中药药剂学第三章-制药卫生.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大家好,*,中药药剂学,制药卫生,朱 亮,1,大家好,第三章 制药卫生,学习目标,掌握常用灭菌方法和主要防腐剂正确用法。,熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的主要环节。,了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作和无菌检查法。,2,大家好,第一节 概 述,一、制药卫生概念,制药卫生时药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程，是确保药品质量的重要手段，是实施,GMP,的具体要求。,3,大家好,第一节 概 述,二、中药制剂的卫生标准与检验方法,（一）致病菌,口服药品不得捡出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得捡出沙门菌；外用药品不得捡出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得捡出破伤风杆菌。,（二）活螨,螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨的存在不仅可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传播疾病。用于口服、创伤、粘膜和腔道药品，不得捡出活螨。,4,大家好,第一节 概 述,二、中药制剂的卫生标准,（三）细菌与霉菌,按照药品卫生标准规定，各种不同制剂均有不同要求。具体见,P39,。,暂无限度规定的药品如不含生药原料的中药膏剂、橡胶膏剂等，暂时没有细菌数和霉菌数的限度要求。,5,大家好,第一节 概 述,二、中药制剂的检验方法,1,、热原检查,热原是微生物产生的能引起人体温异常升高的物质。主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出的内毒素,2,、无菌检查,3,、微生物限度检查,4,、细菌内毒素检查,6,大家好,第一节 概 述,三、预防中药制剂污染的措施,（一）原辅料和包装材料的选择与处理,原药材的洁净处理，各种辅料均要符合药典要求，包装材料要符合规定外，要用适当方法清洗和灭菌处理。,（二）生产过程与贮藏过程的控制,1,、环境卫生和空气的净化,2,、制药设备和用具的处理,3,、操作人员的卫生管理,7,大家好,第二节 制药环境的卫生管理,一、中药制药环境的基本要求,（一）生产厂区的环境,（二）厂区的合理布局,（三）厂房设计和设施装备要求,均要符合,GMP,要求,8,大家好,第二节 制药环境的卫生管理,二、空气洁净技术与应用,洁净室（区域）空气洁净度级别,9,大家好,第二节 制药环境的卫生管理,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,10,大家好,第二节 制药环境的卫生管理,无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求,11,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,灭菌（,sterilization),：,用物理或化学等方法杀灭或除去,所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。,灭菌法（,the technique of sterilization,）,：,指杀灭或除去,所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。,无菌（,sterility,）：,系指在任一指定物体、介质或环境中。,不得存在任何活的微生物。,无菌操作法（,aseptic technique,）：,系指在整个操作过程,中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一,种操作方法或技术。,12,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,防腐（,antisepsis,）：,系指用物理或化学方法抑制微生物的,生长与繁殖的手段，也称,抑菌,。,对微生物的生长与繁殖具,有抑制作用的物质称,抑菌剂,或,防腐剂,。,消毒（,disinfection,）：,系指用物理或化学方法杀灭或除去,病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的,物质称,消毒剂,。,13,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,一、灭菌参数,1,、,D,值,在一定温度下，杀灭,90,微生物（或残存率为,10,）所需,的灭菌时间,/,或为降低被灭菌物品中微生物数至原来的,1/10,或降低一个,对数单位（,lg100,降低至,lg10,）所需的时间。,2,、,Z,值,降低一个,lgD,值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的,1/10,所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭,99,的微生物所需提,高的温度。,14,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,一、灭菌参数,3,、,F,值,在一定灭菌温度（,T,）下给定的,Z,值所产生的灭菌效,果与在参比温度（,T,0,）下给定的,Z,值所产生的灭菌效果相同时,所相当的时间。,F,值常用于干热灭菌。,4,、,F,0,值,在一定灭菌温度（,T,）、,Z,值为,10,所产生的灭菌效,果与,121,、,Z,值,10,所产生的灭菌相同时所相当的时间（,min,）。,F,0,值仅限于热压灭菌。,15,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,二、物理灭菌法,目的：,杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度,提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂,的临床疗效。,灭菌法分为：,物理灭菌法重点介绍,化学灭菌法,无菌操作法,16,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,17,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,二、物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用,加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为,物理灭菌法，亦称物理灭菌技术,。,该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和,射线灭菌法。,18,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,1,、干热灭菌法,（,1,）,火焰灭菌法,：,系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。,适用于金属、玻璃等，不适用于药品。,（,2,）,干热空气灭菌法：,系指用高温干热空气灭菌的方,法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及,不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油,等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须,长时间受高热作用才能达到灭菌目的。,干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。,一般规定为：,135,145,灭菌,3,5h,；,160,170,灭菌,2,4h,；,180,200,灭菌,0.5,1h,。,19,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,2,、湿热灭菌法,系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。,由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭,菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。,可分为：,热压灭菌法,流通蒸汽灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,20,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,（,1,）热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。,适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、,瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。,热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：,115,（,67kPa,）,、,30min,；,121,（,97kPa,）、,20min,；,126,（,139kPa,）、,15min,特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。,21,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,热空气灭菌柜,控制面板,灭菌柜门,搬运车,灭菌柜外壳,活动格车,22,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,（,2,）流通蒸汽灭菌法：,在常压下，采用,100,流通蒸汽加热,杀灭微生物的方法。灭菌时间常为,30,60min,。适用于消毒及不耐高热,制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。,（,3,）煮沸灭菌法：,将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为,30,60min,。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。,（,4,）低温间歇灭菌法：,系指将待灭菌物置,60,80,的水或流通蒸汽中加热,60min,，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置,24h,，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，,直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。,缺点是费时、工效低、灭菌效果差。,23,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,3,、过滤灭菌法：,适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等,物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积,（,0.5,m,）。常用除菌过滤器有：,0.22m,或,0.3m,的微孔滤膜滤,器和,G6,垂熔玻璃滤器。,要在无菌条件下进行操作。,4,、射线灭菌法：,系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和,芽孢的方法。,（,1,）,辐射灭菌法采用放射性同位素（,60,Co,和,137,Cs,）放射的,射线,杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。,（,2,）,微波灭菌法：采用微波（频率为,300MHz,300kMHz,）照射,产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。,（,3,）,紫外线灭菌法：波长一般为,200,300nm,，灭菌力最强的波长,为,254nm,。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。,24,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,四、化学灭菌法：,用化学药品直接作用于微生物而将其杀,灭的方法。,1,、气体灭菌法：,如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽,等。,2,、药液灭菌法：,常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具,、设备、皮肤等。如,75,乙醇、,0.1,苯扎溴铵溶液等。,五、无菌操作法：,整个过程控制在无菌条件下进行。,适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂,的制备。,无菌操作室,/,灭菌,/,无菌操作,25,大家好,第三节 灭菌方法与无菌操作,六、无菌检查法,制剂经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌,检查证实已无微生物存在，才能使用。,1,、无菌检查法：,包括直接接种法和薄膜滤过法，按照药典规定操,作。,2,、中成药的微生物学检查与活螨检查,包括以下项目：,（,1,）细菌总数检验；（,2,）霉菌总数测定；（,3,）大肠杆菌检验；,（,4,）沙门菌、痢疾杆菌检验；（,5,）绿脓杆菌检验；（,6,）金黄色,葡萄球菌检验；（,7,）厌气菌检验；（,8,）活螨检验。,26,大家好,第四节 防腐与防虫,一、防腐与防虫措施,防腐：,主要防止污染。其次可选择性应用防腐剂,防虫：,首先杜绝虫源，其次采用灭虫处理。,二、防腐剂,主要在液体制剂章节介绍。,27,大家好,The End,-,制药卫生,28,大家好,Bye Bye,29,大家好,