新药创新工程的战略和行动.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、国家“1035工程”讨论和行动,（一）我国医药工业的概况,世界新药研究开发经过一个世纪的发展，现已创建了规模巨大的全球制药工业，医药行业已成为按国际标准划分的15类国际化专业之一，1994年医药市场为2600亿美元，1997年则达到3200亿美元，预计到2010年将达6000亿美元。90年代世界制药工业平均年增长率为6-8%，远高于其它行业。,建国50年以来，尤其是改革开放以后，我国医药工业有了长足的进步，现已逐步成为国民经济的重要组成部分之一，并以每年18-20%发展速度居各行业之首，总产值由1978年64亿元增加到1996年的1200亿元，至2010年估计将达5000亿元。现在能生产24大类原料药1350种，各类药物制剂3500多种，中成药4000余种。据有关部门统计，我国现有大、中、小规模不等的制药厂4000多家，其中大型4家，大中型的170家，中型的380家，小型3400家。,(二)我国新药研究和发达国家相比较存在的问题与差距,1创新能力较差,现在尽管生产的原料药已有1300多种，但约98%为仿制产品，这些产品只能以内销为主，出口药品多为大路货，产品附加值低。回顾一下迄今我国自行研制的新药，除个别的药品在活性方面具有特色外，绝大部分药品治疗效果很难赶上目前正在使用的同类产品，再加之这些药品的研制未按国际通行的GLP和GCP进行规范研究，因此无法进入国际市场，综合效应表现为我国尽管是医药大国，但不是医药强国，就生产总量而言，我国的医药总产值仅相当于国外一家大型的跨国制药公司,。,我国虽然已有5000余家制药企业，但绝大多数企业规模很小，技术和产品落后，缺乏科学管理，更缺少具有创新精神和创新意识的企业管理人才，使企业形成不了规模效益，导致无力发展与创新、无力换代产品、无力更新设备、无力加大科研投入，企业发展也就失去了活力和后劲。,2医药研究与产业化开发未形成良性循环,5中药研究与生产落后,传统中药在中华民族的繁衍以及我国医疗保健事业中一直起着十分重要的作用，中药约占我国目前药物消费总量的40%，1985年以来批准生产的中药新制剂超过500种，目前上市的中成药品种为4000种。中药在我国的使用有着悠久的历史，但时至今日它还不能为欧美等发达国家所认可，究其主要原因，国外用药对药物的药效和毒副作用等必须有明确的数据，对药品的成份有严格控制，而传统中药往往只重视药性功能，药效、毒副作用无明确数据，并缺少对药物成份的深入研究。,但在此同时，国际上近来“回归自然”，“从天然资源中找药”的呼声日高，这固然有利于我国中药走向世界，但同样也利于日、韩等国。日本长期以来一直非常重视对汉方药的研究，并将伤寒论的210个处方列入药典制剂，在对中药著名方剂“六神丸”进行现代化研究后，配伍研制出“救心丸”上市，其销售额达1亿美元。当今国际植物药市场份额已达270亿美元，我国中医药产品仅占5%左右，我国有些医院甚至已经开始进口中药。之所以出现这种现象其主要原因是我国中医药生产和制剂大都不能符合现代化规范，这些问题如不及时加以解决，祖宗留给我们的优势很可能会丧失殆尽。,综上所述，我国的新药研究及产业的发展，是要逐步建立医药新体系，加强创新能力，保障新药创制链各环节的畅通和良性循环。医药产业技术创新体系包括孕育、研制、孵化、制造、扩散医药创新技术和创新产品的规划管理、科研、生产和使用等部门与企业之间的一种有机组合，一种为最好地实现整个产业的技术创新而设计的管理体制、激励模式和政府、行业管理部门科研机构、大专院构、医药生产企业、医药销售渠道和医院等相关部门之间的协作配合关系。,医药产业技术创新体系表现为一个时间过程，从研究开发、临床试验、生产、市场销售等各个必要环节在内的,链形结构，可以把它称之为医药技术创新链。这个体系的特点是：政府中心协调，企业优势互补，整体开发，共同发展，多元化的企业创新模式。最终目的，一方面是保证中国12亿人口服用安全有效的药物，另一方面，培育和发展新的经济增长点。在现阶段，乃至今后相当长的一段时间内，企业是创新的主体，政府需要扶持、培育创新主体逐步由研究机构完全过渡到企业，增强我国医药创新能力，形成具有国际竞争能力的民族医药跨国医药集团。,(三)“1035工程”的战略目标和战略重点,1新药研制,到2000年研制具有自主知识产权，具有专利保护的 10个创新药物并产业化，争取1-2个药物进入国际市场。“九五”期间支持了四十多个一类药，二十个在临床阶段，将“六五”以后的药都筛,了一遍。,2.基础建设,国家新药筛选中心,上海浦东张江 以中科院上海药物所为依托单位，承,担抗感染、抗肿瘤、病毒、神经系统、免疫系统、生,殖系统、心血管系统。,药物的计算机辅助设计,其他国家新药筛选中心,北京医科大学、医科院药物所、医科院医药生物技术,所、福建微生物所、中国药科大学与新华制药厂为依托,单位的5个新药筛选中心。,毒理学安评中心（GLP）,1、国家新药安全性评价中心 中检所、SDA,2、国家上海新药安全性评价与研究中心,上海医药工业研究院,3、国家沈阳新药安全性评价与研究中心 沈阳化工院,4、军事医学科学院 国家新药安全性评价与研究中心,5、浙江医学科学院 国家新药安全评价研究重点实验室,6、广州医药工业研究所,国家新药安全评价研究重点实验室,7、广州中医药大学 国家中药安全评价研究重点实验室,8、中国中医研究院 国家中药安全评价研究重点实验室,9、四川联合大学（华西医）国家中药安全评价中心,江苏省医药、农药、兽药安全性评价中心,江苏省新药安全性评价中心,南中医国家中药药理规范化实验室,新药临床试验研究中心（GLP）,2家肿病、3家心血管、2家中医、2家综合性,以北京医科大学临床药理研究所、上海医科大学华山医院、中山医院、医科院北京协和医院、阜处医院、肿瘤医院、广东中山医科大学肿瘤医院、广东省中医院、中国中医研究院西苑医院、哈尔滨医科大学十家医院分别筹建国家性多学科临床试验研究中心。,二、国家新药创制项目,93年中美产权谈判后，精细化工产品实行专利保护，无药可吃了，只能吃外国药了。因此提出应急性行动计划，成立国家新药开发小组，后变为“九五”攻关计划。“863”计划，“973”计划中也有创新药物的重大项目，机构改革后，关于新药创新计划归入科技部生命科学技术发展中心负责。,创新药物与产业化：,国家新药基金，择优为攻关重大项目,新型医疗器械，生物医学工程,介入技术,中药现代化和产业化,三、江苏省“三药”工程的战略与行动,（一）,江苏省医药产业概况,1产业总量较大，发展势头较好,江苏医药产业经过50年的发展，已经形成了较为完整的产业体系，包括化学制药、中成药、医疗器械及卫生材料、制药机械及包装材料、以及中药材种植等多门类；全省目前医药工商企业一千余家，拥有固定资产84亿元，职工10万余人，并形成了较大的生产能力，能生产570多种原料药、1500多种中西药制剂，以及各种医疗器械和卫生材料，产品既包括我省传统的优势原料药如维生素类、解热镇痛类、抗生素等，也有自主开发的各类新药，如一类新药新型抗生素依替米星、利福喷丁，甾体类药物爱普列特等及其系列制剂；还包括了一批现代生物技术新药如促肝细胞生成素、促红细胞生成素(EPO)和白介素等。,江苏医药不仅具有较强的科研开发能力，而且还具有强烈的外部开放意识。江苏经济大省、文化大省、教育大省的有利条件，为江苏医药科技创造了良好的发展空间。全省具有众多的医药院校和科研机构，行业内组建了若干国家级和省级技术开发中心。1987年以来，全省各医药生产企业共获得各类新药证书327张，其中包括具有自主知识产权的创新药物硫酸依替米星等一类新药证书11张。,全行业紧紧领先科技进步，加大资金、技术投入的力度，促进传统医药产业的升级。1980年以来，全行业共完成科研开发、引进消化吸收和新技术应用推广项目1000多项，其中,达到国际先进水平或填补国内空白的200多项，并从中培育出,了一批以高新技术为支撑的名牌优势产品群，促进了医药产品的更新换代。尤其是在消化系统药物、抗肿瘤药物、心脑血管药物、神经系统药物等方面，研究开发了一大批新产品，并在国内占据一定的市场。,我省的中药、现代生物技术药物的研究开发亦颇具优势，近年开发了120个中药新品种，其中获4个一类新药证书，脉络宁注射液、黄氏响声丸、肝炎灵注射液、苦黄注射液、醒脑静注射液等著名产品为我省中药企业的支柱产品。迄今，我省获准生产的现代生物技术药物有6个，并有15个项目在研。,江苏医药在外向型方面走在国内前列，全省医药行业，,累计外资投入达11亿美元，建成合资(独资)企业近200家，当今世界排名前10位的跨国制药公司均先后进入江苏，如葛兰素、礼莱、普强、法玛西亚、阿斯特拉等公司。江苏医药产品的出口比值较高，1998年出口交货值21.5亿美元。,全省从事医药生产的400家企业中，95.7%是中、小企业，产品雷同、名优品牌少、原药与制剂的生产比例低，企业大多未达到GMP要求；,全省兽药生产企业近半数产值不超过100万元。可能性-我省“三药”产业具有一定实力和优势。,1998年我省医药增加值174.46亿，占全国10.2%，处全国第三位，新产品产值及利税为全国第一，出口全国第二；,八五期间，我省医药行业增加值年平均增幅达27%，利税年平均增幅达31%；,九五前两年，我省医药行业增加值年平均增幅保持15%左右，利税年平均增幅达21%；1999年上半年，我省医药行业增加值增幅达29%，利税增幅达39%。,2科技开发力量较强，基础较好,全省有从事“三药”研究开发的高校12所，研究所10家，专业科技人员超过2000人，研究开发实力处于全国前列；,八五以来，已建立近33个从事“三药”科研开发的国家和省重点实验室和工程中心；,二类新药46份，开发的新药总量占全国1/10强，目前承担国家新药基金项目40项。,（二）江苏省农药产业概况,江苏省农药生产企业产值、销量均为全国第一，农药产量占全国1/4，1998年农药增加值70亿，占全国32%。,(三)江苏省兽药产业概况,全省兽药生产企业由87年的108家,发展到目前的245家,其中畜禽药厂118家,鱼药厂15家,蚕药厂25家,饲料添加剂及预混料厂87家。兽药产值87年为1.5亿元,97年为12亿元,年递增速度在20%以上。98年产值超千万元的企业有26家,占全省总销售额的70%.我省兽药生产产值占全国的比重,近年来基本保持在10%左右。全省共有抗菌、抗病毒、驱虫、消毒剂、生物制品、饲料添加剂等七大类500多个兽药品种。仅九十年代以来,已累计开发各类新兽药251个,占生产品种数的50%左右,新产品中一类新兽药1个(常州第二制药厂兽药分厂生产的海南霉素),二、三类新药25个,四、五类兽药225个,新产品创造的产值和利税分别占全省兽药生产和利税总额的35%和40%。,(四)我省“三药”工程的行动,1医药创新工程,(1)领导与协调,制定“三药”工程实施方案；召开全省“三药”工程工 作会议(98.12.11)；建立省“三药”工程协调会议，并召开了第一次会议，审定“三药”工程实施方案；积极推进 “省实验动物管理条例”等有关法律法规的制定和出台。,(2)各类科技计划向“三药”工程集成,99年集成自然科学基金、应用基础研究、社会发展、科技攻关等计划项目共80多项，火炬计划项目32项，总,投入3.76 亿，星火计划项目13项，总投入1.25亿，围绕“三药”工程的高新技术产品群的研究开发与产业化，加大支持力度。,(,3),建设共用保障设施,建设4个实验动物供应基地和2个实验动物检测站：,农科院普通级、清洁级兔子供应基地,军区总院清洁级大、小鼠供应基地,苏州医学院-普通级兔子供应基地,扬州大学农学院毕格狗供应基地,省药物所和省药检所两个实验动物检测站,立项建设两个GLP安全性评价中心(省药物所和南京医大)；投资2000万元建设二个“三药”安全性评价中心。条 件保障、共性评价设施均按照国家标准进行建设，建成后要通过国家验收认证。,建立一批重点研究开发基地：,重点实验室 19个,工程中心 12个,中 试 7个,组建全省大型仪器协作共用网以优惠条件支持“三药”创制。除了已建成的33个国家、部省级重点实验室、工程技术研究中心和科技开发中试基地、微生物制药、抗肿瘤药物、现代中药制剂、家禽保健药品。首先在三个“三药”创制重点实验室、工程技术研究中心实施开放课题，实行定向研究，开放课题向全社会开放。,(4)创制基地和创制网络建设,医药：以递药系统重点实验室(省药物所)为中心；,农药：以国家南方农药创制中心江苏基地(省农药,所)为中心；,兽药：以省畜禽生物制品工程技术研究中心(省农,科院)为中心。,建设社会化“三药”创制网络，并实施开放课题项目的招标和立项，省科委以专项资金支持。第一批项目13项已完成签约。,(,5)产业化示范基地建设,选择3-5个企业和1-2个高新区，2000年逐步接受有自主 知识主权的“三药”开发成果，实现规模生产，形成产业示范基地。,结合农业科技示范园和苏北星火带建设，在射阳、邳州等地建立一 批中药材生产基地，并从中选择1-2个按GAP标准建设成中药材标准化生产基地。邳州的银杏已向国家科技部申报中药材标准化生产基地，射阳的菊花、东海的丹皮、芍药，宜溧山区的茅术、柴胡等中药材现代化科技产业基地。另外正在积极组织1-2个中成药申报国家中药现代化研究和产业化开发项目。省科委和省医药局联合举办了99国际医药产业发展研讨会，邀请了一批在美国制药公司中工作的华人来南京介绍国际医药产业的发展动态和趋势。,(,6)建立并启动省新药创制发展资金,1)首期3000万已经到位，今年将扩大到5000万；第一批支持项目8项已签约，投入750万元，并完成各种规章，探索高科技风险投资的机制。1999年，省自然科学基金、应用基础、社会发展、科技攻关计划共立项80多项，火炬计划立项32项，总投入3.77亿元，星火计划立项13项，总投入1.25亿元。,江苏省新药创制发展资金投资转让项目签约共六项,投资项目五项：抗肿瘤药总藤黄酸钠注射剂、脑血管药物银,杏内酯注射剂、心血管药物藏花素注射剂、,抗肿瘤新药贝壳生物提取物、治疗甲状腺病药,复方海藻消瘿颗粒,转让项目一项：减肥药西布曲明,2)省“三药”创制重点实验室开放课题签约共十三项,根据省科委印发的关于在省“三药”创制重点实验室和工程技术研究中心实施开放课题的试行意见的通知(苏科条(1999)387号)精神，经发布招标指南和管理办法，受理投标申请，请国内著名科学家和工程师组成的专家委员会进行答辩和评标，共有下列13个项目获得立项和资助。,新型N-酰基丙氨酸类化合物及旋光性物质的合成研究,-承担单位南京农业大学,新杀菌化合物生物活性筛选与评价方法研究,-承担单位南京农业大学,特异性和迟效性杀虫活性化合物高效初筛技术,-承担单位南京农业大学,化合物的构效关系及生物活性预测研究,-承担单位南京化工大学,黄芪甲甙药物代谢动力学研究,-承担单位中国药科大学,新DNA拓朴异构酶抑制剂的设计和合成,-承担单位中国药科大学,苦瓜果实中血糖活性多肽的化学研究,-承担单位中国药科大学,中药透皮给药系统(止痛贴片)制剂与药代动力学研究,-省中医药研究院,胞二磷胆碱口服脂质体新剂型的研究,-承担单位南京高新区振中生物工程有限公司 猪气喘单克隆抗体的研究,-承担单位扬州大学生物技术学院,中药防治鸡传染性法氏囊病新制剂的研制,-承担单位南京农业大学,禽-干扰素基因在真核细胞中的表达及其对鸡球虫免疫作用与NO的关系,-承担单位南京农业大学,分子生物免疫增强剂-法氏囊囊素的研制应用,-承担单位南京农业大学,分别由国家南方农药创制中心江苏基地、江苏省递药系统研究重点实验室、江苏省畜禽生物制品工程技术研究中心与承担单位签约。,(7)舆论环境,今年9月中，在南京召开99国际医药产业发展研讨会；今年11月中召开省“三药”创制研讨会暨新闻发布会；今后每年召开一次，以一个主题，深入推进“三药”工程。,全省科技信息网络建设，建立全省“三药”工程信息系统，创建医药、农药、兽药数据库，并建立全省“三药”统计年报。,2农药创新工程,3兽药创新工程,全省动物保健品产业发展总体思路是实施两个战略，启动“1159”工程。即到2010年，全省形成10个以上年销售额超亿元的生产企业集团，10个以上年经营额超亿元的经营实体，建设和改造50个符合GMP标准的兽药生产企业或车间。,据统计，全国共需各类疫苗550-600亿头(羽)份。其中禽用疫苗450-500亿羽份，畜用疫苗100亿头份。在这些所用疫苗中，90-95%的疫苗由国内生产，约有5-10%的进口禽用疫苗。从品种来看，在10多种禽用疫苗中以鸡新城疫、鸡传染性法氏囊炎、传染性支气管炎、鸡痘和鸡马立克氏病疫苗为主，其中新城疫疫苗占禽类总疫苗量的50-55%，鸡传染性法氏囊炎疫苗20%。在猪的疫苗中，猪瘟疫苗就占整个产量的55-60%，因此猪瘟、鸡新城疫依旧是我国禽疫病中关注和预防的重点。,(1)研制和开发兽药新品种,我国兽药业的发展趋势是创制广谱抗生素、广谱头孢菌素、抗菌药(包括抗菌增效剂)、抗球虫药。从国内近几年兽药开发的38个新品种来看，喹诺酮类广谱抗菌药就有16个(占42%)，并占据相当大的兽药市场份额，说明喹诺酮类畜禽专用新药具有较大的潜大开发价值。,(2)研究和开发兽药新剂型,(3)研究和开发复方制剂,水产用药、家蚕用药、兽用中成药、微生态制剂,(五)新药研究开发战略和发展,1.加强创新药物技术的研究,新药研究开发经历了较长时期的发展，在其它学科研究成果的支撑下，目前正朝着高、新、尖技术方向发展，在确立下个世纪新药研究开发计划和目标时应对下述几个方面给予特别的关注。,(1)加强基础理论研究建立新的药物筛选模式,(2)开展合理药物设计，加快新药发现速度,70年代后进行的新药设计逐步依据生物化学、酶学、遗传学、分子生物学等生命学科的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道，核酸、抗原、多糖、信号转导等药物作用潜在靶位，再参考其内源性酸体或天然物化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这种基于机制(Mechanism based)或基于结构(Structure based)的药物设计，被称为合理药物设计(Rational Drag Design)。加强合理药物设计研究，有助于更快地发现活性强，作用专一且副作用较低的新药。,(3)重视先导物的发现,先导物的发现是新药研究开发的物质基础，发现先导物有多种途径，包括天然有效成份，改进现有药物、随机筛选和偶然发现、组合化学(Combinatorial Chemistry)及计算机辅助设计产生先导物等。其中组合化学是利用一些基础小分子(构造砖块，如氨基酸，多糖及各种各样的化学小分子)通过化学，生物学或生物合成的方法，系统地反复以特定的键进行不同的组合建立具有多样性的化合物库，再用灵敏快速的分子生物学检测手段高通量筛选(High Throughpu Screening)进行生物活性检测，可快速发现有价值的先导物，此外从天然资源寻找先导物近年来有加速,的趋势，许多天然产物具有新颖的化学结构和独特的生物活性，为新药发现提供了广阔前景，据统计目前治疗用药有一增是来自天然的产物，或经天然产物改造而得。中草药是我国宝贵的医药遗产，具有悠久的历史和临床应用经验，我国应充分利用这一珍贵资源，在天然资源中海洋天然镆言嚼丛绞艿街厥樱锔骼喾倍啵灿80门50多万种，约占地球生物种类的80%。我国有记载的海洋生物有2万多中隶属44个门，其中12个门是特有的，海洋生物中蕴藏着大量结构新颖、生物活性极强的物质，如此丰富的海洋生物资源必将为药物的研究开发提供极为优越的条件。,(4)生物技术产品已成为新药的重要来源,自1982年第一个基因工程产品“人胰岛素”在美国上市，至今已有数十个生物技术药物上市，目前临床上在研的各类药物还有150多个。现代生物技术除了开辟了人体内源多肽，蛋白药物的新天地外，并已渗透到传统药物的各个领域，从抗生素、氨基酸、细胞融合及基因工程菌、化学合成药物的生物转化以及单克隆抗体靶向制剂。我国已批准投放市场的产品6种，正在临床试验的19种，临床前研究的79种。,2.加强新剂型与新制剂的研究,目前新型释药系统已成为药物制剂的重要方向，缓释及控释系统，靶向给药系统和透皮给药系统是发展的主流。进入80年代中期后新一代的释药系统不断问世，例如有一种闭环式控制释药模式的给药系统，其特点是可根据病情的轻重(如血压、血糖的高低)由灵敏元件将讯号反馈给释药系统的控制件，通过可控系统减少或增加药物的输送，这类给药系统也称为应答式释药系统(Responsive System)。药用辅料(Pharmaceutical Necessities)是药剂生产的必备材料。一种优良的新辅料的开发可带动开发一大类剂型，一大类新药。国内几乎无药用辅料的新产品。,3.药物合成方法的研究,药物合成与有机化学制备技术关系密切。近年来有机化学科学有了飞跃发展，新理论、新反应、新试剂及新技术不断出现，使得合成反应具有化学选择性、区域和立体选择性，反应收率高，产品纯，合成步骤淅趋简单化，分离操作也大大得到简化，使得药物合成技术有了极大的提高。而在此领域中越来越受到重视的是药物手性合成技术，手性是自然界的本质属性之一，在生物体手性环境中，分子之间手性匹配是分子识别的基础，受体与配体的专一作用，酶与底物高度区域、位点和立体催化专一性，抗原与抗体的免疫识别无不与手性有关。研究开发新的手性药物和现有外消旋药物的手性化已成为药物研究的重要方向。,(六)国外“三药”的跨国公司,ICI(帝国化学公司)原是英国第二大公司，其年销售额在于220亿美元以上，拥有12万雇员的化学公司，九十年代初期公司经营开发的医药、农药、禽兽保健药和种子蒸蒸日上，而其传统产业如炸药(世界第一)，油漆、肥料、染料等传统产业以及石油化工业绩平平，公司开始酝酿分化重组。一九九二年公司宣布将ICI公司的原来的医药、农药、禽兽保健药和种子分立出来，这一消息宣布后公司的股票价格猛涨。于是，一九九三年七月一日，新公司宣布成立名叫Zeneca(捷里康)主要业务是生命科学，而原来ICI仍然保留。六年来，捷里康公司获得迅速发展，并创制出Heritage(A5504)等享誉世界的品种，在此之前，ICI还兼并美国Stoffer(斯陶佛)化学公司，并将其农药市场纳入捷里康的版图，在当时捷里康公司的农药销售额约20亿美元居世界第二位，仅次于瑞士的汽巴-嘉基公司。,第二个生命科学公司形成则更为典型，它是分化、合并重组而形成的。这就是瑞士的汽巴-嘉基公司和瑞士山道士公司。这两个公司都是以经营精细化学品为主的公司，总部均设在瑞士北部城市巴塞尔。瑞士政府墩促两大公司重组，这样两大公司原来的医药、农药、禽兽保健药和种子合并在一起成立新公司和Novatis(诺华)原来山道士公司叫克来恩公司，汽巴的名字仍然保留，合并后的诺华公司在当时医药销售额居世界第二位，农药销售额为50亿美元以上高居榜首，远比第二位高出一倍。,第三个例子是美国孟山都(Monsato Co)公司强化生物工程研究开发。在农药领域生物工程产品雄居世界榜首，孟山都公司是美国第二大化学公司，年销售额近200亿，其中草甘膦(Round up)是一,种灭生性除草剂，多,年以来,年销售额一直在10亿美元以上，九十年代初孟山都围绕草甘膦这一品种开展生物工程研究开发，公司首先和一些专业的基因工程公司联手，通过资助研究、投资、购买许可证等手段强化农药生物工程研究开发，主要对象包括大豆、玉米、棉花、马铃薯、甜菜、油菜大宗作物，研究开发集中在两个方面，首先针对抗草甘膦的各种作物种子。就是将耐受草甘膦植物基因通过生物工程手段引入各种作物，如玉米、大豆种子之中，这样培育出的种子带有耐受草甘膦的特性，原来的灭生性除草剂不能喷在作物上，但是这种生物工程种子由于携带抗基因而安危无恙。这种棉花对草甘膦耐受是专化性的，要想除这种棉田的草最好的选择是应用草甘膦。这样孟山都公司既卖种子赚钱又卖除草剂获利真是一箭双雕。,如拜耳(Baye)公司1998年在生命科学和三药及中间体方面所投入的技术开发经费达到52.8亿元马克(约83亿美元)。该公司目前正在与美国艾格福公司、Exelixis药物公司和Transamerica等公司组成联合体,共同开发农药、药物和三药中间体产品。该公司计划2000年在德国Monheim建新的实验室,每年将筛选100万种潜在三药及其中间体,并达到用计算机控制的化合物文库收藏多达120万种物质。三药及中间体产品在全球已高度集中在Roche、BASF和 Rhone-Poulene三个国际跨国大公司中。Degussa公司曾称能提供世界任何兽药所需要的氨基酸和维生素。,国际化工跨国公司如Du Pont、Dow、Hochest、Baye、Monsanto、ICI、Novartis、R/P等,都已投入巨资和庞大的科技力量在三药及中间体方面进行生物工程技术的研究,并取得了相当大的成果。据统计,世界医药产品中有60%左右是采用生物技术来进行生产。DSM精细化学公司Andeno(荷兰)分部是国际上规模最大的手性药物中间体供应商,几乎占据美国15-20亿美元市场的一半。,1995年1月葛兰素兼并了威尔康公司后称Glaxo Wellcome PLC,成为当今世界最大制药企业。此后又出现的汽巴-嘉基与山道士合并组成新的诺华公司、法玛西亚与普强的合并等等。,中 药 现 代 化,(一)推进中药现代化的必要性、迫切性,1.知识产权保护和入世,从1986年到1998年6月我国批准生产的新化合药物(不包括辅料与诊断用药)共260多个,属类新药的18个,可以确定是创新药物的只有8个。其中除二氢唉托啡是已知结构的高效镇痛剂,盐酸苯环壬酯是抗运动药物外,其中6个为抗疟药,只有青蒿素突破了原有抗疟药的结构类型。1993年开始,我国对药品、化学物质实行专利保护,并相继与美国、欧共体、日本等近20个国家签署了保护知识产权协议,使我国再不能无偿仿制国外研究的新药。许多可以抢仿的药品也陆续在我国申请了行政保护,我国的新药研制陷入了空前的因境。,2.化学药的困境,19世纪以前,人们主要从自然界中寻找药物,19世纪以后,对植物有效成分的提取、分离、结构鉴定获得成功,开始从天然植物中寻找化学结构较为简单的新药。19世纪末,606药品合成的成功,开拓了通过化学合成寻找新药的道路。本世纪20-30年代,磺胺药和青霉素的问世,使世界化学合成药进入了黄金时代。然自70年代以来,从化学合成物中筛选发现新药的命中率明显降低(从九百分之一降到万分之一),创建成本越来越高(现已达每个药约3-5亿美元),研制周期越来越长(每个药约需10年时间)。,3.国际市场的严竣局面,在全世界药品市场上,由天然物质制成的药品已占约30%,国际植物药市场份额已达270亿美元,对中草药和中药制剂的需求也迅速增大。欧共体国家现有生产植物药的企业2000余家,在1992年天然药物的销售额达到17.6亿美元,5年平均上升了30%以上,1993年达到22亿美元。近几年欧共体的植物药市场发展要快于化学药品,英国自1987年以来植物药的购买力上升了70%,法国亦上升了50%,而美国市场每年亦以高于20%的速度增长,据估计,美国每年的中药流通量有27亿美元,日本的汉方制剂从90年代开始,每年都以15%以上的速度增长,1993年的销售额达到2500亿日元。而我国仅占3%,且大都是保健品。,4.进口药的冲击波,外国各大跨国制药集团纷纷来我国兴办制药企业,外企生产的药品和大量进口药品迅速挤占我国药品市场。在北京、上海等城市的大医院中已占使用药品的60%左右,301医药已达80%。截止1997年底,我国医药产业已有三资企业1790家,协议投资额55.7亿美元,其中外资金额27.5亿美元。世界医药企业排名前10名的制药公司都在中国投资建厂。,(二)推进中药现代化的机遇,1.天然药的优势,美国国立肿瘤研究所曾对114045个植物提取物作抗肿瘤活性筛选,活性的发现率为3%(3400种)。还有人认为从400种植物药中筛选活性成分并进行开发,就有可能得到一个较理想的新药。国际上约有170多家公司、40多个研究团体在从事传统药物的研究和开发工作。国际上申请的中药及其它植物药专利数量迅速上升,1978年为1.5亿件,到1985年上升为3亿件,7年时间增长了1倍。,2.回归自然的思潮影响和国际市场开发,化学药毒副作用以及容易产生抗药性;,药源性疾病;,西方发达国家逐渐接受:目前全世界已有124个国家建立了各种类型的中医药机构,每年来我国接受正规培训的中医药人员达9000多人次,中医药在东南亚、日本、韩国等地得到了较好的发展,在澳大利亚已取得合法地位,连限制最为严历的美国和欧洲也在逐步放松对中医药的限制。如法国目前约有2800个中医诊所,45个协会,参加人数1.2万人,每年消耗中药4.3 万吨;英国成立了专门考核和登记注册中医药人员的部门,对经考核合格者,准许取得中医人员资格;美国也在逐步放松对中医药的限制,于1994年颁布了,承认草药的防病治病作用,将草药划归饮食补充剂范畴;近期又专门制定了,开始接受传统药物中的植物药物复方混合制剂作为治疗药物,为中药作为治疗药物进入美国市场打开了大门。,3.疾病谱和医学模式转变,慢性、非传染性疾病、疑难、老年性疾病;,生物-社会(环境)-心理医学模式;,健康新概念;,预防-医疗-康复-保健,(三)中药研究的现状,中药资源丰富:我国现有的中药资源种类已达12807种,其中药用植物11146种,药用动物1581种,药用矿物80种。方剂数十万首,常用中成药制剂5000多种。全国药材种植面积超过580万亩,药材生产基地600多个,常年栽培的药材达200余种。,研究与开发力量:我省现有中国药科大学、南京中医药大学等从事中药新药创制的高校,省中西结合医院、省中医院、南京市中医院等中医医院和康缘制药、扬子江制药、金陵制药制药企业,从事中药新药创制力量较强,并已形成一定的中药生产规模。95年以来我省共申报中药新药130余种,有20多项通过国家评审。,(四)中药现代化行动方案,1.国家中药现代化战略,国家新药研究与开发协调领导小组于1996年提出了中药现代化科技产业行纲领,经过一年多的调查分析，深入研究，紧紧围绕“中医药现代化”、“中医药更广泛走向世界”这两个战略目标，选择“中药科技产业”作为切入点，制定了“中药现代化科技产业行动计划”。1997年底在向国务院领导的汇报中得到了肯定。1998年1月，在国家新药研究与开发协调领导小组召开的有关部委领导和专家委员会的会议上，正式宣布了这一计划，并建议国家将这一计划列为国家“九五”科技重中之重项目加以实施。1998年7月，由国家科技部、卫生部、国家中医药管理局、国家药品监督管理局，国家自然科学基金委员会及中国药学会、中西医结合学会、中医药学会等联合主办，中国药科大学、国家科技部生命发展中心、国家中药现代化工程技术研究中心、南京中医药大学联合承办的“全球华人中药现代化学术研究会”在南京举行。这次会议也是“国家中药现代化科技产业行动计划”实施的动员和开始。,2江苏省中药现代化行动方案,1997年国家科技部会同有关部门启动了“中药现代化研究与产业化开发”行动。为配合国家的行动，根据我省的具体情况，我省拟定了“江苏省中药现代化科技产业化示范工程”方案。,行动方案：,总目标：,充分利用我省现有的中药研究开发方面的科研力量和工作基础，利用现代科学技术手段，研究建立我省优质中药材规范化生产技术体系和科技产业基地，开展中成药优良品种的现代化和国际化研究，参与建立中药系列标准规范，并积极开展中药应用基础研究。,1.,开展中成药优良品种国际化研究。支持国家已经立项的 “桂枝伏苓”胶囊申请FDA，争取进入国际医药主流市场；支持该品种所用部分药材的规范生产研究和标准规范的制定；相应开展和完善二次开发。,2.,建立江苏省优质中药材规范化生产技术体系。支持邳州(银杏)、射阳洋马(菊花、丹参)、东海(丹皮、芍药)、宜溧山区(茅苍术、春柴胡)中药材现代化科技产业基地建设：主要进行优良品种的选育，建立符合GAP规范的银杏、菊花、丹参等进入国际市场药材的规范化栽培加工技术体系(SOP)，创立出我省规范种植的优质中药材品牌；推动建立我省中药材质量标准品研究中心，对8-10个常用中药材标准进行研究，建立中药材质量检测方法标准规范。,3,.,研究并参与中药系列标准规范。研究参与建立中药GAP相关技术体系；支持南京中医药大学中药药理实验基地和江苏省中医院符合GCP的中药临床基地建设并开展相应研究。发挥现已建立的我省安全性评价中心(省药物所、南京医科大学)在中药现代化中的作用，研究和建立中药安全性评价规范。,4,.,开展中药应用基础及现代化研究。主要包括中药药效物质基础研究，中药药效，作用机制和方剂配伍理论研究、中药毒副作用研究、中药临床应用标准品研究等；现代化研究主要包括中药剂型现代化研究、生产技术及工艺工程化研究以及中药制剂质量控制技术及方法研究。支持南京中医药大学植物药深加工工程研究中心的研究工作。通过我省的基础研究、社会发展等计划的支持，使我省在该方面研究有一个较大的进展。,5,.,结合省科技信息网络资源建设，发挥省科技信息网络信息优势，健全我省中药研究方面的信息系统。,（五）中药现代化研究的步骤和策略,1.对新药研制的资助应从基础研究开始,(1)对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化,合物是研究开发新药的源头。筛选模型落后，技术方,法陈旧，至今没有建立起比较完善的药物筛筛选系统,(2)当今研究开发新药应用最广泛的方法是组合化学与高,通量筛选。,(3)长期以来，中药的应用基础研究方法带后，内容重复，,导致中成药的科技含量过低，产品有效性和安全性缺,乏规范的可靠的数据证明，从原材料到产品缺少可控,的质量标准，在中药的作用机理、物质基础、应用理,论及新技术、新方法的应用等方面的研究都不够深入。,(4)随着生物技术药物的兴起和发展，生物制药显示出强,大的前景。,2.重视生物制药,生物技术药物是指采用DNA重组技术或单克隆抗体或其它生物新技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。包括：重组蛋白质药物(细胞因子、激素、活性蛋白、导向毒素)；单克隆抗体或基因工程抗体；寡核苷酸药物。生物技术药物的研究首先在寻找和分离具有药物作用的基因或编码具有药效作用活性肽的DNA片段。,1982年10月，第一个生物技术药物人胰岛素投放市场。我国也已研制出干扰素、白细胞介素、EPO、粒细胞集落刺激因子等。南京军事医学研究所承担的医药攻关项目重组人红细胞生成素(EPO)，现已形成100万支/年的生产能力。目前我国已投入临床应用的主要生物技术产品有：基因工程人胰岛素、EPO、干扰素、白介素-2、集落刺激因子、重组乙肝基因工程疫苗等。,近年来发展起来的转基因动物乳腺生物反应器生产药物的技术，是生物技术药物一个重要领域。1990年荷兰PHP公司培育了含有人乳铁蛋白的转基因牛，牛奶在为母乳的良好替代品，最近又培育出含有EPO的转基因牛。1991年英国PPL公司培育成功1-抗胰蛋白酶转基因羊。1998年上海医学遗传研究所研制出一条以整合胚移植为基础的转基因羊新技术路线，并培育出中国第一头乳汁中含有人凝血因子IX蛋白的转基因山羊，还成功地创建了能大量提高基因表达水平的新技术。随着基因分子生物技术的发展，利用转基因动物来生产蛋白质和制造药物，将带来生物制药业的一场革命。,各国生物技术研究的重点：,人类基因组计划及疾病相关基因的研究,蛋白质工程药物,应用生物工程技术筛选新药，创建新的药物筛选模型；,转基因动物与植物；,基因治疗；,反义寡核苷酸药物；,人源化单克隆抗体。,3.复方的现代化研究,中药复方是中医用药的主要形式，它体现了中医治病理论。中药复方本身就极具中国特色，利用现代先进技术手段，去粗取精，去伪存真，研究中药复方的功效内涵，是中药走向国际的必由之路。