疾病的多基因遗传课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,疾病的多基因遗传,Polygenic Inheritance,厦大医学院 邓老师,本章节重点、难点,质量性状和数量性状,多基因遗传的特征,阈值学说,遗传率,多基因病的特点,多基因病发病风险的估计,一些概念,微效基因,(minor gene),累加效应,(additive effect),多基因遗传,(polygenic inheritance),多因子遗传,(multifactorial inheritance),微效基因,（,minor gene,）,人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。,累加效应（,additive effect,）,若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（,additive gene,）。,多基因遗传（,polygenic inheritance,）,性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传（,polygenic inheritance,），这类性状或疾病称为复杂性状或复杂疾病（,complex disease,）。,主基因（,major gene,）,在多基因遗传中，微效基因所发挥的作用不是等同的，可能存在一些起主要作用的主基因，该基因对可以帮助我们了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防。,常见的多基因疾病,近视,高血压,糖尿病,精神分裂症,哮喘,第一节 数量性状的多基因遗传,理论基础：,复杂疾病或复杂性状是受许多的微效基因控制，这些微小基因之间没有显性和隐性之分，是,共显性,，有累加效应。,质量性状（,qualitative character,）,单基因遗传,的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是,不连续,的，可以明显地将变异个体分为,2,3,群，,2,3,群个体间差异显著。,质量性状,120 cm 165 cm,aa AA,或,Aa,垂体性侏儒和正常人的身高,PKU,患者、携带者和正常人,PAH,的活性,质,量性状,数量性状（,quantitative character,）,多基因遗传,的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是,连续,的，不同个体之间的差异只有,数量,上的差异，没有质的不同。,数量性状（,quantitative character,）,80,70,60,50,40,30,20,10,130 140 150 160 170 180 190 200,Height(cm),Variability,数 量 性 状,亲代,极高个体,极矮个体,AABB,AABB,子,1,代,中等,身高,A,A,B,B,子,2,代,AB,A,B,A,B,AB,AB,AABB,AAB,B,A,A,BB,A,A,B,B,A,B,AAB,B,AA,BB,A,A,B,B,A,ABB,A,B,A,A,BB,A,A,B,B,AA,BB,AA,B,B,AB,A,A,B,B,A,ABB,AA,B,B,AABB,传遗因基多的状性量数,AABB,AA,BB,AA,BB,AABB,AAB,B,AA,B,B,A,A,BB,A,ABB,A,A,B,B,数 量 性 状,AABBCC,A,A,B,B,C,C,A,A,B,B,C,C,ABC,A,BC,A,B,C,AB,C,AB,C,A,BC,A,B,C,ABC,ABC,AABBCC,A,A,BBCC,AAB,B,CC,AABBC,C,A,A,B,B,CC,AAB,B,C,C,A,A,BBC,C,A,A,B,B,C,C,A,BC,A,A,BBCC,AA,BBCC,A,A,B,B,CC,A,A,BBC,C,AA,B,B,CC,A,A,B,B,C,C,AA,BBC,C,AA,B,B,C,C,A,B,C,AAB,B,CC,A,A,B,B,CC,AA,BB,CC,AAB,B,C,C,A,ABB,CC,AA,BB,C,C,A,A,B,B,C,C,A,ABB,C,C,AB,C,AABBC,C,A,A,BBC,C,AAB,B,C,C,AABB,CC,A,A,B,B,C,C,AAB,BCC,A,A,BB,CC,A,A,B,BCC,AB,C,A,A,B,B,CC,AA,B,B,CC,A,ABB,CC,A,A,B,B,C,C,AABB,CC,A,ABB,C,C,AA,B,B,C,C,AABB,C,C,A,BC,AAB,B,C,C,A,A,B,B,C,C,AA,BB,C,C,AAB,BCC,A,ABB,C,C,AA,BBCC,A,A,B,BCC,A,ABBCC,A,B,C,A,A,BBC,C,AA,BBC,C,A,A,B,B,C,C,A,A,BB,CC,AA,B,B,C,C,A,A,B,BCC,AA,BB,CC,AA,B,BCC,ABC,A,A,B,B,C,C,AA,B,B,C,C,A,ABB,C,C,A,A,B,BCC,AABB,C,C,A,ABBCC,AA,B,BCC,AABBCC,Total,0,1,2,3,4,5,6,1,6,15,20,15,6,1,多基因遗传的特点,1,.,两个极端变异,(,纯种,),的个体杂交子代为中间类型,2.,两个中间类型的子,1,代个体之间杂交子代大部分中间类型,3.,子,1,代随机杂交的群体子,2,代,大部分,中间类型,20,15,15,6,6,1,1,0 1 2 3 4 5 6,高,矮,回归,(regression),数量性状遗传过程中，子代将向群体的平均值靠拢的现象。,多基因遗传的特点,有家族聚集倾向，但系谱分析不符合孟德尔遗传规律,同胞发病率,1%10%,包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过,1/1000,第二节 疾病的多基因遗传,易患性（,liability,）,在多基因遗传病发生中，,遗传因素和环境因素,共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。,一、易患性与发病阈值,易感性（,susceptibility,）,易感性特指由,遗传因素,决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,发病阈值（,threshold,）,当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值,在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。,群体易患性变异分布图,平均值,利用正态分布平均值与标准差之间的已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。,多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患性超过阈值那部分的面积为患者所占的百分数，即,患病率,。,正态分布曲线中,与,关系,已知某种多基因病的群体患病率，可通过查阅“正态分布表”得出其阈值与易患性平均值的距离（标准差数）。,例如，冠心病的群体患病率为2.3-2.5%,其阈值与易患性平均值距离约为2,；而先天性畸形足的群体患病率为,0.13%,其阈值与易患性平均值距离约为3,二、遗传度及其估算,遗传度（,heritability,）,多基因累加效应,对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。,一般用百分率,(%),来表示。,遗传度高：,表明,遗传基础,在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小,遗传度低：,表明在决定易患性变异和发病上，,环境因素,起重要作用，遗传基础的作用较小,疾病 遗传度,精神分裂症,80%,哮喘,80%,唇裂,腭裂,76%,唇裂 遗传度,76%,精神分裂症遗传度,80%,Falconer,公式,遗传率（,H,，,h,2,）,：患者亲属对患者的回归系数,：亲缘系数,从一般群体和患者亲属易患性的对比计算,h,2,=b/,r,群体发病率为,0.001,一级亲属,总数,发病人数,先证者父母,200,7,先证者同胞,279,10,先证者子女,190,5,总计,669,22,100,个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,Falconer,公式,一般群体和房间膈缺损患者的,值和,值,全部,患者,发病率,值,值,一般群体,0.001,3.090,3.367,患者亲属,669,22,0.033,1.838,100,个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算,Falconer,公式,：患者亲属对患者的回归系数,：亲缘系数,肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料,全部,患者,发病率,值,值,对照组一级亲属,1473,6,0.004,0.996,2.652,2.962,患者一级亲属,1437,36,0.025,1.960,Holzniger,公式,根据遗传率越高的疾病，,MZ,的发病一致率与,DZ,的发病一致率相差越大。,发病一致率,(concordance),：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,根据遗传率越高的疾病，,MZ,的发病一致率与,DZ,的发病一致率相差越大。,MZ,：,单卵双生,DZ,：,二卵双生,遗传度是特定的估计值,遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义,遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，且没有主基因效应的疾病,遗传度概念及计算注意事项：,多基因病的遗传特点,1.,包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过,1/1,000,。,2.,发病有家族倾向。,4.,近亲婚配，子女发病风险增高，但不如,AR,显著。,3.,发病率有种族,(,或民族,),差异。,5.,患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。,6.,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。,疾病,发病率,日本,美国,脊柱裂,0.003,0.002,无脑儿,0.006,0.005,唇裂腭裂,0.0017,0.001,先天性畸形足,0.014,0.055,先天性髋关节脱位,0.01,0.007,亲属级别,发病风险,唇裂,先天性,髋关节脱位,先天性,幽门狭窄,一般群体,0.001,0.002,0.005,一卵双生,0.40(400),0.40(200),0.15(30),一级亲属,0.04(40),0.05(25),0.05(10),二级亲属,0.007(7),0.006(3),0.025(5),三级亲属,0.003(3),0.004(2),0.0075(1.5),三、多基因遗传病发病风险的估计,一、发病风险与遗传度和群体发病率的关系,相当多的多基因病的群体发病率为,0.1%,1%,，遗传率为,70,80,。,这时可用,Edward,公式估计发病风险，即,q,r,q,g,，,q,r,为患者一级亲属发病率，,q,g,为群体发病率。,0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 6 8 10,一般群体发病率,(%),40,20,10,8,6,4,2,1,0.8,0.6,0.4,0.2,患者一级亲属发病率,(%),100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。,斜线,为遗传度,。,原发性高血压的群体发病率约为,6,，遗传率为,62,，从图中可查出一级亲属的再发风险率为,16,。如按,Edward,公式计算则为24.5。,二、发病风险与患病人数的关系,双亲患病数,0,1,2,群 体,遗传度,患病同胞数,患病同胞数,患病同胞数,发病率,(,),0,1,2,0,1,2,0,1,2,100,1,7,14,11,24,34,63,65,67,1.0,80,1,6,14,8,18,28,41,47,52,50,1,4,8,4,9,15,15,21,26,100,0.1,4,11,5,16,26,62,63,64,0.1,80,0.1,3,10,4,14,23,60,61,62,50,0.1,1,3,1,3,9,7,11,15,多基因遗传的加性效应,病情严重程度与发病风险,单侧唇裂：,2.46%,单侧唇裂,+,腭裂：,4.21%,双侧唇裂,+,腭裂：,5.74%,多个微效基因的累加效应,男女发病比例,先天性幽门狭窄,5:1,畸形足,2:1,唇裂,腭裂,1.6:1,单纯腭裂,1:1.4,先天性髋关节脱位,1:5,男性,女性,发病率的性别差异：,Carter,效应,Carter,效应,阈值,先天性幽门狭窄,群体中患病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。,Sons,Daughters,Nephew,Niece,Male cousin,Female cousin,Male,n=281,19/296,7/274,5/231,1/213,6/1061,3/1043,6.42%,2.55%,2.16%,0.47%,0.57%,0.29%,Female,n=149,14/61,7/62,4/60,1/78,6/745,2/694,22.95%,11.48%,6.67%,1.28%,0.81%,0.29%,先天性幽门狭窄,先天性髋关节脱位,Threshold,由于,Carter,效应,发病率低的性别阈值高，后代发病风险会相应增高，尤其是与其性别相反的后代；发病率高的性别阈值低，后代发病风险将较低，尤其是与其性别相反的后代,。,影响多基因遗传病再发风险估计的因素,患病率与亲属级别有关,患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关,患者亲属再发风险与与患者畸形或疾病严重程度有关,多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关,