糖皮质激素的概念和分类.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,大家好,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素,(,glucocorticoids,),为肾上腺皮质激素的一种，是临床最为常用的类固醇激素。,按作用时间的长短可分为：,短效,氢化可的松、可的松,中效,泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙,(,去炎松,),长效,地塞米松、倍他米松,20,6,19,HO,11,O,3,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,C6,甲基化：,亲脂性,快速到达作用靶位,组织渗透,靶器官浓度高,迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2,双键结构：,糖皮质激素作用,盐皮质激素作用,加强抗炎活性,C11,位羟基化：,才具有抗炎作用,若为酮基则需在肝脏内转化,肝功能不全时则不能转化,无需经肝脏转化直接起效,C9,位氟化：,抗炎活性,对,HPA,轴的抑制,肌肉毒性,同时增加疗效和副作用,糖皮质激素,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,氢化可的松,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,强的松龙,强的松,O,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,F,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,地塞米松,甲基强的松龙,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,C1=C2,双键增加抗炎活性,盐皮质激素活性减弱,C6,甲基化 迅速起效,，,糖皮质激素活性增加,C9,未氟化,HPA,轴抑制弱,肌肉毒性少,C11,羟基化 使其无需肝脏转化，,减轻肝脏负担,11,20,6,17,21,9,HO,O,3,19,16,OH,C=O,CH,2,OH,CH,3,CH,3,CH,3,F,甲强龙,/,美卓乐分子结构的特点和优势,临床常用糖皮质激素的主要特点,激素,对受体的亲和力,半衰期（分）,半效期（,h,）,抗炎强度（比值）,等效剂量（,mg,）,短效,（,8-12h,）,可的松,0.01,90,8-12,0.8,25,氢化可的松,1,90,8-12,1,20,中效,（,12-36h,）,泼尼松,0.05,200,12-36,3.5,5,泼尼松龙,2.2,200,12-36,4,5,甲泼尼龙,11.9,200,12-36,5,4,曲安西龙（去炎松）,1.9,200,12-36,5,4,长效,（,36-54h,）,地塞米松,1.1,300,36-54,30,0.75,倍他米松,5.4,300,36-54,25-35,0.75,Shashank,R,et al,J,Clin,Pharmacol,:1997,；,916-925,美卓乐,为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。,强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合率有关,并受其影响，尤其在剂量低于10,mg.,糖皮质激素的蛋白结合率比较,强的松龙,美卓乐,fi,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0,1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77,10,0,1,5,美卓乐,为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。,强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合率有关,并受其影响，尤其在剂量低于10,mg.,糖皮质激素的蛋白结合率比较,Shashank R,et al,J Clin Pharmacol:1997,；,916-925,美卓乐,的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加,对强的松龙而言，血浆清除率随着时间的延长而明显增加,糖皮质激素的血浆清除率比较,Shashank R,et al,J Clin Pharmacol:1997,；,916-925,临床常用糖皮质激素的主要特点,糖皮质激素,盐皮质激素活性,糖代谢（比值）,氢化可的松,2,1,泼尼松,2,3.5,泼尼松龙,1,4,甲强龙,/,美卓乐,0,5,倍他米松,0,3035,地塞米松,0,30,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的细胞作用机理,基因性调控,经典作用途径,由糖皮质激素受体介导,通过调节靶基因转录发挥作用,发挥效应相对较慢,非基因性调控,可能有多种受体、激酶、信号分子参与,效应发生时间短，往往在数秒到数分钟内发生作用,糖皮质激素基因性调控机制,糖皮质激素受体（,GCR,）,广泛分布于各类细胞的胞浆内,通过激素,-,受体复合物影响靶基因转录,现已知,10-100,个基因启动子中具有糖皮质激素反应元件（,GC response elements,GRE,）位点,直接上调或下调靶基因转录,间接通过核转录因子,(,如,NF-,B),影响相关基因表达,影响转录后过程,mRNA,翻译、蛋白质合成及蛋白质分泌,NF-,B,调节的基因,细胞因子,:TNF,、,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,、,GM-CSF,免疫受体,:,Ig,链、,TCR,、,IL-2R,、,MHC I,、,II,粘附分子,:ELAM-1,、,VCAM-1,、,ICAM-1,其它,:NOS,金属蛋白酶,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用,早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应；,后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,免疫抑制作用,对免疫过程的许多环节均有抑制作用,抗休克,多用于严重休克，超大剂量时有效，尚有争论,其他作用,刺激造血,兴奋中枢,促进胃酸和胃蛋白酶分泌增多,糖皮质激素的抗炎作用机理,抑制促炎症因子,IL-1,IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF,减少炎症部位白细胞聚集,通过抑制促炎症因子、,NK-B,抑制黏附因子,E-,selectin,VCAM-1,ICAM-1,抑制烷酸产物,如白三烯（,leukotriene,）,降低血管通透性,糖皮质激素的抗炎机制研究进展,Rhen,T,et al.N,Engl,J Med.2005;353:1711-23,.,认识糖皮质激素的抗炎机制,Rhen,T,et al.N,Engl,J Med.2005;353:1711-23.,糖皮质激素与受体高度结合通过三种机制发挥抗炎作用：,直接基因调控,激素,-,受体复合物进入细胞核，调节相关基因的转录,间接基因调控,激素,-,受体复合物调节其他糖皮质激素,-,反应基因，包括激素,-,受体复合物与,NF-,B,的相互作用等,非基因调控,糖皮质激素通过膜相关受体和二级信使产生作用,糖皮质激素的抗炎机制,Rhen,T,et al.N,Engl,J Med.2005;353:1711-23.,黑线表示激活,红线表示抑制,红色虚线表示抑制,红,X,表示阻断,mRNA,产生,皮质醇,NF-,B,-,活性信号,TNF-,白介素,-1,脂多糖,病毒蛋白,膜结合,受体,细胞膜,内皮细胞,I,降解的,IB,细胞质,可的松,2,型,11-,羟甾类脱氢酶,非基因组激动,糖皮质激素受体,糖皮质激素受体,抗炎症蛋白,诱导,抑制,炎症蛋白,基因信号传导,抑制,糖皮质激素反应单元,细胞核,DNA,依赖性调节,糖皮质激素受体,NF-,B,单元,无,mRNA,蛋白质干扰机制,糖皮质激素受体,mRNA,HSP,HSP,绿线表示激活,红线表示抑制,虚线表示抑制,糖皮质激素的抗炎信号传导机制,细胞素,细菌,病毒,自由基,紫外线,IB,激酶,皮质醇,糖皮质激素受体,细胞素,细胞素受体,化学趋化蛋白,黏附分子,膜联蛋白,磷脂,花生四烯酸,MAPK,磷酸酯合成酶,I,前列腺素,炎症,白三烯,通过糖皮质激素反应单元负反馈实现抑制,促肾上腺皮质素释放素,促阿片,-,黑素细胞皮质素原,骨钙素,增值蛋白,白细胞介素,-1,细胞素,细胞因子受体,化学趋化蛋白,黏附分子,胶原酶,基质金属蛋白酶,细胞素,生长因子,分裂素,细菌,病毒,紫外线,Jun-N,端,激酶,细胞素,激素,分裂素,内毒素,抗原,MAPK,交互作用激酶,酶,钙激酶,钙调蛋白依赖性激酶,II,钙,蛋白激酶,抑制蛋白,次要通路,主要通路,蛋白磷酸酶,炎症转录因子,Rhen,T,et al.N,Engl,J Med.,2005;353:1711-23.,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的临床应用,替代疗法,用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症,严重感染或炎症,严重急性感染：,应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素作辅助治疗,-,尚有争论,防止某些炎症后遗症：,早期应用可防止疤痕粘连的发生,自身免疫性疾病及过敏性疾病,自身免疫性疾病：,风湿热、类风湿性关节炎、,SLE,、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾小球肾炎等，异体器官移植手术后的抗排异反应,过敏性疾病：,荨麻疹、支气管哮喘和过敏性休克等,糖皮质激素的临床应用（续）,抗休克治疗,感染中毒性休克时，有效抗菌的同时，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素,血液病,急性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发,局部应用,接触性皮炎、湿疹等,糖皮质激素最常用的临床疾病,糖皮质激素,哮喘,自体免疫疾病,美国,成人：,2190,万,儿童：,890,万,风湿性关节炎,Graves,病,肾小球肾炎,1,型糖尿病,多发性硬化病,SLE,银屑病,脓毒症,Rhen,T,et al.N,Engl,J Med.2005;353:1711-23,.,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素在肾病中的应用,原发性及某些继发性肾小球疾病的病因和发病机理涉及很多免疫学范畴，目前以糖皮质激素治疗为主；,激素的治疗机理主要为抗炎作用，其次为免疫抑制作用,原发性肾病综合征,急进性肾炎,IgA,肾病表现为肾病综合征者及肾功能恶化较快者,狼疮性肾炎,血管炎肾损害,过敏性紫癜引起的肾损害,肺出血,-,肾炎综合征,何敏华,叶任高,.,医师进修杂志,.2002;25(2):57-9.,原发性肾小球疾病,继发性肾小球疾病,糖皮质激素：肾病治疗的重要药物,T,淋巴细胞,生长,激素受体,单核巨噬细胞,免疫反应,免疫复合物,沉积,组织,损伤,启动,炎性反应,IL1,，,2,，,3,，,6,TNF-a,INF-a,炎症因子转录,P,释放,炎症介质,糖皮质激素的概念和分类,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的常见用法,一般剂量长期疗法,结缔组织病、肾小球肾炎、顽固性支气管哮喘等,小剂量替代疗法,用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后,大剂量冲击疗法,抢救危重症,治疗累及重要脏器的活动性自身免疫性或过敏性疾病,隔日疗法,将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，符合皮质激素的分泌的昼夜节律性,肾脏病的激素治疗：冲击治疗,超大剂量、脉冲式静脉注射,用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应,优点是不抑制,HPA,轴，也不产生骨质疏松,适应症,:,急进性肾炎,(,型、,型、,型,),重,症狼疮性肾炎,(,型、,型,),重,症紫癜性肾炎,系统,性血管炎,肾,移植超急性,/,急性排异,甲强龙,冲击治疗方案：,500,-1000 mg/d3d,间隔,3-5,天继续第,2,、,3,个疗程,强的松,1.5-2.0 mg/kg/d,或,美卓乐,1.2-1.6 mg/kg/d,MP,冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段,极短时间内超过通常口服剂量,20,倍的用量，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等多种炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；,其作用快速、强大，甚至直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成,冲击疗法,激素疗法,血浆中激素浓度对比,(pg,/,d,l),1.000,500,100,50,10,9 12 3 6 9 12 3 6 9,AM,N,PM,MN,AM,20mg,20mg,20mg,PSL,甲强龙,冲击治疗的给药方式,给药的各种方式,-1 g,甲强龙,连续三天静脉给药,-1 g,甲强龙,连续三次静脉隔日给,-1 g,甲强龙,每月一次静脉给药，连续3至6个月,1 g,稀释于 100-250,cc,生理盐水，缓慢给药,(,至少30)，严密观察，注意心血管系统症状。,唯一适用于冲击治疗的糖皮质激素,甲强龙,冲击治疗的优势,MP,在众多,GC,中，与,GR,亲和力最强，是泼尼松的,23,倍，泼尼松龙的,6,倍，大剂量,MP,可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和,（肾脏病与透析肾移植杂志,2002.11,（,5,）：,440,）,大剂量,MP,治疗获得良好疗效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一种性质不同的非基因效应在起重要作用,（,Arthritis Rheum 1998.41.761,）,严格掌握冲击治疗的适应症,把握冲击治疗的最佳时机,冲击前最好明确病理类型，择情用药,冲击前查心脏、相关检查电解质、肝功，防止由低钾及电解质紊乱引发恶性心律失常及急性心衰，避免肝功进一步损害,冲击前最好使用胃粘膜保护剂，避免消化道溃疡,恶性高血压患者应在冲击前控制血压在较平稳状态,感染患者冲击前应控制感染，冲击后仍需使用抗生素一段时间,年龄大于,65,岁以上患者慎用,甲强龙,冲击疗法的注意事项,肾脏病的激素治疗：一般治疗,标准剂量、长程口服,用于治疗大多数免疫性疾病，维持长期缓解,适应症,:,肾病,综合征（,MCD,、,MsPGN,、,MN,、,FSGS,）,急进,性肾炎（,型、,型、,型）,狼疮,性,肾炎,紫癜,性,肾炎,系统性血管炎,肾移植慢性排异,肾脏病的激素治疗：一般治疗,用法：,诱导缓解：强的松,1 mg/kg/d,（或美卓乐,0.8 mg/kg/d,），,分次口服，连续,8-12,周,维持缓解：强的松,10,15 mg/d,（或美卓乐,8,12 mg/d,），,顿服，连续,6,12,月,/,终生,分类,剂量,GR,占有率,小,剂量,强的松：,0.15 mg/kg,或,7.5mg/,日,美卓乐,：,0.12 mg/kg,或,2 mg/kg,或,100mg/,日,美卓乐,：,0 1.6 mg/kg,或,80mg/,日,100%,冲击量,甲强龙,：,15,30mg/kg,或,1000mg/,日,100%,David,Czock,et al.,Clin,Pharmacokinet,2005:44(1):61-98,糖皮质激素的剂量范围,糖皮质激素的用药原则,根据病因，药物作用特点的个体化给药方案,原则,起始量要足,减药要缓,维持要长,起始量要足,泼尼松,1mg,(,kgd,),或美卓乐,1mg,(,kgd,),作为起始量,体重在国内常采用平均体重法，即,(,身高,-105+,实际体重,),2,口服,8,周，必要时延长至,12,周,以清晨顿服为好，这样符合激素分泌的昼夜节律性，从而能减轻激素的不良反应,糖皮质激素的用药原则,(,一,),减药要缓,通常大剂量激素使用,8,周后，便须减量,每周减量为原先每日剂量的,5,10,当剂量减至,20mg,d,左右时症状易复发，更应缓慢减药，剂量愈小，减量宜愈慢，临床上常将,2,日的药量相加，改为隔日清晨顿服，目的是减轻激素的不良反应,糖皮质激素的用药原则,(,二,),维持要长,最后以最小有效剂量,(10mg),作为维持量再服,6,个月,1,年或更长,常采用隔日清晨服药法，其好处是减少类似肾上腺皮质功能亢进症的表现，而与每日使用激素的疗效相同,有些患者虽对激素敏感，但短期内,(6,个月,),即表现为激素依赖型，这些病例的治疗时间应更长一些，且加用细胞毒性药物以减少复发,糖皮质激素的用药原则,(,三,),肾脏疾病时应用糖皮质激素注意事项,严格掌握适应证,诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药,遵循疗程和方案,密切注意用药副作用,