医学骨髓增生异常综合征诊疗和治疗我国共识专题课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,骨髓增生异常综合征诊疗和治疗我国共识,主要内容,1.,概述,2.,诊断,3.,治疗,骨髓增生异常综合征（,MDS,）,MDS是起源于,造血干细胞,的一组异质性,髓系,克隆性疾病，特点是,髓系细胞,发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,可自我复制的“原始”细胞,髓系共同祖细胞,淋系共同祖细胞,原始巨核细胞,原红细胞,原单核细胞,原始粒细胞,巨核细胞,网状细胞,血小板,红细胞,粒细胞,B,淋巴细胞,单核细胞,造血干细胞,细胞遗传学,MDS,的发病机制,Lancet 2014;383:223952,免疫攻击,环境暴露,衰老,放疗和化疗,（微）环境变化,（成骨细胞功能障碍？）,，免疫失调,体细胞基因突变,（表观遗传调控因子，剪接体基因）,表观遗传学改变,（启动子甲基化）,联合单倍剂量不足,（中间缺失）,祖细胞凋亡增加，,分化缺陷,间充质干细胞,MDS-,启动细胞,MDS,祖细胞,细胞减少,克隆选择,（,额外的遗传病变）,向,AML,转化的风险,AML,克隆扩增,HSC,Mesenchymal celts,流行病学：,MDS,属于老年性疾病,校正年龄发病率（,/10,万,/,年）,美国,MDS,发病率（,2007-2011,，,SEER,）,1,总体发病率：,4.9/10,万人年,1,男性：,6.7/10,万人年,女性：,3.8/10,万人年,seer.cancer.gov/csr/1975_2011/results_merged/sect_30_mds.pdf,Lancet 2014;383:223952,（岁）,n=20,541,中位诊断年龄：,6570,岁,2,5,中国,MDS,流行病学调查数据有限,Ann Hematol.2012;91(8):1321-2.,发病率（,/10,万,/,年）,中国,MDS,发病率（,2004-2007,，上海）,总体发病率：,1.51/10,万人年,男性：,1.48/10,万人年,女性：,1.54/10,万人年,中位诊断年龄：,62,岁,发病率较低的原因：,由于种族差异和环境原因，亚洲人发病率可能比西方低；,诊断技术和方法存在差异；,使用了不同的诊断标准和分类,n=156.08910,5,MDS,患者,5,年相对生存率较低,5,年相对生存率（,%,）,MDS,患者,5,年相对生存率（,2000-2002,，,HAEMACARE,）,总体,5,年相对生存率：,30.8%,（岁）,n=3077,Haematologica.2013;98(2):230-8.,主要内容,1.,概述,2.,诊断,3.,治疗,MDS,的诊断标准,两个,必要条件,一个,确定标准,MDS,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,MDS,的诊断标准,两个,必要条件,一个,确定标准,MDS,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,MDS,的辅助诊断标准,疑似,MDS,不满足诊断标准,辅助诊断标准,高度疑似,MDS,ICUS,YES,NO,MDS,流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和,(,或,),髓系存在单克隆细胞群；,遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；,骨髓和,(,或,),外周血中祖细胞的,CFU,（,集簇）形成显著和持久减少。,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,需要与,MDS,鉴別的因素或疾病,维生素B,12,和叶酸缺乏；,接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等；,慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV感染；,自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病；,重金厲中毒、过度饮酒；,其他可累及造血干细胞的疾病,再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的,MDS,相鉴別）、大颗粒淋巴细胞白血病（,LGL,）、阵发性睡眠性血红蛋内尿症（,PNH,）、急性白血病,尤其是伴有血细胞发育异常的形态学特点的患者或急性髓系白血病（,AML,）,-M,7,及其他先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等）,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,诊断方法,病史、体检,排除反应性发育异常,必需的检测项目,外周血细胞计数、网织红细胞,血清铁蛋白、维生素,B12,、叶酸,EPO,水平,外周血涂片,骨髓涂片,骨髓病理,细胞遗传学检测,推荐的检测项目,荧光原位杂交技术,骨髓细胞流式细胞术检查,可选的检测项目,SNP-array,基因突变检测,核心：细胞形态学检测、细胞遗传学检测,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,骨髓形态,1,骨髓病理,2,3,流式细胞学 分子生物学,4,细胞遗传学检测,FISH,检测,细胞形态学检测,红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常,环形铁粒幼红细胞,I,型为无嗜天青颗粒的原始细胞；,II,型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞,原始细胞比例增高,细胞发育异常,5%19%,10%,15%,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,外周血和骨髓中细胞发育不良的特征,Blood.2013 Oct 24;122(17):2943-64.,核出芽,核间桥,核碎裂,多核,核多分叶,巨幼样变,空泡,PAS,染色阳性,红系病态表现,环状铁粒,幼细胞,核分叶减少,不规则核分叶增多,颗粒减少或无颗粒,胞体小,假,Chediak-,Higashi,颗粒,异常增大,Auer,小体,粒系病态表现,小巨核细胞,核分叶减少,多核,巨核系病态表现,骨髓形态,1,骨髓病理,2,3,流式细胞学 分子生物学,4,细胞遗传学检测,FISH,检测,骨髓病理活检,通常在髂后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5 cm。,意义：,有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病,提供患者骨髓内细胞增生程度，巨核细胞数量，原始细胞群体，骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息,方法：,Gomori,银染色,原位免疫组化（,immunohisto-chemical,，,IHC,）,检测标志：,CD34,、,MPO,、,GPA,、,CD61,、,CD42,、,CD68,、,CD20,和,CD3,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,Gomori,银染色,MDS 1,级多细胞骨髓纤维化,(Gomori,400 x).,Special Techniques Applied to Bone Marrow Biopsies in the Diagnosis of,Myelodysplastic Syndromes.Connection 2010;195-202.,原位免疫组化（,IHC,）,MDS.CD34,免疫组化染色显示原始细胞略有增加，显示肿瘤状态,Leuk Res.2007 Dec;31(12):1609-16.,骨髓形态,1,骨髓病理,2,3,流式细胞学 分子生物学,4,细胞遗传学检测,FISH,检测,细胞遗传学检测,染色体核型检测，分析,20,个骨髓细胞的中期分裂象,特异性诊断价值,-7/7q-,、,-5/5q-,、,i(17q)/t(17p),、,-13/13q-,、,11q-,、,12p-/t(12p),、,9q-,、,idic(X)(q13),、,t(11,；,16)(q23,；,p13.3),、,t(3,；,21)(q26.2,；,q22.1),、,t(1,；,3)(p36.3,；,q21.2),、,t(2,；,11)(p21,；,q23),、,inv(3)(q21,；,q26.2),、,t(6,；,9)(p23,；,q34),中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,常见染色体异常的发生率,40%60%,的,MDS,患者具有非随机的染色体异常，其中以,-5/5q-,、,-7/7q-,、,+8,、,20q-,和,-Y,最为多见。,MDS,重现性染色体异常发生率,Blood.2013 Oct 24;122(17):2943-64.,FISH,检测应用的时机,形态发育不良,/,血细胞持续减少,常规检测充足（,20,个染色、分散良好的中期分裂相）,不适合,FISH,检测,（,20,个染色、分散良好的中期分裂相）,临床适合进行有针对性的,FISH,检测,Am J Clin Pathol.2010 Feb;133(2):260-4.,MDS,Yes,No,骨髓形态,1,骨髓病理,2,3,流式细胞学 分子生物学,4,细胞遗传学检测,FISH,检测,流式细胞术检测,目前尚未发现MDS特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术对于低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴別诊断有应用价值。,对于无典型形态、细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，流式细胞术检测有3个异常抗原标志，提示MDS的可能。,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,应用二代测序技术，,944,例,MDS,患者进行了,104,种常见突变基因的测序，,89.5%,可检出至少,1,种异常,分子生物学检测,Leukemia.2014 Feb;28(2):241-7.,小结：,MDS,的诊断方法,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,骨髓增生异常综合征,分 型,FAB,分型,1982年FAB协作组提出以,形态学,为基础的MDS分型体系,主要根据MDS患者,外周血和骨髓细胞发育异常,的特征，特別是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,WHO,（,2008,）分型,1997年WHO开始修订MDS的FAB分型方案。,2008年WHO推出了修订的MDS分型方案（WHO2008），,MDS患者均应按照WHO2008分型方案进行诊断分类,。,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,MDS 2008,年,WHO,修订分型,注：,a,：两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为,MDS-U,；,b,：如果骨髓中原始细胞,5%,外周血中,2%-4%,，则诊断为,RAEB-1,。如,RCUD,和,RCMD,患者外周血原始细胞为,1%,，应诊断为,MDS-U,；,c,：伴有,Auer,小体，原始细胞在外周血中,5%,，骨髓中,10%,，应诊断为,RAEB-2,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,与,FAB,相比，,WHO2008,的变化,将诊断AML的骨髓原始细胞比例阈值由,30%降至20%,，将RAEB-t亚型并入AML；,增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型（RCUD）；,将CMML划分入1个新的髓系肿瘤类別MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）；,增加1个以5q-为分类特征的亚类：伴有单纯5q-的MDS；,将伴有多系发育异常的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD；,根据外周血和骨髓的原始细胞比例将RAEB分为RAEB-1和RAEB-2。,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,主要内容,预后分组,预后分组与分型的关系,FAB,分型,分型,预后分组,IPSS,WHO,（,2008,）分型,WPSS,IPSS-R,MDS,的国际预后积分系统（,IPSS,）,注：,a,：预后好核型：正常，,-Y,，,del(5q),、,del(20q),；预后中等核型；其余异常；预后差核型：复杂（,3,个异常）或,7,号染色体异常。,b,：中性粒细胞绝对计数,1.8109/L,，,HGB100 g/L,，,PLT3,个）。,IPSS-R,危险度分类：极低危：,1.5,分；低危：,1.53,分；中危：,34.5,分；高危：,4.56,分；极高危：,6,分,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,MDS,的,WHO,预后评分系统（,WPSS,）,注：,a,：预后好核型：正常核型，,-Y,，,5q-,，,20q-,；预后中等核型：其余异常；预后差核型：复杂（,3,个异常）或,7,号 染色体异常。,b,：男性患者,HGB90 g/L,，女性患者,HGB80 g/L,。,WPSS,危险度分类：极低危：,0,分；低危：,1,分；中危：,2,分；高危：,34,分；极高危：,56,分,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,主要内容,1.,概述,2.,诊断,3.,治疗,MDS,患者按预后分组系统分为两个治疗组,相对低危组,相对高危组,低危,中危,-1,中危,-2,高危,极低危,低危,中危,高危,极高危,极低危,低危,中,高危,极高危,危,IPSS,WPSS,IPSS-R,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,不同危险度分组的治疗目标不同,改善造血,提高生活质量,延缓疾病进展,延长生存期,治愈,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,相对低危组,相对高危组,治疗方案,相对低危组治疗方案,相对高危组治疗方案,疗效评价标准,相对低危组,MDS,患者的治疗小结,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,相对低危组,IPSS,：低危,/,中危,-1,WPSS,：极低危、低危、中危,IPSS-R,：极低危、低危、中危,无临床症状、骨髓原始细胞,5%,、无不良预后核型异常,症状性贫血,严重血细胞减少、输血依赖或,原始细胞增多,65,岁有供者来源、不良预后核型或原始细胞比例持续增高或药物治疗反应欠佳,观察随访,5q-,异常,来那度胺,骨髓原始细胞,5%,，核型正常或,+8,，（骨髓低增生）,抗人胸腺细胞球蛋白和（或）环孢素免疫抑制,输,RBC,、祛铁、,EPOG-CSF,地西他滨或阿扎胞苷,异基因造血干细胞移植,无临床症状患者：推荐观察随访,必须强调，要让患者理解观察的安全性取决于常规监测,随访的目标包括及早识别,2,：,日益恶化的血细胞减少，,循环或骨髓中原始细胞数目增加，,染色体核型进化,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8;,Malcovati L1,et al.Blood.2013;122(17):2943-64.,观察随访,1,相对低危组,IPSS,：低危,/,中危,-1,WPSS,：极低危、低危、中危,IPSS-R,：极低危、低危、中危,无临床症状、骨髓原始细胞,5%,、无不良预后核型异常,MDS,患者应用支持治疗的指征,红细胞输注：,HGB60 g/L,或伴有明显贫血症状（老年、机体代偿能力受限、需氧量增加患者时，可放宽输注指征）,G-CSF/GM-CSF,：,中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染,EPOG-CSF,：,输血依赖患者,治疗前,EPO,水平,500 U/L,和红细胞输注依赖较轻（每月,1000 g/L,患者可接受祛铁治疗,成分输血,造血生长因子,祛铁治疗,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,单纯,5q-,异常的症状性贫血患者：推荐来那度胺,免疫调节药物,来那度胺：,部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，生存期延长,不适合来那度胺的情况,骨髓原始细胞比例5%；,复杂染色体异常；,IPSS-中危2或高危组；,检出p53基因突变,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,相对低危组,IPSS,：低危,/,中危,-1,WPSS,：极低危、低危、中危,IPSS-R,：极低危、低危、中危,症状性贫血,5q-,异常,来那度胺,骨髓原始细胞,5%,核型正常或,+8,（骨髓低增生）,抗人胸腺细胞球蛋白和（或）环孢素免疫抑制,输,RBC,、祛铁、,EPOG-CSF,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,相对低危组,IPSS,：低危,/,中危,-1,WPSS,：极低危、低危、中危,IPSS-R,：极低危、低危、中危,症状性贫血,5q-,异常,来那度胺,骨髓原始细胞,5%,，核型正常或,+8,，（骨髓低增生）,抗人胸腺细胞球蛋白和（或）环孢素免疫抑制,输,RBC,、祛铁、,EPOG-CSF,根据指征筛选的症状性贫血患者：推荐免疫抑制治疗,IST,即抗胸腺细胞球蛋白单药或联合环孢素治疗，可考虑用于具备下列条件的患者：,60,岁的,IPSS,低危或中危,-1,骨髓原始细胞比例,5%,骨髓增生低下,正常核型或单纯,+8,输血依赖,HLA-DR15,PNH,克隆,IST,适用于经过仔细筛选的症状性,MDS,患者,严重血细胞减少,/,输血依赖：推荐去甲基化药物,去甲基化药物（HMA）：改善血细胞减少、减轻或脱离输血依赖,1,作用,机制：DNA甲基化在血液系统恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。高甲基化在DNA合成过程中可以逆转，使其成为一个潜在的治疗靶点,2,HMA药物：,5-,氮扎,-2-脱氧胞苷（地西他滨）,5-阿扎胞苷（AZA）,*5-阿扎胞苷（AZA）未获CFDA批准上市,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8.,Hagop Kantarjian.Cancer 2006;106:1794-80.,地西他滨或阿扎胞苷,*,相对低危组,IPSS,：低危,/,中危,-1,WPSS,：极低危、低危、中危,IPSS-R,：极低危、低危、中危,严重血细胞减少、输血依赖或原始细胞增多,相关概念及风险,严重血细胞减少,1,严重贫血：,男性患者,HGB90 g/L,女性患者,HGB80 g/L,严重血小板减少：,3010,9,/L,严重中性粒细胞减少：,5%,，,11%,2,骨髓原始细胞,5%,，适用,IST,骨髓原始细胞,11%,，属于,IPSS-,中危,2,药物治疗反应欠佳患者：推荐,allo-HSCT,allo-HSCT是目前唯一能根治MDS 的方法,造血干细胞来源：,同胞全相合供者,非血缘供者,单倍型相合血缘供者,allo-HSCT,的适应证：,年龄,65,岁、相对高危组,MDS,患者；,年龄,65,岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效的中低危患者,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,相对低危组,IPSS,：低危,/,中危,-1,WPSS,：极低危、低危、中危,IPSS-R,：极低危、低危、中危,65,岁有供者来源、不良预后核型或原始细胞比例持续增高或药物治疗反应欠佳,异基因造血干细胞移植,主要内容,相对低危组治疗方案,相对高危组治疗方案,疗效评价标准,相对高危组,MDS,患者的治疗小结,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,急性髓系白血病样化疗,地西他滨或阿扎胞苷,65,岁或体能不良,65,岁且体能良好,无供者来源,有供者来源,支持治疗,地西他滨或阿扎胞苷,异基因造血干细胞移植,急性髓系白血病样化疗,地西他滨或阿扎胞苷,预后不良的细胞遗传学异常,地西他滨或,阿扎胞苷,骨髓原始细胞,5%,骨髓原始细胞,5%,骨髓原始细胞,5%,，无预后,不良的细胞遗传学异常,相对高危组,IPSS：,中危,-2,、高危,WPSS：,高危、极高危,IPSS-R：,中危、高危、极高危,HMA,药物的推荐用法,5-氮扎-2-脱氧胞苷（地西他滨）：,推荐剂量为,20 mgm,-2,d,-1,5 d,，,28 d,为一个疗程。,推荐,MDS,患者接受地西他滨治疗,46,个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。,Hagop Kantarjian,blood.2007;109(1):52-7,；,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,56,化疗对无不良细胞遗传学异常患者疗效略好,MDS化疗患者的生存获益很大程度上取决于患者的细胞遗传学,细胞遗传学异常患者生存期短,CR,率低,早期复发风险高,高风险核型患者使用化疗的生存获益与支持治疗无差别，因此需要其他治疗方案,Knipp S,et al.Cancer.2007 Jul 15;110(2):345-52.,不同核型,MDS,患者使用化疗的生存期,57,化疗的方案及应用,标准AML诱导方案完全缓解率低、缓解时间短，且高龄患者常难以耐受，小剂量阿糖胞苷的缓解率亦仅有30%左右。,预激方案为小剂量阿糖胞苷（10 mg/m,2,，每12 h 1次，皮下注射，14 d）基础上加用 G-CSF，并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素。,预激方案在国内广泛应用于相对高危组MDS患者，治疗相对高危组MDS患者的完全缓解率可达40%60%，且老年或身体机能较差的患者对预激方案的耐受性优于常规AML样化疗方案，但长期疗效无权威数据。,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,58,总结,MDS患者按预后分组系统分为相对低危组和相对高危组，根据不同危度的治疗目标，针对患者特征选择疗效更好的治疗方案，实现患者最佳的受益,改善造血,提高生活质量,相对低危组,延缓疾病进展,延长生存期,治愈,相对高危组,支持治疗,免疫调节剂（来那度胺）,免疫抑制剂（,CSA/ATG,）,生长因子（,G-CSF/EPO,）,/,祛铁,去甲基化治疗（地西他滨,/,阿扎胞苷）,支持治疗,化疗,去甲基化治疗,（地西他滨,/,阿扎胞苷）,移植,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,主要内容,相对低危组治疗方案,相对高危组治疗方案,疗效评价标准,疗效和随访,MDS国际工作组（International Working Group，IWG）于2000年提出国际统一疗效标淮，2006年又进一步修订，使不同临床治疗方案结果间具有可比性。,MDS的治疗反应包括以下四种类型：,改变疾病的自然病程,细胞遗传学反应,血液学改善,改善生存质量,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,MDS,国际工作组（,IWG,）疗效标准,注：,ANC,：中性粒细胞绝对计数,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,MDS,国际工作组（,IWG,）疗效标准（续）,注：,ANC,：中性粒细胞绝对计数,中华血液学杂志,.2014;35(11):1042-8,64,