第一章--绪论和毒理学基本概念(2).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 毒物、毒性和毒性作用,一、毒物及其分类,在一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为,毒物(,toxicant or poison)。,几乎所有的化学物质都有引起机体损伤的潜力。例如，各药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物。人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，这并不意味着发生了重金属中毒。毒物与非毒物之间并没有绝对的界限。,人类最早接触的毒物，主要是动植物中的天然毒物。自19世纪工业革命以来，化学合成物大量面世。特别是20世纪40年代以来，随着科学技术的迅猛发展，人们对生活质量的要求日益提高，愈来愈多的化学合成品进入各种生产和生活领域。,目前，全世界登记的有化学结构式的化学品已达500万种以上，人们经常使用和接触的约有6万7万种。每年还有1000多种新产品投入市场，使人类接触的化学物质无论是在品种上还是在数量上都在不断增加。,生物毒素 如动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等。,军事毒物 如芥子气等战争毒剂。,此外，还可按化学结构和理化性质、毒性级别、毒作用性质、作用的靶器官、毒作用的生化机制等对化学物质进行分类，可根据具体情况予以选择。,二、毒性及其分级,毒性(,toxicity),指化学毒物能够造成机体损害的能力。一种化学毒物对机体的损害能力越大，其毒性越高。,剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。,除此而外，还要考虑,接触条件对化学毒物毒性及性质的影响，包括接触途径、接触时间、速率频率等因素。,1.接触途径：,多数情况下，化学毒物需要进入血液并达到作用部位后才能发挥毒性。而接触途径不同直接影响它们的入血数量。,同一种化学毒物经由不同途径(经口、经皮、经呼吸道等)与机体接触时，其吸收系数(即进入血量与接触量之比)是不同的。,经口染毒时，因化学毒物在胃肠道吸收后经由门静脉系统到达肝脏被代谢(称为,首过效应,，,first pass effect,)，,代谢产物的毒性直接影响特定化学毒物对机体的损害能力。,2.接触时间、速率和频率：,从动力学的角度出发，化学毒物在机体内的数量始终随时间而变化，即剂量为时间的函数。在毒理学研究中，通常按给,动物染毒的时间长短,分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。,急性毒性试验为一次或24小时内对实验动物多次染毒，而亚慢性和慢性毒性试验则为较长时间(至少1个月以上)内,对动物反复多次低剂量染毒。,许多化学毒物，急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。,不同化学毒物即使染毒剂量相同，如吸收速率不同则中毒表现也将不同。,吸收速率快者可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。,与时间相关的另一影响因素是接触频率。对于具体的化学毒物而言，,接触的间隔时间如短于其生物半减期(,t,1/2,),时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。,反之，如接触的间隔时间长于,t,1/2,时，就不易引起中毒。,选择毒性(,selcctive toxicity),系指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具毒性作用。,许多化学毒物具有选择毒性。许多化学毒物具有选择毒性，如砷可致人类皮肤、肺、肝和胃肠道癌症，但在实验动物中未发现。,化学毒物出现选择毒性的,原因,可能在于：,物种和细胞学差异，,如细菌有细胞壁，人体细胞则没有细胞壁。利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。,不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异,：如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对位-氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。与其相反，哺乳动物体内不能合成叶酸，只能从食物中摄取。,不同组织器官对化学毒物亲和力的差异：,如,CO,与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。再如除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤，继而纤维化，丧失通气功能。,不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：,如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害，只要脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。,不同阶段的试验可观察化学毒物的不同毒性终点(,toxic end point)。,试验 毒性终点指标,急性毒性试验 机体死亡,亚慢、慢性试验 生理、生化和代谢变化,遗传毒理学试验 基因突变、染色体畸变、,畸形、肿瘤形成等,现有的如急性毒性方面是根据半数致死剂量将化学毒物分为,极毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒等数个等级，并依此对受试物进行毒性评价。致畸物则根据致畸指数大小分为强致畸性、具致畸性、无致畸性三个等级对受试物进行评价。,三、毒性作用及其分类,化学毒物的毒性作用(,toxic effect),是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。,毒性作用又称为毒效应，是,化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变,，故又可称为不良效应或有害效应。毒性作用的特点是，在接触化学毒物后，机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其它有害因素敏感性增高等。,反映毒性作用的指标可以分为两类。,一类是特异指标。另一类是死亡指标。,特异指标：,例如，有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，致使神经递质乙酰胆碱不能及时水解而堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、大汗、肺水肿等中毒表现。,又如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官乏氧，出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。这类指标的出现与特定化学毒物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。,死亡指标：,指标简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒性作用的本质，但可作为衡量不同化学毒物毒性大小的标准。,化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位，按不同方法进行分类。,1,.,速发与迟发作用(,immediate effect and delayed effect),：,速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应，如氰化物和,CO,等引起的急性中毒。迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。如以三邻甲苯磷酸酯(,TOCOP),为代表的某些有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。,2,.,局部与全身作用(,local effect and systemic effect),：,局部作用指发生在化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。如强酸、强碱对皮肤的烧灼、腐蚀作用，吸入氯气、氰氢酸对呼吸道粘膜的刺激作用等。全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布过程到达体内其它组织器官所引起的毒效应。除了活性极高者外，大多数化学毒物引起全身作用。如重金属铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。,某些化学毒物兼有这两种作用。如四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经系统以及肝、肾等实质性脏器发挥其毒性。,多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害，其作用点往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官(,target organ)。,如脑是甲基汞的靶器官，肺是百草枯的靶器官等。靶器官中化学毒物或其代谢产物的浓度通常较高，但不一定最高。,3,.,可逆与不可逆作用(,reversible effect and irreversible effect),：,可逆作用指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。常见于接触化学毒物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。如对于肝脏这样的再生能力强的器官，多数损伤是可逆的；而对于中枢神经这样的再生能力很差、甚至缺如的组织，则损伤多为不可逆的。,正常肺组织,1.肺泡囊；2.肺泡管；,3.,肺血管；4.肺泡囊；,5.肺泡；6.细支气管。,矽肺病理变化,肺组织里有一个,纤维化结节，中,央含有小血管，,其周围为大量排,列成洋葱皮样结,构，病灶内可见,黑褐色的尘埃颗,粒沉积。,4.过敏性反应(,anaphylactic reaction),也称变态反应(,allergic reaction)，,是一种有害的免疫介导反应。首先，某些作为半抗原的化学毒物与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学毒物或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。,5.高敏感性与高耐受性(,hypersensibility and hyperresistibility),：,高敏感性指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。与高敏感性相对应的是高耐受性，即接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。,6.特异体质反应(,idiosyncratic reaction),：,某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血清中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。而某些病人由于先天缺乏这种酶，不能将该药物分解，当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。,第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系,一、剂 量,剂量(,dose),有多种表示方式。既可指机体接触化学毒物的量或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液和靶器官中的量(内剂量)。由于后种情况下化学毒物的量难以准确测定，所以,通常剂量是指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量，单位为,mgkg,体重。,Dose:,The amount of chemical an organism is exposed to per unit of body weight(mg/kg b.wt).,Exposure Dose:Concentration of a chemical in either the air,water or food through which the exposure occurs.,当一种化学毒物经由不同途径(胃肠道、呼吸道、皮肤、静脉等)与机体接触时，其吸收系数(即吸收入血量与接触量之比)与吸收速率各不相同。因此在提及剂量时，必须说明接触途径。在接触环境污染物时，则根据空气、水、食品等介质中存在的浓度(分别为,mgm,3,，mgL,和,mgkg),乘以进入体内的介质总量来计算剂量。,二、反应,反应,(response),指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：,一类属于,计量资料,，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。如有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程度可用酶活性单位的测定值表示。,这类效应称为量反应,(graded response),。另一类效应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以,“,阴性或阳性,”,、,“,有或无,”,来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应,(quantal response),。,量反应通常用于表示外源化学物在个体中引起的毒效应强度的变化，质反应则用于表示外源化学物在群体中引起的某种毒效应的发生比例。,三、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系,剂量,-,量反应关系,(graded dose-response relationship),表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。,如空气中的,CO,浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高，血液中铅浓度增加引起,ALAD,的活性相应下降，都是表示剂量,量反应关系的实例。,剂量,-,质反应关系,(quantal dose-response relationship),表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。,如在急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，表明存在剂量,-,质反应关系。,剂量,-,量反应关系和剂量,-,质反应关系统称为剂量,-,反应关系,，是毒理学的重要概念。外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量,-,反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,如在急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，表明二者之间存在剂量-反应关系。,Dose response：In toxicology,the quantitative relationship between the amount of a toxicant administered,or taken,and the incidence or extent of the adverse effect.,The characteristics of exposure and the spectrum of effects come together in a correlative relationship customarily referred to as the dose-relationship.Whatever reponse is selected for measurement,the relationship between the degree of response of the,biological,system and the amount of toxicant administered assumes a form that occurs so consistently as to be considered the most fundamental and pervasive concept in toxicology.,From a practical perspective,there are two types of dose-response relationships:,(1)the individual dose-response relationship,which describes the response of an individual organism to varying doses of a chemical,often referred to as a“graded”response because the measured effect is continuous over a range of doses,and(2)a quantal dose-response relationship,which characterizes the distribution of responses to different doses in a population of individual organisms.,四、剂量-反应曲线,(一)剂量-反应曲线的形式,剂量-反应关系可以用曲线表示，,即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。由于不同化学物质在不同接触条件下产生的量反应或质反应类型有所差异，故可表现为不同的曲线形式。常见的剂量-反应曲线有以下三种形式：,1,.,直线：,化学毒物剂量的变化与量反应的强度或质反应率的改变成正比。由于在生物体中，效应的产生要受到多种因素的影响，情况十分复杂，,故此种曲线少见。,仅在某些简单的体外试验中，在一定剂量范围内才能见到。,2,.,抛物线：,为一条先陡峭后平缓的曲线。即在曲线前段，随着剂量的增加，量反应或质反应率的变化迅速；但在曲线后段，则变化相对缓慢。由于类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为对数即可转变为一条直线。常见于剂量-量反应关系中。,3,.S,形曲线：多见于剂量-质反应关系中。,又可分为非对称,S,形曲线和对称,S,形曲线两种形式。,非对称,S,形曲线：,该曲线的两端不对称，与对称,S,形曲线比较，在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线又伸展较长，仿佛拖着一条长尾巴，故又称为长尾,S,形曲线。,对称,S,形曲线：,当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态频数分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称,S,形曲线。其特点为在低剂量范围内，反应率增加较慢；当剂量继续增加时，反应率开始迅速增加；当剂量达到某一较高水平时，反应率的增加又趋缓慢。致使相应曲线表现为先平缓，继之陡峭，最后又平缓的,S,形。对称,S,形曲线往往见于被调查或检测的样本数量足够大时，在毒理学中仍属少见。,4.,“,全或无,”,反应,(all or none response),：,在毒性试验中有时可见到,“,全或无,”,的剂量反应关系现象。,这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量反应关系。,例如，致畸试验中的剂量反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。产生,“,全或无,”,反应的原因应根据具体情况进行分析和解释。,无论是对称还是非对称,S,形曲线，在其中间部分，即反应率50左右，斜率最大，剂量的改变最易引起反应率的改变，即剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引起50反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。,如半数致死剂量(,LD,50,)、,半数中毒剂量(,TD,50,)、,半数效应剂量(,ED,50,),等。,“,S,”,型剂量反应曲线向直线的转换,(二)剂量-反应曲线的转换,为通过数学的方法更加准确地计算某些重要的毒理学参数,如,LD,50,、TD,50,、ED,50,等，并得出曲线的斜率，有必要将,S,形曲线转换成直线。,当把纵坐标的标示单位反应率改为反应频数时，对称,S,形曲线转换为呈钟形的高斯分布(,Gaussian distribution),曲线。由图可以看到，只有少数个体在低剂量或高剂量下发生效应，而大多数个体在中间剂量,发生效应，表现为正态分布。在该分布曲线下，如以使一半受试个体出现效应的剂量为中位数剂量，并以此为准划分为若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3、95.5和99.7。将各标准差的数值均加上5(-3+3变为28)，即为概率单位。每个概率单位相当于一个标准差面积下的反应频数所代表的反应率。,LD,50,：lethal dose 50，,半数致死剂量。,TD,50,：median toxic dose，,半数中毒剂量。,ED,50,：median effective dose，,半数效应剂量或半数有效剂量。,ID,50,：median infective dose，,半数感染剂量。,LC,50,：median lethal concentration，,半数致死浓度。,LT,50,：median lethal time，,半数致死时间。,当纵坐标标示单位由概率单位表示时，对称,S,形曲线即转换为直线。至于毒理学中常见的非对称,S,形曲线，当以反应频数对应剂量作图时，所得是一种右侧线段向横轴延伸很长的偏态分布曲线。若要将其转换为直线，需要分两步进行。先要把横坐标的剂量单位换算为相应的对数，此时，原来的偏态分布转变为对数正态分布；然后，再把纵坐标标示改为概率单位，即可成为一条直线。,转换而来的直线可以建立数学方程，计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率。在这里，曲线斜率具有重要意义。因为,LD,50,、TD,50,、ED,50,等只是引起50反应率发生的一个点剂量，不能全面反映化学毒物的毒性特征。,A、B,两化学毒物的,LD,50,相同，均为,mg/kg，,但其曲线斜率不同。,A,物质的曲线斜率小，比较平缓，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而,B,物质的曲线斜率,大，相对陡峭，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在12,LD,50,(4mgkg),时，,A,物质所致死亡率为20，,B,物质尚不到1；而在1.5个,LD,50,(12mg/kg),时，,A,物质所致死亡率约为70，,B,物质则达到100。由此可见，在较低剂量时，斜率小的化学毒物危险性较大，而在较高剂量时，斜率大的化学毒物危险性较大。,五、时间-剂量-反应关系,时间-剂量-反应关系(,time-dose-response relationship，TDRR),是用时间生物学的方法来阐明化学毒物对于机体的影响。因为机体对于化学毒物具有处理能力，即生物转运和生物转化的能力。在此过程中，化学毒物的数量始终随时间的进程而发生变化。,这种时-量之间的密切关系可以直接影响到毒性作用的性质、强度以及发生时间，从而决定了化学毒物的毒性特点。例如，接触化学毒物后机体迅速出现中毒反应，说明该物质吸收和分布过程快速，作用直接；反之，则说明吸收或分布过程缓慢，或需经代谢活化后才能发挥作用。,第三节 表示毒性常用指标,一、致死剂量,(一)绝对致死剂量(,absolute lethal dose，LD,100,),化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量。如再降低剂量，即有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故,LD,100,常有很大的波动性。因此，一般不把,LD,100,作为评价化学毒物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。,(二)最小致死剂量(,minimal lethal dose，LD,01,),指化学毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。,(三)最大耐受剂量(,maximal tolerance dose，LD,0,),指化学毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。与,LD,100,的情况相似，,LD,0,也受个体差异的影响，存在很大的波动性。,上述,LD,0,和,LD,100,常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。,(四)半数致死剂量(,median lethal dose，LD,50,),指化学毒物引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。,LD,50,是评价化学毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。化学毒物的急性毒性与,LD,50,呈反比，即急性毒性越大，,LD,50,的数值越小。,LD,50,是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同一种化学毒物，不同种属的动物敏感性不同。如异氰酸甲酯对大鼠的,LD,50,为69,mg/kg，,对小鼠则为120,mgkg。,接触途径不同也可影响,LD,50,的值。如内吸磷对大鼠经口染毒的,LD,50,为2.5,mgkg，,经皮染毒时,LD,50,为8.2,mgkg。,对于某些化学毒物，同种不同性别的动物敏感性不同。如有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒性大，而对硫磷和苯硫磷对雌性动物毒性大。,因此，,在表示,LD,50,时，必须注明动物种属、接触途径和动物的性别。,此外，,实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质和实验者操作技术的熟练程度等均可对,LD,50,产生影响。,据,Weil,报道，用26种化学毒物对大鼠灌胃染毒，并对每种化学毒物,LD,50,的最大值和最小值进行比较，结果相差小于2倍者12种，2,2.5倍者3种，2.5,3倍者3种，大于3倍者3种，说明,LD,50,有较大的波动性。因此，在计算,LD,50,时，还要求出95%可信限，以,LD,50,1.96,来表示误差范围。在各种急性毒性分级标准中等级内和等级问的数值一般可相差10倍，就是充分考虑到了,LD,50,的波动性。,半数耐受限量(,median tolerance limit，TLm),与,LD,50,属于同一概念，在环境毒理学中经常使用。系指水中污染物在一定时间内引起50的受试水生生物(如鱼类)出现死亡的浓度，单位为,mgL。,实验观察时间可选择24、48或96小时不等，视试验目的和要求而定。由于不同水生生物对于同一化学毒物的耐受能力,有所差异，故表示,TLm,时除注明观察时间外，还应注明水生生物的种类。如,TLm24(,鲢鱼)=25,mg/L，,意为50的鲢鱼在24小时内耐受某水中污染物的浓度为25,mgL。,二、阈 剂 量,阈剂量(,threshold dose),指化学毒物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。在此剂量下的任何剂量都不应产生损害作用，故又常称为最小有作用剂量(,minimal effect level，MEL)。,阈剂量又分为急性和慢性两种。,急性阈剂量(,acute threshold dose，Lim,ac,),为与化学毒物一次接触所得，慢性阈剂量(,chronic threshold dose，Lim,ch,),则为长期反复多次接触所得。通常情况下，一种化学毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量为高，受试对象表现出的中毒症状也较为明显。,三、最大无作用剂量,最大无作用剂量(,maximal no-effect dose，MNEL,，,ED,0,),指化学毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。与阈剂量的情况类似，损害作用能否检出主要与检测方法及样本大小有关,故称,未观察到作用的剂量(,no-observed effect level，NOEL),或,未观察到损害作用的剂量(,no-observed adverse effect level,NOAEL),显得更为妥当。,四、毒作用带,毒作用带(,toxic effect zone),也是表示化学毒物毒性和毒作用特点的重要参数之一，又分为急性毒作用带与慢性毒作用带。,急性毒作用带(,acute toxic effect zone，Z,ac,),为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,，表示为：,Z,ac,=LD,50,/Lim,ac,Z,ac,值小，说明化学毒物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。某些化学毒物，因具有颜色或特殊气味，易于引起警觉而采取有效措施避免死亡发生，致使,Z,ac,值变大。,慢性毒作用带(,chronic toxic effect zone，Z,ch,),为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：,Z,ch,=Lim,ac,/Lim,ch,Z,ch,值大，说明,Lim,ac,与,Lim,ch,之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,当受试物质存在于空气中或水中时，上述各毒性指标称之浓度(,concentration)，,如半数致死浓度(,LC,50,),和阈浓度(,threshold concentration),等。,损害作用与非损害作用,化学毒物对机体产生毒性的具体表现是造成损害作用。研究损害作用并阐明作用机制是毒理学的主要任务之一。但在许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此。一般认为，损害作用与非损害作用之间有以下区别。,一、非损害作用,非损害作用(,non-adverse effect),所致机体发生的一切生物学变化都是暂时的和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的,机体的功能容量，,如进食量、体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标，也不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高。,二、损害作用,与非损害作用不同，,损害作用(,adverse effect),所致的机体生物学改变是持久的和不可逆的，造成机体功能容量的各项指标改变、维持体内的稳态能力下降、对额外应激状态的代偿能力降低以及对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程均受到影响，寿命缩短。,此外，下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用。,1,.,化学毒物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢。,2,.,代谢过程中的某些关键酶受到抑制。,3,.,酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变。,4,.,某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱；或在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。,三、正常值和对照组,在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是,“,健康,”,或,“,正常,”,的个体，进行某项指标的测定，以,x2s,作为正常值的范围。另外，试验还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试验组的结果比较，进行统计学检验。如有下列情况之一者，即为损害作用。,1.与对照组相比，差异显著(,P,0.05,)，,且不在正常值范围内。,2.与对照组相比，差异显著(,P,0.05,)，,但数值仍在正常值范围内。可是在停止接触受试物后，此种差异在一段时间内仍继续存在。,3.与对照组相比，差异显著(,P,0.05,)，,数值虽仍在正常值范围内。但在机体处于功能或生化应激状态下此种差异更为明显。,对于某些尚未建立正常值的指标，常把试验组与对照组的测定值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作用。在某,些欧美国家，有时还使用历史对照(,historical comparison)，,即以现实验的测定值与以往所做的相同实验的测定值进行比较，并根据数据的差异大小判断结果的可靠性。,损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一数值后发生质变而转变为前者。随着科学研究的不断深入，检测技术和手段的进步，有关化学物质的毒作用机制在更深层次的阐明，损害作用的指标和概念将不断得以更新。,靶器官,外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官,(target organ),。,如脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官。毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。例如铅浓集在骨中但其毒性则由于铅对造血系统、神经系统等其他组织的作用所致。,第四节 安全限值,安全限值即卫生标准，是对各种环境介质,(,空气、土壤、水、食品等,),中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则，对于保护人民健康和保障环境质量具有重要意义。,一、每日容许摄入量,每日容许摄入量,(acceptable daily intake,，,ADI),指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。,在此剂量下，终生每日摄入该外源化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用,mg,(kg bw),表示。,二、最高容许浓度,在劳动环境中，最高容许浓度,(maximum allowable concentration,，,MAC),是指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。,在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。,三、阈限值,阈限值,(threshold limit value,，,TLV),为美国政府工业卫生学家委员会,(ACGIH),推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。,四、参考剂量,参考剂量,(reference dose,，,RfD),由美国环境保护局,(EPA),首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。,RfD,为环境介质,(,空气、水、土壤、食品等,),中外源化学物的日平均接触剂量的估计值。人群,(,包括敏感亚群,),在终生接触该剂量水平外源化学物的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。,思考题,1.,什么是毒物、毒性、毒作用剂量、每日容许摄入量和最高容许浓度？,2.,急性毒性指标包括哪些？,3.,什么是靶器官？,4.,致死剂量包括哪些？,