医学口服药物的吸收专题课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,口服药物的吸收,一、生物膜的结构与功能,1 组成及结构,膜脂、蛋白质和少量糖,类脂双分子层结构,（生物膜液晶镶嵌模型）；,生物膜结构,不对称,，具有,流动性,。,2 功能特点：,选择透过性,2,3,磷脂亲水头,糖脂,脂质双分子层流动性,分子不对称性,膜结构半透性,1.,液体脂质结构，脂溶性药物容易透过,2.,镶嵌的蛋白质具有不同结构，与药物可逆性结合,3.,小分子水溶性药物可经含水小孔吸收,3.,膜转运途径,1.,细胞通路转运,（transcelluar pathway)药物借助,脂溶性,或,膜内蛋白,的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂的双分子层为基本骨架，骨架中镶嵌有多种药物的转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经,主动机制,吸收的药物主要途径。,2.,细胞旁路通道转运,（paracellular pathway)是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。,4,（一）,被动转运（passive transport）,药物由,高,浓度侧向,低,浓度侧迁移而通过生物膜的,转运过程，包括,单纯扩散,和,膜孔转运,。,（1）,影响转运速率的因素,：,浓度差（转运过程用Fick第一定律J=PC描述）,扩散分子大小,电荷性质（,膜孔转运,中,阴,离子比,阳,离子易通过）,亲脂性（水溶性小分子药物通过,膜孔转运,扩散）,（2）,特点,：,不需载体；不耗能；顺浓度梯度转运；不同,药物并存时，如无相互作用，则两者吸收互不影响；,无部位特异性（胃、小肠和大肠）。,5,（二）载体媒介转运,借助生物膜上,载体蛋白作用,，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运，分为,促进扩散,和,主动转运,两种。,1.促进扩散,药物借助载体，,顺浓度梯度,而进行的转运过程,转运机制：,细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质自动 旋转或 变构将药物转入细胞膜内。,载体蛋白：,离子载体,通道蛋白,横跨细胞膜的亲水性通道，允许适当大小的离子,顺浓度梯度,通过，,故又称为离子通道。具有高选择性如钠通道、钙通道、钾通道、氯通道。,特点,：,促进扩散的速度比单纯扩散速度快效率高,存在最大转运效率需载体参与，超过限度达到饱和,有结构特异性如：葡萄糖、,结构类似会产生竞争性,药物借助,载体蛋白,，,逆浓度梯度,而进行的转运过程。,特点,：,需载体存在,结构相似物,竞争转运、,载体饱和现象,，转运过程可用,米氏方程,描述；,消耗能量,ATP,；,逆浓度梯度,转运；,结构（载体结构）和部位,特异性,（小肠）；,受代谢抑制剂影响（与,能源,提供有关）。,与,P-糖蛋白,有关的,耐药性,。,逆转,主动泵出 泊洛沙姆、槲皮素,7,2-,硝基苯酚,氟化物,a 转运速度,转运过程是否,载体,参与。载体参与,米氏方程,；否则为,Fick扩散方程,。有载体参与速度快，否则相对慢些。,b 转运方向,转运过程是否,耗能。,主动转运,耗能,为逆浓,度梯度，另外二种则不,耗能,为顺浓度梯度。,c 转运部位的特异性,转运过程是否,载体,参与。被动扩散不需,载体参与，无特异性，另外二种则需载体，,存在,特异性,。,8,被动扩散、主动转运、促进扩散异同,d,竞争抑制和饱和现象,转运过程是否,载体,参与。被动扩散不需,载体参与，无此现象，另外二种则需载体，,存在此现象,。,9,C,o,J,max,J,max,/2,k,m,(三)膜动转运,膜动转运：,指通过细胞膜主动变形将药物,摄入到,细胞内（,胞饮和吞噬,)或从细胞内,释放到细胞外,的转运过程包括物质向内摄入的入胞作用和向外的出胞作用。膜动转运是细胞摄,取物质的一种转运形式，与生物细胞膜的流动性特征有关,。,胞饮作用(pinocytosis)和吞噬(phagocytosis),药物借助细胞膜的某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞而形成小泡，包裹药物的小泡为,溶解物或液体,称为,胞饮,，转运的物质为,大分子或颗粒,物称为,吞噬,。,具有部位特异性（大肠或小肠下端）,主要针对蛋白质及脂肪等高分子物质。,11,胞饮作用,(pinocytosis),和吞噬,(phagocytosis),12,13,三、胃肠道的结构与功能,1、胃,消化道中最为膨大的部分，可控制内容物向肠管转运。,胃液,以,胃蛋白酶,为主的,酶类和0.,40,.5%的,盐酸，,有,利于,弱酸性药物,的吸收。,胃粘膜缺乏绒毛，吸收,面积小。,药物吸收差,。,14,功能：制剂分散、混合；,控制内容物,向肠管转运（胃排空）,。,胃体,幽门,胃底,贲门,（二）小肠,1.组成,由十二指肠、空肠和回肠组成，全长4-5m。,由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形内面积增加约600倍，约达200 m,2,左右。,15,小肠绒毛示意图,小肠微绒毛示意图,紧密结合,顶侧膜,刷状缘膜,细胞核,侧细胞膜,基底膜,细胞间隙,黏膜侧,浆膜侧,细胞旁路转运通道,药物通过微绒毛后进入血液、淋巴管以及神经纤维的固有层。药物的吸收途径可以通过毛细血管壁被血液带走，也可以通过乳糜淋巴到淋巴管，但绒毛中血液速度比淋巴快2001000倍，故此淋巴系统作用只占一小部分。,3、大肠,细分为盲肠、结肠和直肠,无微绒毛，吸收面积,小,并且药物吸收较差,但,滞留时间长,，纤维性食物转运快，滞留短。,功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐,及形成粪便。,结肠,蛋白酶较少，,多肽类,药物的口服吸收,部位,口服结肠定位结药系统（oral colon-,specific drug delivery system，,OCDDS,）,直肠,直肠下静脉,吸收可减少药物的首过效,应，栓剂、灌肠剂用药部位。,17,一、,胃肠环境,1,药物pH,弱酸、弱碱性药物解离状态：,胃 小肠 大肠,pH,13 57 78,一些促进胃液分泌的药物：毛果芸香碱、山楂,一些抑制胃液分泌的药物：阿托品、阿司匹林、甘草,中和胃酸的药物：氢氧化铝，影响同服药物吸收,2 胃肠液成分,如,胆汁盐加快,药物溶出，,粘液蛋白,与药物结合，干扰,药物吸收。,药物稳定性,：,酸、碱环境和胃、肠道,酶,环境,例如：红霉素 多肽 酶降解存在饱和现象-难溶性药物,18,胃内容物从胃幽门部排入十二指肠的过程。,1.胃排空快慢对药物吸收的影响：,一般胃排空快，药物吸收好：,加快药物肠道吸收，药物血药浓度增加在胃液中不稳定的药物的影响,例外：有利于药物吸收,弱酸性药物,小肠上部以主动转运吸收的药物,2.胃排空的动力学过程,胃排空符合,一级速率,过程,：,lgV,t,=lgV,0,-K,em,t,/2.303,19,药物,影响胃肠蠕动,如阿托品、阿司匹林等会减慢胃排空，-受体阻,滞剂（如普萘洛尔）会加快胃排空。,体位,生物利用度研究中注意体位,站姿较卧姿排空慢。,食物类型,生物利用度研究中注意食物标准化,脂肪类,食物会减慢；大块食物较流体排空慢。,胃内容物的性质,胃内容物的粘度和渗透压升高，胃排空减慢；胃内,容物体积增加，开始增加，继而减慢。,饮用水的量,增加饮水量，加快胃排空，如阿司匹林。,20,1、小肠的运动,运动形式：分节运动-,混合、分散,蠕动-,推进,粘膜与绒毛运动-,促进吸收,作用：,促进物质转运及制剂（固体）崩解、分散及药物溶出；增加药物与肠道粘膜间的接触。,一般滞留时间在,3h,左右，滞留时间延长，有利于,增加药物吸收。,材料如小麦醇溶蛋白、凝集素等,生物粘附性,腹泻,造成肠内滞留时间缩短，不利于药物吸收。,结肠的混合运动较慢，产生较大的环状收缩从而增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的吸收取决于该药物是否呈,溶解状态,。,肠内运动速度还,受,生理、病理因素的影响：随消化道的分泌甲状腺分泌的减少而降低，随痢疾、低血糖等疾病而增加。,21,大肠的运动相对较慢，肠道内容物粘度高，与其他胃肠道内腔相比，肠道运动产生的肠压较高。,对药物吸收的影响,：,药物在此滞留时间长（,20h左右,），有利于药,物的吸收（针对缓控释制剂和蛋白、多肽类）；,肠道内容物粘稠，不利于药物的溶出及吸收，,尤其对于难溶性药物，影响更为显著。,利用,肠压较高,的特性，可用于开发新型的口服,结肠定位给药制剂压力敏感型。,22,1、食物可,减缓,一般药物的吸收,胃排空,如：扑热息痛达峰时间空腹时为20 min，早饭后则为2h，且生物利用度降低（苯巴比妥、氨苄西林、林可霉素、红霉素等）,2、,提高,某些部位特异性转运药物的吸收,如：维生素B,2,十二指肠,3、进食,脂肪,可促进,胆汁,分泌，同时增加体液循,环速度，有利于难溶性药物的吸收（胆汁中的胆,酸离子具有,表面活性作用,）如：灰黄霉素,23,1.,消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而延缓药物的吸收。,2.,增加胃肠道内容物的粘度，是药物扩散速度减慢,高脂肪食物,高蛋白食物,空服时,例一：,例二：,未饮用葡萄柚汁,饮用葡萄柚汁,未饮用葡萄柚汁,饮用葡萄柚汁,葡萄柚（胡柚）一种热带水果（属芸香科植物）其果汁在国内外做矫味剂和日常饮料，葡萄柚汁本身无毒，葡萄柚汁主要含有呋喃香豆素类、黄酮类化合物。可选择抑制肠壁组织上的CYP3A4,而减少一些药物的首过效应。,4.,胃肠道代谢作用,消化道黏膜内存在各种消化酶和肠道菌丛长生的酶，使尚未被吸收的药物发生代谢进而失活。,肠道代谢可以在肠腔进行，也可在肠壁发生。主要为水解反应和结合反应。通常药物滞留的时间越长，这种代谢反应越容易发生。药物的胃肠道代谢也是一种首过效应，对药物有一定影响。,药物首过代谢图,血液循环药物转运的主要途径,病人血压过低时，药物的吸收速度往往降低。,经胃肠道吸收的药物肝门静脉肝体循环,首过效应,(first pass effect)（,胃肠粘膜和肝脏酶,）,直接影响药物的血药浓度及药效强度,淋巴系统（针对大分子药物及抗癌药物的转运）,淋巴系统转运较慢，一般对药物的吸收作用不大。,但,对于,大分子药物,的吸收有一定影响，尤其是食物中摄取,脂肪,后，转运速度加快，药物吸收可明显增加。,不受肝首过作用影响,。,27,1.胃肠道疾病,pH改变干扰药物的吸收，影响药物的溶出，吸收缓慢,如,：胃酸缺乏患者；,腹泻；,部分胃切除患者；,2.其他疾病,肝脏疾病伴有其他脏器功能的变化，从而造成药物体内过程的影响,。,如：肝硬化患者；,门脉高血压症；,甲状腺功能低下；,28,六、疾病影响,一,、,解离度和脂溶性,1pH-分配假说,药物的吸收取决于药物在胃肠道中的,解离状,况,和,油/水分配系数,的学说,原因,：消化道膜为,类脂双分子层结构,结果,：,药物的,分子型,比,离子型,易于透过生物膜；,脂溶性,药物比,水溶性,药物易于透过生物膜,。,29,Henderson-Hasselbalch,方程,药物的,分子型,与,离子型,所占比例与,环境pH,和,解离常数（K,a,）,有关,弱,酸,性药物,：,pK,a,pH=lg(C,u,/C,i,),弱,碱,性药物,：,pK,a,pH=lg(C,i,/C,u,),*pK,a,=pH 时，C,u,=C,i,=50%,*pH,变化,一个单位,，二者的比例发生,10,倍变化,*,弱酸,在,酸性,条件时,弱碱,在,碱性,条件时,分子型比例增加,两性药物,在,等电点,时,分子型比例最高,例：四环素,pK,a1,=3.3 pK,a2,=7.7,等电点,（3.3+7.7）/2=5.5,30,胃（酸性）弱酸性药物,小肠（中性）,弱酸性和弱碱性药物,pKa3 pKa7.8,药物解离状态对药物肠道吸收影响不明显。,原因,：肠道吸收面积大；,肠道粘膜血流丰富；,药物解离型与非解离型之间转换为,动态平衡,过程。,31,药物的脂溶性（,油/水分配系统,）,油/水分配系数大，药物易吸收，例P35表2-5,药物结构修饰,目的,：改变脂溶性,例：氨苄青霉素吡呋氨苄青霉素，脂溶性增加,，生物利用度比氨苄青霉素提高达50%。,32,3.,药物的脂溶性,辛醇,药物的吸收与物质的脂溶性和分子量有关。,脂溶性大（辛醇/水分配系数）,分子量小（被动扩散时，分子小有利于扩散通过生物膜）。,注意:药物,脂溶性过大,，会影响药物从,生物类,脂膜向水溶性体液,中转移，而导致药物,吸收率下降。,33,注意,：弱酸和弱碱性药物在,胃,内的吸收可很,好符合pH-分配假说；当药物主要在,小肠,吸,收时，其吸收与pH-分配假说存在偏差，要略,高一些。,提示,：,通过对药物,理化性质,的研究，可了,解药物的吸收情况，初步评价药物临床应用,的有效性。,34,一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,固体制剂中药物的吸收过程：,对于一些,难溶性,药物或溶出速度很慢的药物，溶出成为吸收的限速过程。,35,口服固体制剂,小颗粒,药物分子,离子,体循环,崩解,溶出释放,透 膜,1.溶出速度理论,固体制剂药物溶出过程溶解扩散理论,36,崩解,溶出,漏槽状态,（,sink state,）,溶于吸收部位,CS,C,Noyes-Whitney,方程：,dC/dt=,D,S/h(Cs-C),其中在特定情况下，某一药物溶出时的,D/h可用溶出速度常数,k,表示。,当药物的溶出为,漏槽状态,(sink state),时，CsC：,dC/dt=,k,SCs,漏槽条件,：,USP规定为药物在释放介质中的浓度应小,于其饱和浓度的；另有文献报道为药物在释,放介质中完全溶解后的浓度不应显著高于其饱和浓,度的10%，约在1020范围内,。,注：从,式知,增加药物的溶解度和表面积可增加溶,37,对于弱酸、弱碱性药物，其溶出速率方程：,弱酸,:,dC/dt=,k,SC,o,(1+K,a,/H,+,),弱碱,：,dC/dt=,k,SC,o,(1+H,+,/K,a,),(4),注：从,、,式知，弱酸性药物的溶出速度随pH,增大而增大;弱碱性药物的溶出速度随pH增大而减小,。,38,2影响药物溶出的因素,（1）药物溶解度,*常用增加药物溶解度方法,弱酸、弱碱性,药物溶解度与外界环境,pH,有关；,弱酸,：C,S,=C,o,(1+K,a,/H,+,),即：环境,pH,，药物溶解度,。,弱碱,：C,S,=C,o,(1+H,+,/K,a,),即：环境,pH,，药物溶解度,39,固体分散体（水溶性载体材料）,药物以分子状态或无定型、胶体状态分,散，溶解度大，同时载体的可湿性及抑晶和保,证药物高度分散性的特性，药物溶解快。,其中：,固体分散体根据需要可进一步制成片剂、,胶囊、微丸、滴丸等，是目前制备速释、速,效、高效制剂的一种重要方法。,环糊精包合物（,常用的有,HP-,-CD）,40,（2）粒子大小难溶或溶解缓慢的药物,粒径（,d,）与表面积（,S,）的关系：,S,=6W/D,d,临界粒径（,Critical Particle Size,CPS,）：,不影响药物吸收的最大粒径。,减小粒径的方法：,微粉化法,（研磨、气流粉碎等）。,为保证药物疗效，药典规定灰黄霉素小于,5,m的粒子不少于85，螺内酯小于10,m,的粒子不少于90。,41,（3）多晶型（Polymorphism）,化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可,得到数种晶格排列不同的晶型，称为多晶型。,有机化合物中多晶型较普遍。,例：无味氯霉素 A、,B,、C三种晶型,无定型,晶型类别：,稳定型,亚稳定型,无定型,药物溶解时不需要克服晶格能，溶解度大,例：新生霉素,无定型的溶解度为结晶型的10倍,42,新药制剂研究时，如选用亚稳定型，要注,意制剂中药物的晶型转变现象。,延缓,晶型转变,的措施：加入,高分子化合物（如MC、PVP、CMC-Na、阿拉伯胶等）,、,表面活性剂等，,可粘附着晶粒表面。,制剂工艺选择：,应注意防止晶型的转化（熔融、加,热、粉碎、研磨）。,例：磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶,（亚稳定型）（稳定型）,43,提示,生产中应注意：,1）选择合适晶型类别；,2）防止晶型转变：,a.生产工艺；,b.高分子材料使用。,注意,高分子材料与药物之间的,络合,与,吸附,作用。,44,（4）溶剂化物,通常无水物比水合物溶解度大，溶出快；,有机溶剂化物比无水物的溶解度大，溶出快。,提示：,在,药物溶液剂,制备时，应注意溶液浓度,低于水合物的溶解度，避免药物转变为,稳定的水合物而析出结晶，影响制剂稳,定性。,45,（,5,）,盐类,弱酸、弱碱性药物制成盐可提高药物溶,解度，加快药物溶出，有利于药物吸收。,例：青霉素V青霉素V钾,注意：药物成盐后，可能会影响药物的体内,一些过程如代谢等。,46,