抗结核药物性肝病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗结核药物性肝病,药物性肝损害,药物性肝损害的定义（,Drug-induced liver injury DILI,）,指应用的药物在治疗剂量时肝脏受药物的毒性损害或发生过敏反应而引起的疾病。,药物性肝损害的概况,发生率仅次于皮肤黏膜损害和 药物热,约占住院的黄疸病人中的,2%-5%,约占“急性肝炎”住院病人中的,10%,约占老年肝病,20%,或以上,在欧美国家，占急性肝功能衰竭病因的,30%-40%,Larrye D.,（,1995,）,203,例药物性肝损害的相关药物,抗生素（包括抗真菌药物）,24.1%,降血糖药,17.0%,抗甲亢药,11.6%,镇热解痛（包括抗风湿）,9.8%,抗结核药,8.9%,镇静、抗惊厥类,7.1%,抗肿瘤药,6.3%,心血管药,6.3%,其他,8.9%,Rev Med Interne.1995,16:752-8,吴晓宁，等（,2008,）,综合,202,篇（,2003-2007,）、,12572,例、具有,用药信息的药物性肝损害的用药,抗结核药,43.8%,（,5484,例）,中药,16.17%,（,2026,例）,抗微生物用药,12.60%,（,1579,例）,甲亢用药,5.6%,（,702,例）,抗肿瘤药,5.11%,（,640,例）,肝脏,2008,13(6):463,夏愔愔、詹思延（,2007,）,共检索,4835,篇论文,共分析,117,篇关于抗结核药物不良反应发生率,不良反应发生率（,12.62,）,10588/83636,例,肝损害,11.90,视、听觉，,NS,等,4.48,血液系统,3.14,皮肤等,2.30,变态反应,1.59,肾损害,1.55,其它,4.08,肝损害的转归（,8691,例）,治愈,25.95,好转,3.7,有后遗症,0.16,死亡,0.41,未说明预后,69.77,估算肝损害的发生率,新发结核病例,100,万,/,年,不良反应,12,万,/,年,肝损害,10,万,/,年,严重肝损害、死亡,410,例,Chan ED,et al,（美国）,MDR-TB 205,例,治疗中断率,肝损害率,ETH,17%,5/169 0.3%,INH,9%,8/191 0.4%,PZA,9%,8/193 0.4%,RFP,7%,8/188 (0.4%),EMB,27%,4/15 (2.6%),Am J Respir Crit Care Med.,2004,169:1103-9,Palmero DJ,et al(Argentina),MDR-TB HIV(-)145,例,肝毒性反应,PZA,、,ETH 11/145 7.6%,Int J Tuberc Lung Dis,2004,8(6):778-84,Nathanson R,et al,6,个国家,MDR-TB(818,例,),恶心、呕吐,32.8%,食欲不振,9.2%,肝炎,2.2%,Int J Tuberc Lung Dis,2004,8(11):1832-4,Torun T,et al(Turkey),MDR-TB 263,例,不良反应发生率,69.2%,肝炎,4.5%,Int J Tuberc Lung Dis,2005,9(12):1373-7,Shin SS,Pasechnikov AD,et al(Russia,2007),244,例,MDR-TB,（,H,、,R,、,Z,、,E,、,S,、,K,、,C,、,FQ,、,ETH,、,P,、,RFB,）,肾毒性,9.8,肝毒性,16.8,低钾,33.2,甲低,17.2,耳毒性,15.6,关节病,47.1,ALT,3ULN,或,TB,3ULN,诱导肝损害的抗结核药物,一线药物：,INH,、,RFP,、,PZA,、,RFT,、,TB,1,二线药物：,ETH/PTH,、,PAS,、,RFB,、,CLA,等,抗结核药物致肝损害的发生频率,频率较高者：,H R Z TH PAS TB1,频率较低者：,FQs,基本不发生者：,SM KM AK CPM EMB,Steele MA,et al(1991),进行荟萃分析,肝毒性反应,INH,1.6%,RFP,1.1%,H+R,2.6%,Yee D,et al(2003,Canada),INH 0.49,RFP 0.43 100,人,.,月,PZA 1.48,抗结核药物致肝损害的,发生频率,1%-10%,印度,8-10%,美国,1%,UK 4%,西班牙,2.6-3.3%,1994-1996,年英国报告,抗结核药物致肝损害共,2450,件，致死,45,件（患者,272 000,）,致死性肝损害发生率,0.017%,肝损害发生率,RFP 1.4%,PZA 1.25%,INH 0.3%,抗结核药物致肝损害的发生频率,19%,（,376/1984,）,男,18.5%,（,243/1312,）,女,19.8%,（,133/672,）,55 31.0%(128/413),HBVM,（,+,）,41.2%,HBVM,（,-,）,21.3%,危险因素,肝病（,VHB,、,VHC,、脂肪肝、酒精肝等）,老年、婴幼儿、女性,围产期女性,营养不良,缺氧,HIV/AIDS,同时并用其它肝毒性药物（如苯妥因等）,INH+RFP,、,INH+PZA,、,RFP+PZA,Jaime,等报告,HCV,（,+,）药物性肝炎增加,5,倍,HIV,（,+),药物性肝炎增加,4,倍,HCV,（,+,）,/HIV,（,+,）药物性肝炎增,加,14.4,倍,药物性肝损害发病机制,药物性肝损害分类（按发病机制）,一、中毒性肝损害,P-450,自由基,药物 氧自由基 脂质过氧化,氧化还原,亲电子基团,破坏细胞膜的完整性,（正常情况下，可与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合而解毒）,药物性肝损害分类（按发病机制）,二、毒性与药物代谢产物有关,干扰肝细胞正常代谢脂肪变性、坏死,干扰胆酸、胆盐的合成或分泌胆汁淤积,三、变态反应性肝损害,CYP,系统,药物 反应代谢性产物 肝内,蛋白复合物,肝脏蛋白结合,肝内蛋白复合物 可溶性抗原,1),自身抗体自身免疫性肝炎,肝内变态反应,2)ADCC,3),炎性介质（肝细胞凋亡和坏死）,巨噬细胞加工构成,激活免疫系统,中毒性药物性肝损伤的机制,(1),绝大多数药物通过肝脏的生物转化,GSHS,转移酶,灭活解毒 葡萄糖醛酸转移酶,环氧化物水解酶,无活性产物,中毒性、药物性肝损伤的机制,(2),部分药物,进一步活化,通过,CYP-450,生物转化 有毒的中间,产物（氧自由基、亲电子物质）对细胞膜（肝细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜）及其他细胞组份有化学毒性作用 肝细胞变性坏死,氧自由基,(oxygen free radicals,OFRs),过氧化氢,(H,2,O,2,),羟自由基,(OH,-,),超氧阴离子,(O,-,2,),OFR,与蛋白质,SH,反应,干扰蛋白质的正确折叠，活性丧失，异常蛋白质蓄积,OFR,与嘌呤或嘧啶反应,损伤,DNA/RNA,基因突变,OFR,启动脂质过氧化,夺取细胞膜的不饱和脂肪酸中的,H,+,肝细胞变性、坏死,致抗氧化体系的耗减,GSH,转移酶 过氧化氢酶 自由基产生过多,细胞色素,P450,酶系（,CYP-450,）,是血红蛋白的超级家族。是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶,由一群超家族编码酶蛋白组成,具有遗传多态性特征,(,药物性肝损害与其密切相关,),依次分为家族（,CYP1,）、亚家族（,CYP1 A,）、酶个体（,CYP 2D6,）三级,CYP1,为野生型，“,2”,以上为变异型变种,P450,酶系在毒性代谢生成中起着关键作用，大部分药物经,CYP3A4,所代谢,肝药酶,(1),酶促药：利福平；,CYP3A4,（克拉霉素、泰利霉素、氟康唑等）、,CYP2C19,（华法林、伏立康唑、环磷酰胺）、,CYP2C9,（氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈）、,CYP2B6,（环磷酰胺、依法韦仑）、,CYP2D6,（硫利达嗪）及,CYP1A2,的诱导剂,酶抑剂：异烟肼、红霉素、克拉霉素、环丙沙星等,异烟肼为,CYP2C9,、,CYP2C19,的抑制剂，,克拉霉素、红霉素是,CYP3A4,的强抑制剂（阿奇霉素、罗红霉素较弱）,肝药酶,(2),ETH/PTH,也是通过,CYP450,肝酶系统代谢的,利福霉素可诱导激活代谢,PI,和,NNRTI,s,药物的,CYP3A,系统,脂质过氧化反应（,peroxidation,）,(1),体内不饱和脂肪酸在自由基和酶类的作用下产生一系列过氧化反应,多不饱和脂肪酸广泛参与磷脂组成,磷脂是构成生物膜的主要成分,生物膜是最容易产生脂质过氧化的场所,脂质过氧化是典型的活性氧参与的自由基链反应,脂质过氧化反应,(2),损伤肝细胞膜,产生大量,H,2,O,2,、耗减,GSH,、抑制,GSH,合成,游离花生四烯酸，通过环氧化酶和脂氧化酶产生,PGs TXA,2,LTs,急、慢性肝损伤,脂质过氧化,(3),肝细胞,Ca,2+,超载（,Ca,2+,是肝细胞内的第二信使钙稳态对肝细胞生存十分重要），活化内质网应激凋亡途径诱导肝细胞凋亡（内质网是蛋白质正确折叠及钙储存的场所）,ATD,肝损害机制,异烟肼致肝损害机制,乙酰化,NAT2,乙酰化,水解,乙酰化,单乙酰肼,二乙酰肼,(,无毒,),活性中间产物,肝坏死,肼类,乙酰异烟肼,异烟酸,(,无毒,),异烟肼,P450,氧化,氧化,P450,NAT2,快型,NAT2,多，活性强单乙酰肼,肝损害重,NAT2,慢型,NAT2,少，活性低单乙酰肼,肝损害轻,INH 300mg,口服后,RA,排出二乙酰肼,23%,SA,排出二乙酰肼,5%,单乙酰肼两组无差异,利福平致肝损害机制,利福平与胆红素竞争性排泄结合与非结合,Bil,P450,利福平,INH,毒性代谢产物肝损害,利福平超敏反应肝损害,Ohno M,et al(Japan),77,例肝功能正常者,HR,治疗后,肝损害率,RA 28,例,(36.4%),1(3.5%),IA 42,例,(54.5%),6(14.3%),SA 7,例,(9.1%),7(100%),Gronhagen-Riska C,et al(,芬兰）,INH+RFP 319,例,发生肝功能异常,58,例（,18,）,肝功正常,肝功轻异,肝功显异,INH,慢乙酰化,148,（,57,）,38,（,51,）,33,（,73,）,INH,快乙酰化,113,（,57,）,37,（,49,）,12,（,27,）,4WK,P,0.01,Gurumurthy P,et al,（美国）,慢 型,（,1757,例）,黄 疸,快 型,（,1238,例）,黄 疸,INH 111,例,0,（,0,）,95,例,0,（,0,）,SHRZ 384,例,8,（,2,）,299,例,8,（,3,）,Huang ys,et al,（台北）,HRZ,治疗,224,例,NAT 2,基因型与,INH,诱导性肝炎,（,PCR-RFLP,）,肝炎（,33,）,无肝炎（,191,）,OR,快乙酰化型,19,（,11.1,）,152,（,88.9,）,0.35,慢乙酰化型,14,（,26.4,）,39,（,73.6,）,2.87,NAT2 6/6,6,10,4.02,NAT2 6/7,7,12,4.02,Huang YS,et al(Taiwan),318,例,HRZE,治疗,38,例发生,ATD,肝炎,CYP 2E1,乙酰化,肝炎发生率,OR,C2/C2,或,C1/C2,快,5.1%,1.0,C1/C1,快,17.5%,3.94,C2/C2,或,C1/C2,慢,20.0%,4.64,C1/C1,慢,28.6%,7.43,肝脏谷胱甘肽转移酶存在多种组织特异性表达同工酶,GSTM,1,在肝脏表达,GSTM,1,基因纯合子缺失突变率,抗结核药物肝损害组（,50,）,42,抗结核药物无损害组（,44,）,18.2,Roy,B,et al(India),GST M1,null,GST T1,null,PTB-ATD-(33),hepatitis,52%,15%,PTB-non ATD-hepatitis(33),24%,3%,P,0.05,NS,RR 2.13,NS,Surendra K,et al,（印度）,346,例接受抗结核治疗,56,例发生药物诱导性肝炎,多变量,logistic,回归分析,OR,老年,1.2,中,/,重度肺结核,2.0,低蛋白血症（,3.5g/dl,）,2.3,HLA,DQA1 0102(+),(-),1.0,4.0,HLA,DQB1 0201(+),(-),1.0,1.9,鉴别诊断,病毒性肝炎,CMV,、,EB,病毒感染,酒精性肝病,梗阻性黄疸,自身免疫性肝炎,其它：血液病等,药物性肝损害的特征,多发生在药物使用后几周或数月内,停药后反应消退；继续用药反应恶化,中断治疗后再次用药可导致更快更严重的表现,初发时可同时有发热、皮疹、,Eosin%,6%,HBV,、,HBC,血清学指标,(-),自身免疫性肝炎,常有疲乏无力、肝大、黄疸、,ALT,、,AST,的临床表现（剧烈瘙痒可除外），其特点：,ALT,、,AST,高,球蛋白血症，以,IgG,升高为主,HBV,、,HCV,血清学指标,(-),自身抗体,(+)(ANA,、,SMA,、,SLA,、,LKM,、,hASGPR),HLA-B,8,DR,3,DR,4,肝炎组织学证据,免疫抑制剂治疗反应良好,五项中四项符合则可诊断,结语,人种与人体差异的奥秘缘于基因,药物性肝损害发生与,CYP450,遗传多态性密切相关（除药物、肝基础性疾病因素外）,部分个体对某些药物更敏感,治疗前对,NAT-2,、,GSTM1,、,GSTT1,、,CYP2E1,等基因型进行分析，可能对药物性肝损害有预测作用,谢 谢,