐不能,有,EPS,或静坐不能,占有率,78%患者没有,EPS/,静坐不能症状,D2,受体占有率,78%,Individual Subjects,From:Kapur et al.,Am J Psychiatry,2000,2025/10/5 周日,5,Company Confidential,氟哌啶醇治疗患者的,D,2,受体占有率与临床疗效、催乳素浓度及,EPS,症状的关系,30 40 50 60 70 80 90,D,2,受体占有率,(%),100,80,60,40,20,0,临床疗效、催乳素浓度及,EPS,65 72 78,临床疗效需要,65%,高催乳素血症,72%,EPS78%,的,D,2,受体占有,.,Adapted from:Kapur et al,Am J Psychiatry,2000;514-520,2025/10/5 周日,6,Company Confidential,非典型抗精神病药物的分类,拮抗,5-,HT,2,/D,2,抗精神病药物（又称第二代）,(,由氟哌啶醇衍生而来,),利培酮,寿廷多,齐哌西酮,多受体抗精神病药物（又称第三代）,(,氯氮平,及其相关药物,),氯氮平,再普乐,奎硫平,From:,Shen,WW,Annales,of Clinical Psychiatry 1999;11:3:145-157,2025/10/5 周日,7,Company Confidential,抗精神病药,EPS/TD,催乳素,疗效,第一代,(如氟哌啶醇、氯丙嗪,),EPS/TD,严重,升高,仅对阳性症状有效,第二代,(如利培酮、齐哌西酮,),EPS(TD?),与剂量有关,升高,对阳性和阴性症状均有效,第三代,(如氯氮平、再普乐、奎硫平,),EPS/TD,较少,不升高,疗效广谱,Maguire G.Journal of Clinical,Psychiatry,.2002.63(Suppl 4):56-62.,抗精神病药的新分类,2025/10/5 周日,8,Company Confidential,与其它抗精神病药相比，,再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,D1,D2,D4,5HT2A,5HT2C,毒蕈碱,1,肾上腺素能,2,肾上腺素能,Hist,H1,Data from:Bymaster FP,et al.Unpublished observations.1996.,Schotte A,et al.Psychopharmacology(Berl.).1996;124(1-2):57-73.,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,2025/10/5 周日,9,Company Confidential,N,=,C,N,CH,3,H,N,N,CH,3,S,Cl,Clozapine/,Olanzapine,2025/10/5 周日,10,Company Confidential,N,=,C,N,OH,O,Clozapine,/,Quetiapine,N,N,S,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,Cl,H,2025/10/5 周日,11,Company Confidential,N,=,C,N,OH,O,Quetiapine,N,S,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,2025/10/5 周日,12,Company Confidential,Risperidone,N,O,F,C,H,2,C,H,2,N,N,N,=,O,H,2,C,*,9,*,*,7,=,*,2025/10/5 周日,13,Company Confidential,N,F,N,C,C,N,O,N,Cl,Sertindole,*,=,5,4,*,*,2025/10/5 周日,14,Company Confidential,Ziprasidone,N,N,Cl,N,S,C,C,N,O,*,*,2025/10/5 周日,15,Company Confidential,解释非典型抗精神病药物“非典型”假说,5-,HT,2,/D,2,比率假说,(,Meltzer HY et al.1989),D,4,/D,2,比率假说,(,Seeman et al.,1994;Seeman et al.,1997),D,2,快速解离假说,(,Kapur and Seeman,2001),2025/10/5 周日,16,Company Confidential,100-,90-,80-,70-,60-,50-,40-,30-,20-,10-,0-,氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的,D,2,受体和,5-HT,2,受体占有率,2 5 7,Haloperidol,a,受体占有率,%,Dose(mg/mg),Threshold(65%)for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a,risperidone 2 mg/day,b,and olanzapine 7.5-10 mg/day.,c,D,2,1 2 4 6 8 10 15,Risperidone,b,2 5 10 15 20 30 40,Olanzapine,c,D,2,D,2,5-HT,2,5-HT,2,5-HT,2,From:Kapur S and Seeman P,Am J Psychiatry,2001;158:360-369,2025/10/5 周日,17,Company Confidential,再普乐 5-,HT,2,和,D,2,占有率,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0 10 20 30 40 50,EPS+,催乳素增高,再普乐剂量(,mg/day),受体占有率(%),From:Kapur et al.,2001,D2,5-,HT2,2025/10/5 周日,18,Company Confidential,抗精神病药物多巴胺,D,2,受体解离常数,(,K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-,舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D,4,0.1 1 10 100 1000,nM,血浆游离抗精神病药物浓度,1000,100,10,1,0,From:Seeman P,Neurosychopharmacology:The Fourth Generation of Progress,1995,K,at,D,2,(or,D,4,),nM,2025/10/5 周日,19,Company Confidential,D,2,快速解离假说,所有抗精神病药物,(,典型,或非典型,),以相同的比率结合于,D,2,受体,.,它们的差别在于从,D,2,受体上解离速度的不同,对,D,2,受体的快速解离,K,off,和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础,.,(,Kapur and Seeman,Am J Psychiatry,2001),2025/10/5 周日,20,Company Confidential,抗精神病药对多巴胺,D,2,受体的相对结合率,奎硫平,氯氮平,再普乐,寿廷多,齐哌西酮,氯丙嗪,氟哌啶醇,氟奋乃静,利培酮,100,10,1,0.1,K at D,2,(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺,K(1.5 nM),From:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry,1998;3:123-134,2025/10/5 周日,21,Company Confidential,DA,突触后神经元,DA,突触后神经元,DA,突触后神经元,DA,突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大,“紧密,”,结合力中等或,“,松散,”,结合“紧密,”,可导致,DA,受体上调，引起复发。更多导致,TD,结合“松散,”,较少引起,D,2,受体上调，对内源性,DA,更具反应，因此较少,EPS,和催乳素升高,Seeman,Talerico:Mol Psych 1998 3(2),Kapur,Seeman:J of Psych&Neuro 2000:March,D,2,亲合力差异对长期治疗的影响,2025/10/5 周日,22,Company Confidential,其它受体药理学特点,再普乐,利培酮,齐哌西酮,奎硫平,氯氮平 氟哌啶醇,A10,选择性,1,+(低,EPS,TD),阻断,NMDA,2,+/+e.g.,PCP(,精神症状,阴性症状,认知功能均改善),增强乙酰胆碱功能,3,4,+/,(认知功能改善,),阻断口运动障碍,5,+?+(,TD,改善),提高 前额叶,C-fos,表达,6-8,+/?+,(,改善抑郁症状,认知功能),1.,Skarsfeldt T.,Eur J Pharmacol.,1995;281(3):289-294.2.Corbett R,et al.,Psychopharmacology(Berl).,1995;120(1):67-74.3.Meltzer HY,OLaughlin IA.Presented at:SFN 29th Annual Meeting;Oct 23-28,1999;Miami Beach,Florida.4.Corbett R,et al.,Psychopharmacology(Berl).,1995;120(1):67-74.5.Rosengarten H,et al.,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.,1999;23(8):1389-1404.6.Robertson GS,Fibiger HC.,Neuropsychopharmacology.,1996;14(2):105-110.7.Sebens JB,et al.,Eur J Pharmacol.,1998;353(1):13-21.8.Robertson GS,et al.,J Pharmacol Exp Ther.,1994;271(2):1058-1066.,2025/10/5 周日,23,Company Confidential,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5,HT2a,受体作用有关,再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与,DA、5HT,以外的作用有关，如,NMDA,再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状，治疗剂量可迅速调整到正常范围,2025/10/5 周日,24,Company Confidential,受体药理学与长期治疗,第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以进一步加强。这类药物与,DA2,受体的解离速度快，因此不会导致,DA,受体功能上调有关。,第三代抗精神病药，如氯氮平、再普乐，对难治性精神病有一定疗效。可能与其超出,DA,2,，5HT,2a,受体的其他受体作用有关，如对,NMDA,受体的作用。,第三代抗精神病药较少导致,TD。,在业已出现,TD,的病人换用第三代药物,TD,有可能缓解。,2025/10/5 周日,25,Company Confidential,精神分裂症临床症状的递质基础,症状,DA 5-HT NE,谷氨酸,阳性症状,阴性症状,情感症状,认知症状,2025/10/5 周日,26,Company Confidential,