研究生课程-外科学总论新进展课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,近,10,多年来，随着分子生物学，免疫学，人类基因组计划，干细胞、纳米、组织工程、微创技术等的进步，医学科学发生了突飞猛进的发展、变化。,表现在外科学总论方面的进展，主要包括以下四个方面：,1.,全身炎症反应综合症（,SIRS,）,2.,移植免疫和器官移植,3.,肿瘤,4.,微创外科,全身性炎症反应综合征,（,Systemic inflammatory response syndrome,SIRS,）,进展一,SIRS,与外科学总论中的外科休克、外科感染、多器官功能障碍综合征章节相关。,1,、脓毒症（,Sepsis,）,-,1991,年芝加哥标准：,脓毒症,（,Sepsis,）,感染,+,全身炎症反应综合征（,SIRS,）,严重脓毒症（,Severe Sepsis）,脓毒症,+,急性器官功能不全,脓毒性休克,（,S,eptic shock,）,脓毒症,+,液体复苏难以纠正的低血压,多器官功能障碍综合征,（,MODS）,2,、,脓毒症：,2001,年华盛顿,诊断参数：,感染参数:,证明或疑似感染，同时有下列某些征象：,发热,体温,38.3,或,90,或,不同年龄正常心率,2,个标准差;,气促,30,次,/,分;意识状态改变;,明显水肿或液体正平衡,20ml/kg,超,24h；,高糖血症（血糖,110mg/dl,或,7.7mmol/L,）,无糖尿史。,炎症反应参数:,WBC,增多,(,12000/,L,),减少,(,10%;,C,反应蛋白,正常,2,个标准差;前降钙素,(,PCT,),正常,2,个标准差。,器官功能障碍参数:,低氧血症,(,PaO,2,/FiO,2,300,),;,急性少尿,(,尿量,1.5,或,APTT60,秒,),血小板减少,(,4mg/L,或,70mmol/L,)。,血流动力学参数:,低血压,(,SB、MAP,40mmHg,或按龄下降,2,标准差,),混合静脉血氧饱和度,70%,心排出指数,3.5L/min/m,2,组织灌注参数:,高乳酸血症,(,3mmol/L,),;毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。,3,、脓毒症：,2001,年华盛顿,诊断标准：,符合,感染参数,中的两项以上和,炎症反应参数,中的一项以上指标即可诊断为脓毒症。,在以上的基础上出现,器官功能障碍参数,中的任何一项以上指标者诊断为严重脓毒症（包括,MODS,）。,三、,全身性炎症反应综合征,(,SIRS,),1,、,SIRS,的基本概念,是机体严重受损时的系列剧烈炎症性防御反应,:,如各种免疫细胞、内皮和单核,-,吞噬细胞系统被激活,;,产生大量细胞因子、炎症介质及其它病理性产物如,TNF,IL-1,、,-2,、,-6,组胺，缓激肽，,NO,，血栓素（,TXA2,），心肌抑制因子，血小板活化因子（,PAF,），白三烯,C3a,C5a,等；,多次重复打击，促炎反应抗炎反应，,炎性介质“瀑布”反应,广泛组织破坏 低血压、休克、微循环障碍等,MODS,；,“二次打击学说”,10,2,、,SIRS,诊断标准,T 38C or 90 beats/min；,RR20 breaths/min or PaCO,2,12000/,L or 10%immature forms,应,符合下列2个或2个以上条件：,SIRS,诊断补充标准,低氧血症，,PaO,2,/FiO,2,300mmHg；,少尿，,2mmol/L；,血小板减少，,6.4mmol/L；,意识模糊，如，兴奋，烦躁，或嗜睡。,SIRS,还应具备低灌注、高代谢及启动凝血功能异常,的临床表现和诊断标准，至少包括以下,6,项中的,2,项：,3,、,SIRS,本质：,机体过多释放炎症介质；,机体对各种刺激失控的反应；,炎症介质增多引发的介质病。,1,),、,是机体过多释放炎症介质,TNF-a,、,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,等激活粒细胞使内皮细胞损伤，血小板粘附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，并在体内形成“瀑布效应”样的链锁反应，引起组织细胞损伤；,信号转导通路（,G,蛋白、各种蛋白激酶家族、,JAK,激酶,/,信号转导子和转录激活子（,JAK/STAT,）和核因子,-,B,（,NF-B,）,在调控病理生理反应中发挥关键作用。,2,),、,是机体对各种刺激失控的反应,局部炎症反应:炎症反应和抗炎症反应程度对等，仅形成局部反应；,有限的全身反应:炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡（,MARS,）;,失控的全身反应：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应（,SIRS,）；,过度免疫抑制：形成代偿性抗炎症反应综合征导致免疫功能降低对感染易感性增加引起全身感染（,CARS,）；,免疫失衡：即失代偿性炎症反应综合征，造成免疫失衡，直接或通过全身感染引起脓毒症导致,MODS,4、SIRS,临床发病过程,局 部,促炎介质,促炎介质,过度产生,原始病因,感染因子,非感染因子,局 部,抗炎介质,抗炎介质,过度产生,全身反应,全身炎症反应综合征 （,SIRS,）,代偿性炎症反应综合征（,CARS,）,混合性抗炎反应综合征（,MARS,）,SIRS,和,CARS,稳态,SIRS,占优,细胞调亡,CARS,占优,免疫功能障碍,SIRS,占优,MODS,SIRS,占优,休克,四、多器官功能障碍综合征,(,MODS,),1、,MODS,概念,MODS,即,Multiple Organ Dysfunction Syndrome;,是严重感染、创伤、休克及重症胰腺炎等急性病理损害，导致多个,(,2,个或,2,个以上,),器官，如心、肺、肾、肝、胃肠、脑、凝血及代谢功能，同时或序贯性继发功能障碍或衰竭，不能维持其自身生理功能，从而影响全身内环境稳定的临床综合征。受损器官包括等。,2、MODS,诊断要点,急性原发致病因素；,继发受损器官可在远隔原发伤部位；,致病因素与发生,MODS,必须间隔一定时间（,24h,）；,呈序贯性器官受累；,机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性；,发病机制阻断及时救治器官功能可望恢复,3、诊断,MODS,需排除情况,多病因所致的慢性疾病器官功能障碍失代偿晚期,如脑出血,+,糖尿病肾衰,+,哮喘呼衰；,不是多个器官功能障碍的简单相加；,器官障碍所造成的相邻系统器官并发症,如心衰引起的肾衰,呼衰引起的肺性脑病。,4、MODS,发生机理,炎症细胞激活和炎症介质异常释放；,组织缺血再灌注损伤和自由基生成；,肠道屏障功能破坏和细菌,/,毒素移位；,其它因素的二次打击（免疫系统预激活和脏器功能受损）,；,炎症反应失衡和免疫抑制；,微循环障碍。,5、MODS,诊断标准,MOF,诊断标准：,Fry,诊断标准,日本望月标准,Knaus,标准,MODS,分级诊断标准：,Mashall,标准,庐山会议标准,1）,Fry,的,MOF,诊断标准,肺衰竭：需应用呼吸机持续5天以上；,肝衰竭：血清胆红素,34.2,mol/L(20mg/dl)，GOT、LDH,增高至正常1倍以上；,胃肠衰竭：内窥镜或手术发现消化道出血或24,h,内 需输血600,ml,以上；,肾衰竭：血清肌酐持续,166.7,mol/L(20mg/dl),2）,日本望月的,MOF,诊断标准,肺衰竭：必须用人工呼吸机辅助呼吸；,心衰竭：心搏骤停或心肌梗死或,CVP,20,cmH,2,O,（,1.96kPa）,或房室传导阻滞;,肝衰竭：总胆红素,51.3,mol/L(30mg/dl)，GOT、GPT,100,U;,消化道衰竭：呕血、便血、呕吐咖啡样物，或手术发现出血;,肾衰竭：,BUN18mmol/L，,肌酐,250,mol/L(3mg/dl)。,3）,Knaus,的,MOF,标准,心血管系统衰竭,（一项或几项）：,HR54,次,/min；,MAP6.53kPa（49mmHg）；,发生心动过速和/或心室纤颤；,血,pH7.24PaCO,2,6.54kPa,（,49.49mmHg）。,呼吸系统衰竭：,R5,次/,min，,或49次/,min；,PaCO,2,6.67kPa（50mmHg）；,A-,a,DO,2,46.7kPa（350mmHg）；,连续4天依赖呼吸机。,肾衰竭：,尿量479,ml/24h,或195,ml/8h；,血清,BUN35.7mmol/L（100mg/dl；,血清,Cr,309.4,mol/L（3.5mg/dl）。,血液系统衰竭：,WBC3010,9,/L；,PLT,1010,9,/,L,；红细胞压积20%。,神经系统衰竭：,Glasgow,昏迷评分6（24,h,内未用镇静剂）。,4）Marshall,的,MODS,分级诊断标准,0,1,2,3,4,呼吸系统,(PaO,2,/FiO,2,:mmHg),300,226300,151225,76150,75,肾脏,（,Cr:mol/L）,100,101200,201350,351500,500,肝脏,（,Tbi:mol/L）,20,2160,61120,121240,240,心血管（,PAR:bpm）,10.0,10.115.0,15.120.0,20.130.0,30.0,血液,（,PLT:10,9,/L）,120,81120,5180,2150,20,中枢神经系统,（,Glasgow,评分）,15,1314,1012,79,6,1.PAR（,压力调整后心率）=心率右心房压（或中心静脉压）/平均动脉压；,2.,计算,PaO,2,/FiO,2,不考虑是否使用机械通气及,其,方式,以及,呼气末正压(,Peep),及大小；,3,.计算血肌酐时，不考虑是否接受透析治疗；,4.GCS,对于接受镇静剂或肌松剂的患者，可假定其神经功能正常，除非有意识障碍的证据。,5）庐山会议分级标准,1995,年庐山全国危重病急救医学学术,会议制订的,MODS,病情分期诊断及严重程,度评分标准基本内容与,Marshall,分级诊断,标准相似,共包括外周循环、心、肺、肾、,肝、消化道、凝血机能、脑和代谢九个系,统器官。,6）应用,MODS,诊断标准时的注意事项：,和所有疾病一样，,MODS,有由轻到重的发展过程，包括多器官功能不全到多器官功能衰竭的全过程，多器官功能衰竭只是,MODS,的晚期最终结局。,Marshall,的分级诊断标准更解释和适用,MODS,的本质和病理生理过程。,临床典型病程,1421,天，经历休克、复苏 高分解代谢、器官功能障碍（衰竭）阶段,MODS,概念更适合临床应用。,五,、,Sepsis,、,SIRS,、,MODS,之间相关性,Sepsis,、,SIRS,和,MODS,是临床上内外科，尤其是外科的常见危重症;,严重创伤、严重感染、大手术、各种休克、严重缺血再灌注损伤时常发生,SIRS,、,Sepsis,并发展为,MODS;,SIRS,是导致,MODS,的根本原因,MODS,是危重病的中心环节;,Sepsis,、,MODS,的救治水平是衡量危重病救治能力的金标准。,感染、脓毒症与的,SIRS,关系,组织器官低灌注,组织缺氧,无氧代谢,血流再分布,酸中毒,再灌注损伤,细胞功能障碍,炎症反应,/,全身性感染,MODS,缺血再灌注导致的,MODS,33,炎症细胞激活,炎症介质释放,组织缺血,内皮细胞损伤,肠道屏障衰竭,毒素,/,细菌移位,持续异常,炎症性反应,MODS,多器官功能障碍综合征发病机制,第一次打击,休克、创伤、感染、烧伤,严重的,SIRS,SIRS,MODS,第二次打击,休克、感染、缺氧,康复,SIRS,康复,MODS,二次打击学说,全身性炎症反应,发热、白细胞升高、,呼吸急促、心率快,引流,抗生素,细菌有效清除,感染控制,感染未控制,炎症反应局限,炎症反应失控,放大,感染（细菌,/,毒素）,组织损伤,康复,MODS,与炎症反应的关系,MODS,六,、,Sepsis,、,SIRS,、,MODS,综合治疗,1,、积极治疗原发病，祛除诱因,纠正缺氧,纠正休克或低血压,及时有效地控制感染,保持引流通畅,降阶梯应用抗生素,维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定,避免大量输血及输液,控制原发病,2,、加强器官功能监测和支持,肺：,V,T,、肺顺应性、气道阻力、,V/Q,、,VO,2,-DO,2,肾：尿量、,Cr,、,BUN,肝：,AST,、,ALT,、白蛋白,脑：意识、呼吸类型、瞳孔,消化：,pHi,、血,D-,乳酸,血液：,PLT,、,APTT,、,KPTT,心：,HR,、,BP,、,代谢；血蛋白水平、血糖水平,外周循环：血流动力学监测,3,、营养支持,补充高热量,增加支链氨基酸，减少芳香氨基酸,补充血浆及白蛋白,减少内源性氨基酸生成,消除肠内蛋白质或积存血液,促进氨的代谢,4,、,SSC,脓毒症治疗指南,目标治疗,APC,血糖控制,皮质激素,抗生素,呼吸支持,预防应激性溃疡,抗凝,碳酸氢钠的应用,5、治疗进展,清除和拮抗内毒素,血液净化，毒素吸附、血浆置换等内毒素单克隆抗体,清除和拮抗有关炎性介质,单克隆抗体 受体桔抗剂 前列腺素 凝血调节剂,其它炎症反应抑制剂,氧自由基清除剂,:,维生素,C,、,E,，别嘌呤醇、,SOD,等,免疫调理,改善微循环,合理应用扩血管药如多巴胺、酚妥拉明、山莨菪碱等；,保证氧供及血液灌注，及时纠正酸中毒；,降低血粘度和血脂:维持红细胞压积在,0.35,水平,应用右旋糖酐,-40,、,丹参及双嘧达莫、阿司匹林等,血必净,移植免疫与器官移植,进展二,一、移植免疫,1,、临床移植障碍与移植免疫,:,临床移植的最大障碍：,供受者之间的免疫排斥反应。,免疫排斥反应的本质：,受者针对供者特异性的免疫应答具有获得性免疫反应的特征，如特异性与记忆性，包括,T,淋巴细胞介导的细胞免疫反应和抗体类物质介导的体液免疫反应。,临床移植免疫的特点,:,1,）,供者,异质抗原表达一组免疫系统独特的主要组织,相容性复合物（,major histocompatibility complex,MHC,）抗原,该抗原为唯一能被,T,细胞识别的异,质蛋白,且不需先被分解为较小的肽。,2,）器官、组织移植,受者,体内的免疫系统,存在两套,不同的抗原提呈细胞（,antigen-presenting cells,APC,）,通常表达不同的,MHC,抗原,有效地刺激,免疫反应。,2,、移植抗原,:,概念：,即引起免疫应答的供者移植物抗原。,意义：,引起同种异体免疫排斥反应的主要原因就是供、受,者之间的下列移植抗原不同。,分类：,上述这些在移植中，能被受者,B,细胞或,T,细胞识别,从而激活免疫系统的异质抗原包括：,主要组织相容性抗原,（,major histocompatibility antigen,MHC,）,次要组织相容性抗原,（,minor histocompatibility antigen,mHC,）,内皮糖蛋白,(endothelial g1ycoproteins),包括血型抗原,(blood-group antigens),1,),、,MHC,：,结构功能,:,主要表达在细胞膜，是引发同种移植排斥反应的最,主要抗原,其基因产物称人类白细胞抗原（,HLA,）,抗原分类,:,I,类抗原,:,存在于机体几乎所有细胞,;,有,A,B,C 3,个,I,类位点,即,HLA-A,-B-C,对移植极重要,类抗原,:,主要存在于树突状细胞,巨噬细胞,B,细胞,和其它有抗原提呈功能的细胞中,;,有,DR,DQ,DP 3,个,类位点,即,HLA-DR,，,HLA-DQ,和,HLA-DP,。,临床意义,:,HLA,配型,其目的是测定供、受者抗原相容程度,力求使排斥反应减小到最低程度。,2),、,mHC,：,结构,:,由等位基因变异的细胞蛋白肽构成，,不具有,MHC,抗原结构。,功能,:,单独刺激仅引起细胞介导的微弱的,移植物排斥反应。,3,),、,血型抗原：,结构功能,:,是糖蛋白呈现在红细胞和其它类型细胞表面的,糖类决定簇。,O,A,和,B,三个主要血型抗原各自,起源于一个单一的糖类主要成分，几种血型抗,原基因编码糖基化酶，修饰不同的酶解物。,抗原分型,:,O,型抗原,:,个体表达未被修饰的核；,A,型抗原,:,表达一附加外部糖；,B,型抗原,:,表达另外一个附加糖；,AB,型具有两者附加糖分子酶。,临床意义,:,机体无针对血型抗原的,T,细胞免疫反应，但有,对血型抗原的,B,细胞反应和抗体。,AB,血型人对,其她血型抗原不形成抗体；,O,型血人产生抗,A,抗,B,抗体；,A,型,B,型血人仅彼此对对方的抗原产,生抗体。,3,、移植抗原的识别与递呈,:,移植排斥反应的发生包括下列二个过程：,抗原递呈细胞对移植抗原的递呈；,直接递呈：,移植物内供者来源的抗原递呈细胞直接,与受者淋巴细胞结合并相互作用，完成,抗原递呈过程。,间接递呈：,由受者本身的抗原递呈细胞向受者淋巴,细胞递呈移植抗原的过程。,淋巴细胞对移植抗原的识别。,4,、免疫系统的激活与效应,移植免疫中的免疫反应由下列细胞激活,:,B,细胞,主要成分,T,细胞,骨髓移植者的自然杀伤细胞,（,natural killer ce11s,，,NK,细胞）,各种非特异细胞群如巨噬细胞,1,),、,B,细胞：,功能作用,:,B,细胞产生的抗体在移植排斥反应中起重要作用，,它直接对抗供者的血型抗原或,MHC,抗原。,抗体成分,:,最初参与血型抗原和,MHC,抗原反应的抗体主要是,IgM,，如有活化,T,细胞参与，,B,细胞则趋向于转向,不同的,IgG,产物。,反应特征,:,B,细胞在移植中反应的主要特征取决于抗供者抗体,出现的时间,若抗体在,:,移植前存在，可引起超急,性排斥反应,;,移植中迅速出现，可引起快速血管,排斥反应,;,移植后数周或数月出现，可引起慢性,排斥反应。,临床意义,:,交叉配型（,cross match,）,即移植前测患者是否有,抗供者,MHC,抗体的技术。若阳性意味移植术后有发,生超急性排斥反应和快速血管排斥反应的风险。故,血型配伍障碍和交叉配型阳性,是器官移植禁忌证。,2),、,T,细胞,：,分类作用,:,有两类主要,T,细胞参与移植物排斥反应,:,CD4,+,T,细胞,:,直接对异基因,MHC,类抗原起反应，或对,自身,类分子的修饰型起反应。,是启动移植物排斥反应的主要细胞,一旦缺乏,将不会发生移植物排斥。,CD8,+,T,细胞,:,直接对异基因,MHC,类分子起反应，或对,自身,I,类分子修饰型起反应。,多为细胞毒性,T,细胞、巨噬细胞和,B,细胞,在排,斥反应中的主要作用是直接溶解供者细胞。,激活的巨噬细胞和,CD4,+,T,细胞经迟发超敏反应致移植物排斥,激活信号,:,T,细胞完全激活需两个独立且有协同作用的信号：,第一信号,:,由抗原提供,;,第二信号,:,即共刺激信号,由,APC,(,包括巨噬细胞和树突状细,胞,后者在皮肤称,Langerhans,细胞,在肝称,Kupffer,细胞）共刺激分子提供。,其它,型细胞如,B,细胞和内皮细胞,在某些情况下也可有抗,原提呈功能。,3,）抗原识别,移植物表达的供者同种异体,MHC,引起两种抗原识别,:,直接识别,:,受者,T,细胞识别供者细胞表面高密度,同种异体,MHC,分子,结合供者,MHC,分子上的同源肽,在同种异体,MHC,直,接识别中起主要作用。,主要引起激烈的急性排拆免疫反应。,间接识别,:,供者,MHC,降解肽段被受者,APC,上自身,MHC,以递呈外源性细胞或病毒抗原的,方式进行速呈。,主要在慢性排斥反应中起作用。,二、临床排斥反应 及其防治,1,、临床排斥反应分类与机制,超急性排斥反应,(hyperacute rejection),加速排斥反应,(accelerated rejection),急性排斥反应,(acute rejection),慢性排斥反应,(chronic rejection),移植物抗宿主反应,(graft versus host reaction),1,）超急性排斥反应,原理,:,受者血液循环中预先存在的抗供者组织抗原的抗体,粘着供者内皮抗原后激活补体系统并引起内皮激活,导致细胞分离（出血和液体外渗）、释放促凝血因,子（血管内凝血）,出现超急性排斥反应。,特征,:,可发生于受供者血型不合,再次移植,反复输血,多次妊娠,长期血液透析的个体,;,移植器官在血管吻合接通后,24h,甚至数分、数小,时内破坏,切面见严重弥漫性出血,;,移植器官肾心肺胰功能迅速衰竭,但肝有良好耐,受,即使受供者血型不合也可不发生。,防治,:,可预防,其关键,:,供受者血型相同,抗淋巴细胞抗,体强阳性、交叉配型阳性者禁忌器官移植。,唯一治疗是再移植。,加速血管排斥反应,原理,:,血管内皮受突袭后激发大量抗体，数日后这种抗体袭,击导致依赖于新基因转录的,型内皮激活,产生许多,炎症相关因子包括炎性细胞因子和粘附分子,招来非,特异性炎性细胞,并引起细胞表面分子表达变化,调节,凝固级联。,特征,:,罕见,体液介导且依赖于新的发展迅速抗供者抗体,常发生在移植术后一周内。,病理特点,:,血管内皮损伤,伴血管内凝血、血栓形,成；小动脉纤维蛋白样坏死，细胞浸润较少。,防治,:,可逆转治疗。,应用血浆除去法除去经形成的抗供者抗体,;,环磷酰,胺等预防,B,细胞反应,;,增加抗细胞免疫抑制剂。,2,）急性排斥反应,原理,:,T,细胞介导的免疫应答发挥主要作用。,激活的巨噬细胞和,NK,细胞参与急性排斥反应组织损伤。,特征,:,一般在移植后,4,天至,2,周左右出现，,80,90,发生于移植后,1,个月内，并常在几周乃至术后一年内多次重复出现。,组织学表现：弥漫性间质性水肿和圆细胞（小淋巴细胞、,浆细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞）浸润,移植,物小动脉和毛细血管有纤维蛋白和血小板沉积而致梗死。,主要症状：突发寒战、高热、移植物肿大引起局部胀痛，,一般情况差，移植器官功能减退。接受现代免疫抑制剂治,疗的移植病人,急性排斥症状常不明显,;,一旦发生即表现为,移植器官功能丧失,且逆转困难。,防治,:,强调移植后一年内加强监测急性排斥，若发现移植器官功,能减退，及时进行活组织检查。,经治疗可能逆转。,3,）慢性排斥反应,病因,:,有争论，如急性排斥的反复发作、药物毒性、反复感染,（如肺移植的肺炎、肝移植的胆管炎）、慢性梗阻（输尿,管、胆管、胰管）、移植时供者器官严重缺血损伤、采用,老年人或不够理想的供者器官，以及病人不适应免疫抑制,药物治疗等。,特征,:,是移植物功能丧失常见原因，可发生在移植术后数月,至数年；,免疫损伤主要形式是血管慢性排斥,表现为血管内皮损,伤,和非免疫损伤机制所致的组织器官退行性变。,病理特征因植人器官而异：移植肾表现为进行性间质纤,维化、肾小球病变和少量细胞浸润；移植心为迅速进展,的动脉粥样硬化；移植肺为细支气管炎性闭塞；移植肝,表现为小胆管消失。,临床表现,:,移植器官功能缓慢减退,免疫抑制剂难奏效。,防治,:,唯一有效疗法是再移植。,4,）移植物抗宿主反应,原理,:,由移植物中特异性淋巴细胞识别宿主抗原,而发生的一种反应。,特征,:,可导致移植失败,给受者造成严重后果,;,引起移植物抗宿主病，导致宿主多器官,功能衰竭；,常发生于骨髓移植或含供者淋巴细胞较,多的器官移植如小肠移植。,防治,:,免疫移植耐受。,2,、排斥反应的防治,供、受者的免疫学选择,排斥反应的防治原则,免疫抑制剂的应用,1,）供受者选择,:,免疫学选择（组织配型）：,ABO,抗原系统,（血型）,:,ABO,血型相合。,预存抗体检测,:,淋巴细胞毒交叉配合试验,:,10%,或阴性。,HLA,配型,:,供受者,HLA-A,、,-B,、,-C,HLA-DR,、,-DP,、,-DQ 6,个位点相容。,混合淋巴细胞培养,:,转化率,20,30%,。,非免疫学方面选择,:,年龄,:,供肺胰者,55,心,60,肾,65,肝,70,岁,;,无全身感染性疾病,;,无人类免疫缺陷性病毒（,HIV,）感染,;,无恶性肿瘤,肝炎病毒感染、吸毒、糖尿病、胰腺炎者慎。,2,）排斥反应防治原则,:,理想用药,:,选择数种免疫抑制药，联合不同的作用机制，既成功,预防排斥反应，又不至完全抑制机体自身防御功能。,防治原则,:,根据排斥反应轻重程度、植入器官和受者特殊需要用药,:,轻度排斥反应：大剂量甲基泼尼松龙,(methylprednisolone),移植肝者增加他克莫司剂量。,中重度排斥反应,:,抗胸腺细胞球蛋白或,莫罗莫那,-CD,3,加抗巨细胞病毒药更昔洛韦（,gancilovir,）,彻底治疗。,注意事项,:,急性排斥反应重复治疗会增加感染和并发恶性肿瘤的危险,性，特别是移植术后淋巴增生性疾病,应予以重视。,3,）免疫抑制剂的应用,基础治疗：,即用免疫抑制剂有效地预防排斥反应。,诱导阶段,维持阶段,挽救治疗,挽救阶段,常用免疫抑制剂,1,）皮质类固醇激素,2,）增殖抑制药物：硫唑嘌呤（,azathioprine,Aza,）,霉酚酸酯（,mycophcnolatc,MMF,）,环磷酰胺,3,）钙神经素抑制剂,:,环孢素,A,（,cycloporine A,CsA,）,他克莫司（,Tacrolimus,FK506,）,4,）,TOR,（,Target of Rapamycin,）抑制剂,雷帕霉素（,Rapamycin,）,5,）抗淋巴细胞制剂,:,多克隆抗体：,抗淋巴细胞球蛋白,抗胸腺细胞球蛋白,抗,CD3,单克隆抗体：,OKT,3,抗白介素,-2,受体抗体：,舒莱,(Simulect),赛尼哌,(Zenapax),免疫抑制治疗原则和方案,理想治疗：,保证移植物不被排斥；对受者免疫系统影响小；,药物毒副作用少。,实际原则：,联合用药；,减少单一药物剂量，减轻其毒副作用；,能增加药物免疫抑制协同作用,具体方案,:,个体化的治疗方案,诱导阶段：三联或四联,维持阶段：二联或三联,急性排斥反应时：大剂量皮质激素冲击治疗,二联：,CsA/FK506+,皮质类固醇激素,CsA/FK506+Aza/MMF,三联：,CsA/FK506+,皮质激素,+Aza/MMF/,抗淋巴细胞抗体,CsA/FK506+Aza/MMF+,皮质激素,/,抗淋巴细胞抗体,四联：,CsA/FK506+Aza/MMF+,皮质类固醇激素,+,抗淋巴细胞抗体,三、移植免疫耐受,概念,:,是指受者免疫系统在不使用或短暂使用免 疫抑制药,物的前提下，对供者器官不产生排斥反应，但仍保,持对其它抗原的免疫应答反应，从而使供者器官长,期存活。,分类,:,中枢性耐受,：,通过在中枢器官如胸腺内的克隆消除，,清除机体异体反应性淋巴细胞，以获,得对供者抗原的免疫耐受。,外周性耐受：,主要发生在外周免疫器官如脾与淋巴,结或移植物本身的免疫耐受过程。,其它免疫耐受诱导方法,:,胸腺内注射供者抗原，阻断共刺激通,道，诱导调节性,T,细胞核阻断,T,细胞,迁移。,四、器官移植,1,、肾移植,疗效,:,稳定，显著。,适应症,:,肾病如慢性肾小球肾炎、慢性肾盂,肾炎、多囊肾、糖尿病性肾小球硬化等发展到慢性肾衰终未阶段，经一般治疗无明显效果者。,肾,A,与髂,A,吻合,肾,V,与髂,V,吻合,输尿管与膀胱吻合,2,、肝移植,适应症,:,终末期肝病缺乏其它有效治疗者,:,儿童,:,先天性胆道闭锁,先天性肝代谢障碍,:,肝豆状核变性,a-1,抗胰蛋白酶缺乏,成人,:,终末期非酒精性肝硬化,急性肝衰竭、肝癌,移植方法,:,标准术式,:,原位肝移植 背驮式肝移植,新术式,:,减体积肝移植 劈离式肝移植,活体亲属供肝移植 异位和辅助肝移植,原位肝移植,肝上下腔静脉,肝下下腔静脉,胆总管内,T,管,肝动脉,门静脉,背驮式肝移植,肝 管,门静脉,十二指肠,下腔静脉,活体亲属左外叶肝移植,门静脉,左外叶肝静脉,下腔静脉,Roux-en-Y,肠袢,左外叶门静脉支,植入的静脉桥,肝左外叶（供肝）,左外叶肝动脉,腹主动脉,植入的静脉桥,3.,心脏移植,适应症,:,终末期心脏病没有药物或其它手术方法治疗能奏效者,:,自发性或缺血性心肌病,先天性心脏病,心脏瓣膜病,病毒性心肌炎等,4.,肺移植,适应症,:,终末期肺病，不适合药物和其它,手术治疗或治疗失败者。,5.,胰腺移植,分类,:,单纯胰腺移植、肾移植后胰腺移植、同期胰肾联合移植,;,节段性胰擦够植、全胰腺移植,;,尸体胰腺移植、活体胰腺移植。,适应症,:,药物治疗无效的胰岛素依赖型糖尿病,(,I,型糖尿病,),；,型糖尿病；,全胰切除术后。,移植方法,:,根据移植胰腺内外分泌功能分为：,经体循环的内分泌引流；,经门静脉系统的内分泌引流；,经肠道胰腺外分泌引流；,经膀胱胰腺外分泌引流。,全胰带十二指肠段膀胱吻合术,（胰腺外分泌膀胱引流、内分泌体循环引流）,供胰,十二指肠,膀胱,胰腺外分泌肠道引流、内分泌体循环引流,供 胰,6.,小肠移植,适应症,:,各种病因致小肠广泛切除引起的,短肠综合征。,移植方法,:,短肠综合征,-,小肠移植；,短肠综合征,+,肝衰,-,肝小肠移植；,多器官移植。,7.,异种移植,（,xonotransplantation,）,特 点：,引发的排斥反应强烈；,排斥反应机制：,超急性排斥反应,延迟异种移植排斥反应,人类异种移植首选供者猪,，其理由：,易于获得；,器官体积匹配；,猪的人畜共患病传播较少；,猪细胞不表达衰减因子（,CD59,）,通过输入人,CD 59,和补体受体,可减,轻超急性排斥反应。,诱导免疫耐受,中枢性耐受,外周性耐受,诱导免疫耐受动物实验,开发新的器官来源,异种移植,生物工程器官,8,、器官移植展望,:,9,、,本世纪器官移植亟待解决的问题,尽快解决供体器官严重短缺；,开发更安全、更长效的器官保存液；,研制特效、廉价和毒副作用小的新型免疫抑制剂；,探索诱导临床免疫耐受等措施。,肿瘤,(,Tumor,),进展三,一、肿瘤发病机制,1,、肿瘤发生“六学说”,癌基因,/,抑癌基因学说；,染色体畸变学说：,缺失、重复、倒置、易位、,极端重排列、单体断裂、核内再复制；,体细胞突变学说；,二次打击学说；,克隆演化学说；,“土壤”学说。,“种子”学说,肿瘤组成,间质细胞通常占肿瘤组织,50,90%,肿 瘤,90%,源于上皮细胞,-Carcinoma,肿瘤不再被认为仅是上皮细胞基因突变的无限增殖过程,肿瘤间质（,Stromal components-tumor microenvironment,）,肿瘤间质,-,肿瘤细胞共演化（,Co-evolution)-in two ways),激活的成纤维细胞是肿瘤,-,间质细胞间旁分泌信号的关键调控者,肿瘤相关成纤维细胞,CAFs,及其特点,4,具有较稳定基因组，不易出现抗原丢失和治疗耐受（如化疗药物耐受）,1,2,3,5,靠近肿瘤间质中血管内皮细胞并围绕癌巢,由于来源部位不同具有高度异质性,间质细胞通常占肿瘤组织,50-90%,，具有丰富的靶标结构,在缺乏和肿瘤细胞不间断接触的条件下，,CAFs,的致瘤性仍能保持,2,、,肿瘤发生、发展机制,癌基因的激活、过度表达；,抑癌基因的突变、丢失而失活；,错配修复基因突变、功能缺失,细胞遗传不稳定，或肿瘤易感性；,微卫星不稳定；,凋亡机制障碍；,端粒酶过度表达；,信号转导调控机制紊乱；,免疫监视异常；,浸润转移相关分子机制。,肿瘤是在机体内在和外界因素联合作用下，细胞中基因,改变并积累的结果，是多基因、多步骤发展的过程，包括：,FIG 1.A genetic model for colorectal tumorigenesis.,Tumorigenesis proceeds through a series of genetic alterations involving oncogenes(,ras,)and tumor suppressor genes(particularly those on chromosomes 5q,12p,17p,and 18q).,FIG 2.Changes in contribution of growth mechanisms to tumor development.,During tumor progression,the contribution of paracrine growth mechanisms decreases,and the tumor becomes more dependent on autocrine growth mechanisms.At later stages,the tumor may even become independent of growth mechanisms(acrine state).,FIG 3.Paracrine and autocrine growth mechanisms.,Both stromal cells and infiltrate secrete paracrine factors that affect tumor development.Additionally,tumor cells secrete autocrine as well as paracrine factors that,in turn,act on stromal cells and infiltrating cells.,二、肿瘤分子病理,1.,病理特点,:,失控性生长,;,细胞学表现,:,去分化,不典型增生,;,浸润转移。,2.,发生发展,:,癌前期,:,轻度不典型增生,(,间变,级,),中度不典型增生,(,间变,级,),重度不典型增生,(,间变,级,),原位癌；,浸润癌。,细 胞 组 织,癌基因异常表达,细胞异常增殖,细胞凋亡中止,原 发 肿 瘤 灶,基质溶解,迁 移,粘 附,血管生成,肿瘤扩散转移,3.,细胞增殖、凋亡,:,细胞增殖周期：,G,1,、,S,、,G,2,、,M,、,G,0,周期素（,cyclin,）作用；,CDK,调控机制；,DNA,修复：,P53-P21-CDK-cyclin,途径；,机制,：,P53,基因突变,Bcl-2,、,Bcl-XL,、,LMP,1,破坏,监控机制 抑制,细胞凋亡程序性死亡功能丢失 细胞凋亡,细胞无序增殖,FIG 4.Schematic overview of the cell cycle.,Cell division is governed by cyclin proteins and cyclin-dependent kinases(cdks).Tumor suppressor genes and oncogenes play an essential role in the regulation of cell cycle progression.Tumor suppressor genes such as,Rb,and,p53,block G,1,to S transition,whereas oncogenes such as,cyclin D1,and,E2F,promote transition.,4.,分化,:,分化程度：,高（,级）分化,:,细胞接近正常分化，恶性程度低；,中（,级）分化,:,界于高低分化间，恶性程度中等；,低（未或,级）分化,:,细胞分化差，恶性程度高。,形态改变：,细胞大小不一、排列紊乱，核分裂多，染色不均，,不规则巨核等。,功能改变：,核酸增多；,酶改变：如骨肉瘤碱性磷酸酶增强，酸性磷酸酶减弱,糖原减少。,5.,浸润转移,:,直接蔓延,:,如直肠癌、子宫颈癌侵及骨盆壁。,淋巴道转移,:,多数为区域淋巴结,(,“,第,1,、,2,、,3,站”淋